Müeloomtõbi Edward Laane 19.11.2016
Müeloomtõbi Mis on müeloom? Teke Diagnoosimine Sümptomid Raviskeemid Prognoos Loengu osad
Multiipelne müeloom (MM) Vereloome pahaloomuline kasvaja Pahaloomulised monoklonaalsed plasmarakud Toodavad ühte tüüpi immuunglobuliini, patoloogiline Esinemissagedus 5.6 /100 000 aastas Eestis ~60 uut patsienti aastas Keskmine vanus haigestumisel 66-67 aastat Vanemate inimeste haigus
Plasmarakk (küps B-rakk) Vabrik, mis toodab suures koguses immuunglobuliini IgG, IgA, IgM Immuunglobuliinid antikehad Antikehad valgud, mis sünteesitakse patogeenide/mikroobide, võõrkehade vastu Antikehad aitavad mikroobe hävitada Tagab nn humoraalse (keha vedliku) immuunkaitse
Antikeha ehitus Kerge ahel (kappa või lambda) Raske ahel IgG, IgA, IgM Hansel TT et al, Nat Rew Drug Discovery 2010;9:325-338
Müeloomirakud Toodavad ainult ühte tüüpi antikeha ehk immuunglobuliini IgG, IgA, IgM, IgD või ainult kergeid ahelaid (kappa või lambda) On kolnaalsed toodetud antikeha on kas ainult kappa tüüpi või lambda tüüpi Häirub normaalsete immuunglobuliinide teke normaalsed immuunglobuliinid on madalad Sellest tuleneb suurem vastuvõtlikkus infektsioonidele
Müeloomirakud Fotod: dr. Sirje Suuroja
Müeloomi teke Miks tekib täpselt ei ole teada Mis on esmane muutus? Kromosoomide uuringutest on teada, et müeloomi on 2 suurt gruppi 1. Hüperdiploidne müeloom trisoomia ehk lisakormosoom 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21 2. Mitte-hüperdiploidne müeloom - immunoglobuliini raske ahela translokatsioon, IgH
MM klassikalised tunnused Müeloomirakkude vohamine luuüdis Lüütilised kolded luudes M-valgu leid seerumis ja/või uriinis M-spike
Vanuseline ja sooline jaotuvus Meeste ja naiste haigestumuse suhe 1,54 : 1 Eestis diagnoostikase MM sagedamini naistel Naised Mehed 37 26 7 11 15 12 37 2 9 6 5 6 7 7 6 7 1 1 2 3 3 1 0 30-35 36-40 41-45 46-50 51-55 56-60 61-65 66-70 71-75 76-80 81-85 86-90 65-75 <65 >75 Palumbo et al, NEJM 2011 PERH, Tallinn 2007-2009 <65a 40,5%; M:N 1:1,6
Müeloomi eelstaadiumid Sageli eelneb müeloomile monoklonaalne gammopaatia, täpsustamata tähendusega MGUS MGUS monoclonal gammopathy of undetermined significance
MGUS Diagnoos Kliiniliset ilma sümptomiteta premaliigne klonaalne plasmarakkude või lümfoplasmotsüütide paljunemine, M-valk 1. Seerumis M-valk < 30 g/l 2. Luuüdis klonaalseid plasmarakke <10% 3. Puudub lõpporgani kahjustus (mis on seotud plasmarakkude paljunemisega)
Organkahjustus Lüütilised kolded ehk augud luudes Aneemia ehk kehvveresus (Hb langus) Hüperkaltseemia e. kaltsiumi liig veres Neerupuudulikkus e. neerude kahjustus (Hüperviskoossus e. veri on paks)
MGUS epidemioloogia 1-2% elanikkonnast (Rootsi, USA, Jaapan) Keskmine vanus diagnoosimisel 70.a <40.a vähem kui 2%. Esinemissagedus vanusega M > N 50a. 3,2%; 70a. 5,3%; 85a. 7,5% Üle 50.a meestel 4% ja naistel 2,7%
MGUS analüüsid I Proteinogramm (M-valk, 2-4% on 2 M-valku) Proteinogramm uriinis (24h uriin) Immuunfiksatsioon (kappa, lambda) Seerumi immuunglobuliini vabad ahelad IgG 69%; IgM 17%; IgA 11% IgD - <1%; Biklonaalne - 3% Kappa 62%; Lambda 38% Kerge ahela MGUS 0,8% 50.a
MGUS analüüsid II Täielik vereanalüüs (5-osaline Lk, Neutr, Ly, Hb, Tr) S-Ca ja kreatiniin Seerumi immuunglobuliini vabad ahelad Immuunglobuliinid (IgG, IgM, IgA) Luukollete uuring (MRI, PET/KT, KT) vajadusel β2-mikroglobuliin Luuüdi uuring? NB! Uriini ribaanalüüs ei ole piisav (kergete ahelate dgn)!
