Παρουσίαση και σχολιασμός περιστατικών από την καθημερινή κλινική πράξη. Αθανάσιος Ε. Ράπτης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Σακχαρώδη Διαβήτη

Παρουσίαση και σχολιασμός περιστατικών από την καθημερινή κλινική πράξη Αθανάσιος Ε. Ράπτης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Σακχαρώδη Διαβήτη Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Μονάδα Έρευνας και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γ.Ν. Αττικόν ΔΕΒΕ 15-11-2014

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Η ομιλία εκφράζει τις απόψεις του ομιλητή Ο ομιλητής έχει λάβει αμοιβή για διαλέξεις & συμμετοχή σε συμβουλευτικές επιτροπές καθώς και χρηματοδότηση για έρευνα από τις ακόλουθες φαρμακευτικές εταιρείες: Abbot, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol, Chiesi, Menarini, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Vianex

Γυναίκα 68 ετών, οικοκυρά, Υ=158 cm και ΣΒ=78kg, πάσχουσα από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 από 5ετίας και οστεοπενία προσήλθε στο εξωτερικό ιατρείο για πρώτη φορά. Η φαρμακευτική αγωγή ήταν: Γλιμεπιρίδη 3mg x 1, μετφορμίνη 850 mg x 2, ατορβαστατίνη 10 mg x1. Εργαστηριακός έλεγχος που προσκομίζει: Σάκχαρο νηστείας 138 mg%, Ολική χολ.=175 mg%, HDL=48mg%, ΤG=145mg%, LDL=99mg%, HbA1c=7,1%, ηπατικά ένζυμα κφ, Λευκώματα=6,2mg/dl, ουρία= 64mg/dl, κρεατινίνη =1,4 mg/dl, γενική ούρων κφ. Κλινική εξέταση : ΑΠ=145/85mmHg. Το απόγευμα έχει ζαλάδες και συχνά νοιώθει εκνευρισμό.

Συνυπάρχουν άλλα νοσήματα;

Υπολογισμός σπειραματικής διήθησης (Cockcroft Gault ml/min) (140 - ηλικία) Χ ΒΣ (Kg) --------------------------------------------------------------------- (72 ή 85 ) Χ κρεατ. (mg%) egfr = 47 ml/min

Στάδια ΧΝΝ Στάδιο ΧΝΝ egfr (ml/min) Χωρίς ΧΝΝ 90* 1 90** 2 60 89 3α 3β 45 59 30-44 4 15-29 5 <15 ή ΕΝΥ * Χωρίς σημεία νεφρικής βλάβης ** Λευκωματινουρία νεφρική βλάβη Koro CE, et al. Clin Ther 2009;31:2608 17.

Ηλικία Υπολογισμός σπειραματικής διήθησης (MDRD ml/min) Κρεατινίνη ορού Φύλο Εθνικότητα (Μαύρη ή άλλη) Ουρία Λευκώματα Επιφάνεια σώματος (ΒΣ,Υψος) egfr = 42 ml/min

Στάδια ΧΝΝ Στάδιο ΧΝΝ egfr (ml/min) Χωρίς ΧΝΝ 90* 1 90** 2 60 89 3α 3β 45 59 30-44 4 15-29 5 <15 ή ΕΝΥ * Χωρίς σημεία νεφρικής βλάβης ** Λευκωματινουρία νεφρική βλάβη Koro CE, et al. Clin Ther 2009;31:2608 17.

Αποτελέσματα ΑΠ σε μετρήσεις στο σπίτι ΑΠ = 145-150 / 85-90 mmhg

Ταξινόμηση της ΑΥ ενηλίκων Γενικός πληθυσμός ΑΠ (mmhg