MGUS skriinimine EI! Sümptomeid ei ole Kõrge maksumus Emotsionaalne koorem Väike risk progressioonile sümptomaatiliseks haiguseks (müeloomiks, Waldenströmi makroglobulineemiaks)
Luuüdi uuringud - soovitav Kõigil, kui M-valk 15 g/l Kõigil, kellel mitte-igg MGUS Ebanormaalne vabade immuunglobuliini (kappa/lambda) ahelate suhe <0,26 või >1,65 Kõigil, kellel on kõrvalekalded kliinilises vereanalüüsis, S-Ca, kreatiniin või radioloogilistes luustiku uuringutes NB! Lähtuda tervest mõistusest, eriti vanemaealiste puhul - jälgimine
MGUS kliiniline klassifikatsioon 1. Mitte IgM-MGUS (IgG, IgA või IgD) 2. IgM-MGUS, puudub lümfadenopaatia ja puudub maksa ja/või põrna suurenemine, puuduvad konstitutsionaalsed sümptomid (palavik, suurenenud öine higistamine ja kaalulangus 10% viimase 6 kuu jooksul) 3. Kerge ahela MGUS (light chain, LC-MGUS)
MGUS - Millest eristada? 1. Multiipelne müeloom Asümptoomne e. loiu kuluga müeloom Sümptomaatiline müeloom 2. Waldenströmi makroglobulineemia (IgM ) Asümptoomne Sümptomaatiline 3. Idiopaatiline Bence-Jones proteinuuria 4. Primaarne amüloidoos
MGUS ja IgM-MGUS progressioon Kyle R, et al. Oncology (Williston Park, NY). 2011;25(7):578-586. Kyle R, et al. Blood. 2003;102:3759-64. 1% aastas IgG, IgA 1.5 % aastas - IgM
MGUS kas mõjutab eluiga? U.S. - elulemus veidi väiksem normaalsest popultasioonist (13,7 vs 15,5 aastat) Rootsi oluliselt lühem elulemus. Lisaks progressioonile surevus ka südame, maksa ja neeruhaigustesse, infektsioonid Kui M-valk < 15 g/l, siis elulemus sama, mis üldisel populatsioonil
MGUS - jälgimine Anamnees, füüsiline läbivaatus, analüüsid NB! 6 kuu möödudes korrata seerumi ja uriini M-valk, vereanalüüs valemiga, kreatiniin, elektrolüüdid, seerumi kaltsium Edasine jälgimine vähem selge, osad jälgivad laboratoorseid analüüse ja osad mitte Amüloidoos - NT-proBNP ja albumiin uriinis Madal risk - ainult anamnees, läbivaatus
MGUS Punase lipu sümptomid Luuvalu Jõuetus / üldine nõrkus Konstitutsionaalsed B sümptomid (kaalukaotus, palavik, öine higistamine) Neuroloogilised nähud (neuropaatia, peavalud, peapööritus, nägemise või kuulmise kadumine) Veritsused Amüloidoosile viitavad sümptomid (keele paksenemine, valgu kadu uriiniga, südamelihase kahjustus lõõgastumine, NT-proBNP tõus) Lümfisõlmede, maksa ja/või põrna suurenemine Labor: aneemia, kreatiniini tõus, hüperkaltseemia
MGUS progressioon MM Võib toimida äkki Patsiendid peavad olema ohusümptomitest informeeritud ja teadlikud Kohene haiguse staatuse hindamine Kui jälgida 2.a järel, siis leiab progressiooni 16%-l vaid jälgimisena 45%-l tõsiste MM seotud tüsistuste tagajärjel 25%-l vähem tõsiste sümptomite uurimisel
Asümptoomne e. loiu kuluga müeloom - SMM Seerumis M-valk 30 g/l ja/või 10-59% klonaalseid plasmarakke luuüdis Puuduvad lüütilised luukolded, aneemia, hüperkaltseemia ja neerupuudulikkus (lõpp-organi kahjustus), mis on seotud plasmarakkude paljunemisega
SMM smoldering MM Risk progressiooniks Esimene 5. aastat - 10% aastas Teised 5. aastat 3% aastas Edasi 1% aastas Seega kuuluvad tõenäoliselt SMM alla nii MGUS kui MM patsiendid
Loiu kuluga müeloomi käsitlus Ravi ei vaja, jälgimine Esialgu 3-4 kuulise vahega Peale 5 aastat 6 kuulise vahega Kõrg-riski SMM võib kasu saada kliinilistest uuringutest, lenalidomiid Bisfosfonaadid ei pikenda elulemust, kuid vähendavad skeletiga seotud tüsistusi (luumurrud ja luuvalud)
MM diagnoosimine (IMWG) Diagnostilised kriteeriumid International Myeloma Working Group, 2014 Klonaalseid luuüdi plasmarakke 10% ja üks järgnevatest: 1. Lõpporgani kahjustus, mis on seotud plasmarakkude proliferatsiooniga CRAB 2. Vähemalt üks biomarkeritest positiivne 60% klonaalseid plasmarakke luuüdis Haaratud/mitte-haaratud vabade ahelate suhe 100 MRT >1 fokaalse luulesiooni (d > 5mm)
MM organkahjustus - CRAB 1. C Ca, hüperkaltseemia >0,25 mmol/l kõrgem ülemisest piirväärtusest või >2,75 mmol/l 2. R Renal, neerupuudulikkus, kreatiniini kliirens < 40 ml/min või seerumi kreatiniin >177 μmol/l 3. A Anemia, Hb langus >20 g/l allpool alumisest piirväärtusest või Hb <100 g/l 4. B Bone, üks või mitu osteolüütilist lesiooni skeleti radiograafial (MRT), KT või PET-KT
Luukollete uuring Soovitav madalas doosis kogu keha KT uuring loiu kulu müeloomi, üksiku plasmotsütoomi haigel PET-KT, madalas doosis kogu keha KT või kogu keha MRT või lülisamba MRT loiu kuluga müeloomi korral, meetodi valik sõltub võimalustest ja ressurssidest (PERH-s PET ekstsellentskeskus!!!!!!!!???????????) PET-KT positiivsus ilma lüütiliste kolleteta ei ole müeloomile diagnostiline Luutiheduse määramine ei ole piisav
Miks uus MM definitsioon? IMWG poolt defineeritud müeloom vajab ravi! Eristab ravi vajava müeloomi loiu kuluga ehk asümptoomsest müeloomist, mis ravi ei vaja Müeloomi võib ravida varem, enne organite kahjustuse teket, vastavalt biomarkerite kriteeriumitele, nn varase ravi võimalus Biomarkerid positiivsed 80% progresseerub ravi vajavaks müeloomiks 2.a jooksul
MM Dgn 35 patsiendi sümptomid 29 (82%) aneemia, keskmine Hb 103 g/l, 16 pt.-l Hb <100 g/l 22 (63%) patsiendil seljavalud või luuvalud 9 (26%) patsiendil oluline neerupuudulikkus (B) 4 (11%) patsienti vajas kohest dialüüsravi 4 (11%) patsiendil kaltsiumi tõus veres 8 (23%) pt.-l ekstramedullaarne müeloomne infiltraat, 4 pt.-l vohamine seljaaju kanalisse 4 (11%) letaalne lõpe esimesel hospitaliseerimisel, neerupuudulikkus, kopsupõletik, sepsis Aneemia- NB! Vit B12 või foolhappe defitsiitsus. Patsiendid vanemaealised.
Durie-Salmon klassifikatsioon, 1968 I Staadium (müeloomirakkude hulk <0,6 x 10 12 /m 2 ) Kõik järgnevad: Hemoglobiin > 100 g/l, seerumi kaltsium normaalne või < 2,6 mmol/l. Röntgenoloogilisel uuringul normaalne luustruktuur või üksik plasmatsütoom ( 1 luulesiooni). Madal monoklonaalse paraproteiini sisaldus, IgG <50 g/l, IgA <30 g/l. Immunoglobuliini kergete ahelate hulk < 4 g/24h uriinis II Staadium (müeloomirakkude hulk 0,6 1,2 x 10 12 /m 2 ) Keskmine elulemus > 60 kuu Keskmine elulemus 41 kuud Haigusjuhud, mida ei saa klassifitseerida ei I ega III staadiumi III Staadium (müeloomirakkude hulk >1,2 x 10 12 /m 2 ) Keskmine elulemus 23 kuud Vähemalt üks järgnevatest: Hemoglobiin < 85 g/l, seerumi kaltsium > 3,0 mmol/l, Röntgenoloogilisel uuringul väljendunud lüütilised luumuutsed (>3 luulesiooni), Kõrge monoklonaalse paraproteiini sisaldus, IgG >70 g/l, IgA >50 g/l. Immunoglobuliini kergete ahelate hulk > 12 g/24h uriinis Alaklassifikatsioon (A või B) A: normaalne neerufunktsioon (seerumi kreatiniin < 200 μmol/l) B: häirunud neerufunktsioon (seerumi kreatiniin > 200 μmol/l)
MM kohalik olukord 35 uut MM patsienti 2009.a osakonnas 30 pt Durie-Salmon j. III st (86%!) 2 pt I staadiumis, 2 pt II staadiumis, 1pt plasmarakuline müeloomtõbi IgG müeloomtõbi 20 pt (57%), Bence-Jones 5 pt (14%), IgA 2 (6%); 1 pt mitte-sekreteeriv MM, 1pt plasmablastne müeloom, 6 patsiendil kergete ahelate klonaalsus
MM ravi MP melfalaan ja prednisoloon Alexanian R, et al. JAMA. 1969 Jun 2;208(9):1680-1685
Kõrgdoosis ravi ja autoloogne siirdamine, < 65 aasta vanad, ehk noored patsiendid EFS OS Attal M, et al. N Engl J Med. 1996 Jul 11;335(2):91-97
Ajalooline ravi - kokkuvõte Ravistandard - MP (melfalaan, prednisoloon) Patsiendid, kes taluvad kõrgdoosis kemoteraapiat, vanuses < 65a: VAD x3 induktsioon Melfalaan 200 mg/m 2 Autoloogne siirdamine Alternatiiv tsüklofosfamiid (CP, Cyclo-Dexa)
Ajalooline ravi - Elulemus Üldine elulemus MP ravi 2-3 aastat VAD/Autoloogne siirdamine 4-5 aastat Keskmine elulemus 36 kuud
Uued ravimid 3 musketäri Talidomiid (Thal, T) - 1999 Bortezomiib (Velcade, Vel, V) - 2003 Lenalidomiid (Revlimid, Len, R) - 2006 Toimemehhanismid: 1. Immunomoduleerivad ehk IMID (Thal, Len) 2. Proteasoomi inhibiitorid - bortezomiib
Mis on ravi eesmärk? Mis on patsiendi soov? Ravi põhimõtted Ravi valik informeeritud patsient, ravi otsused koos patsiendiga Ravi finantsiline pool ravi maksumus ja hüvitamine U.S. hoida patsiente ravil võimalikult kaua Elada võimalikult kaua Elada võimalikult hea elukvaliteediga
Ravi noorematel patsientidel Raviskeemi alus VAD või Cyclo-Dexa Skeemis vähemalt üks uus ravim VAD TAD, PAD (bortezomiib) VAD Thal-Dex, Bor-Dex, Len-Dex Cyclo-Dex CTD, VCD Tüvirakkude korje (IVE, Cy, G-CSF) Kõrgdoosis ravi/autoloogne tüvirakkude ülekanne Autoloogse siirdamise järgne ravi?
Induktsioonravi bortezomiibiga Metaanalüüs Üldine elulemus P = 0.04 Sonneveld P, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3279-87
Keemiavaba induktsioon Bostoni/Ameerika printsiip Parim IMID + Parim proteasoomi inhibiitor + Deksametasoon VRD Bortezomiib-Lenalidomiid-Deksametasoon VRD-lite vanematel patsientidel Euroopa/Eesti võimalus VTD Bortezomiib-Talidomiid-Deksametasoon
Ravi vanematel patsientidel Raviskeemi alus MP Skeemis vähemalt üks uus ravim MP MPT, MPV, MPR Säilitusravi MPT-T, MPV-V, MPR-R Len-Dex
MP vs MPT ja MP vs MPV Metaanalüüs 6 uuringut 1685 patsienti VISTA uuring 682 patsienti MP 32,7 kuud MPT 39,3 kuud MP 43,1 kuud MPV 56,4 kuud P = 0.004 P < 0.001 Fayers PM et al, Blood. 2011 Aug 4;118(5):1239-47. San Miguel JF et al, J Clin Oncol. 2013 Feb 1;31(4):448-55.
Vanus ja organkahjustus viib elulemuse lühenemisele: 4 uuringu metaanalüüs: n=1435 ( 65 a ): MPT vs MP, VMP vs MP, VMP vs VMPT-VT Vanus Neerud Ravi kõrvaltoimed Bringhen S et al. Haematologica 2013;98(6):980-987
Vanemaealiste ravi põhimõtted Vanus 75-80 aastat Vajalik ravimite dooside langetamine Vajalik ravikuuride intervallide pikendamine Soovitav kahe ravimi kombinatsioon Geriaatrilised skoorid? Püüda hoida patsiente ravil Eelkõige mõelda ravi toksilisusele
Toetav ravi Luuravi bisfosfonaadid (pamidronaat, zolendroonhape) Aneemia ravi (EPO, ERS ülekanded) Neutropeenia profülaktika (G-CSF) Infektsioonide ravi Hüdratatsioon, neerupuudulikkuse vältimine Veresuhkru, vereõhu pidev kontroll
Zoledroonhape (N-bisfosfonaat) parandab müeloomi elulemust Morgan GJ et al. Lancet 2010;376(9757):1989-1999
Lenalidomiid vs Talidomiid Progressiooni-vaba elulemus Benboubker L et al. N Engl J Med 2014;371:906-917
Lenalidomiid vs Talidomiid Ravivastuse kestus Benboubker L et al. N Engl J Med 2014;371:906-917
Lenalidomiid vs Talidomiid Üldine elulemus Benboubker L et al. N Engl J Med 2014;371:906-917
U.S. printsiip püsiravi, EU analüüs Progressiooni-vaba elulemus 1 Palumbo et al. J Clin Oncol 2015;33
U.S. printsiip püsiravi, EU analüüs Progressiooni-vaba elulemus 2 Palumbo et al. J Clin Oncol 2015;33
U.S. printsiip püsiravi, EU analüüs Üldine elulemus Palumbo et al. J Clin Oncol 2015;33
Kaasaegne elulemus Varane suremus, kõrgrisk Puudub platoo Kumar et al Leukemia 2014
IPI (Rahvusvaheline Prognostiline Indeks, 2005) ISS (International Staging System) Staadium Parameetrid Keskmine elulemus IPI1 IPI2 2-mikroglobuliin < 3500 μg/l ja S-albumiin 35 g/l 2-mikroglobuliin < 3500 μg/l ja S-albumiin < 35 g/l või 2-mikroglobuliin 3500-5500 μg/l 62 kuud 44 kuu IPI3 2-mikroglobuliin 5500 μg/l 29 kuud Greipp PR et al. J Clin Oncol 2005;23:3412-3420
Prognoosi täpsem määramine, 2015) R-ISS (Revised International Staging System) Staadium Parameetrid 5.a keskmine elulemus R-ISS 1 ISS 1 ( 2-mikroglobuliin < 3500 μg/l ja S-albumiin 35 g/l), standard-risk FISH ja normis LDH 82% R-ISS 2 Ei vasta R-ISS 1 ega R-ISS 3 kriteeriumitele 62% R-ISS 3 ISS 3 ( 2-mikroglobuliin 5500 μg/l), ja kas kõrge riski FISH või kõrge LDH 40% Riskifaktorid ISS, LDH ja tsütogeneetika FISH järgi Palumbo A et al J Clin Oncol 2015, 33:2863-2869
Kõrge riski tsütogeneetika - FISH 17 kromosoomi deletsioon del(17p) Translokatsioonid 1. 4. ja 14. kromosoomi vahel t(4;14) 2. 14. ja 16. kromosoomi vahel t(14;16) 3. 14. ja 20. kromosoomi vahel t(14;20) Mitte-hüperdiploidne karüotüüp 1. kromosoomi pika õla,1q lisa 13. kromosoomi, 13q deletsioon karüotüübil
Kõrge riski müeloomi ravi Bortezomiib parandab täisremissioonide sagedust, progressiooni-vaba elulemust ja üldist elulemust t(4;14) ja del(17/17p) Lenalidomiid parandab progressiooni-vaba elulemust t(4;14) ja del(17/17p) Mitmete tsütogeneetiliste muutustega olulist elulemuse paranemist ei ole saavutatud Soovitatud tandem-autoloogne siirdamine! Sonnevled P et al J Blood 2016, 127(4):2955-2962
Elulemuse muutus ajas 1981-2002 vs 2005-2012 Staad ium Parameetrid Keskmine elulemus 2005 Keskmine elulemus 2015 IPI1 2-mikroglobuliin < 3500 μg/l ja S-albumiin 35 g/l IPI2 2-mikroglobuliin < 3500 μg/l ja S-albumiin < 35 g/l või 2-mikroglobuliin 3500-5500 μg/l IPI3 2-mikroglobuliin 5500 μg/l 62 kuud NR, >10.a? 44 kuu 87 kuud 29 kuud 56 kuud Greipp PR et al, Palumbo et al J Clin Oncol 2005, 2015
Kaasaegsed ravivõimalused Proteasoomi inhibiitorid Carfilzomib Ixazomib IMID Pomalidomide HDAC inhibiitorid Panobinostat Monoklonaalsed antikehad Elotuzumab Daratumumab (Anti-CD38)
MM geneetiline evolutsioon Morgan GJ et al, Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:342-349
Kokkuvõte I 1. Ideaalis peaks müeloomtõve patsiendid diagnoosima MGUS staadiumis 2. CRAB kriteeriumid kaltsiumi tõus, neerupuudulikkus, aneemia, luuvalud OHUSÜMPTOMID! 3. Jõuetus, väsimus. 4. Müeloomi esmaseks diagnoosiks/diagnoosi kahtluseks piisab kliinilise vere analüüsist, SR määramisest ja proteinogrammi / vabade kergete ahelate määramisest 5. Müeloomi elulemus on oluliselt paranenud, keskmine elulemus ületab 5 aastat, Dana-Farber is 7-8 aastat
Kokkuvõte II Parim tulemus saavutatakse spetsialiseeritud keskustes - MÜELOOMIKESKUS Veeb: https://www.myeloma.org http://imwg.myeloma.org
Tänan!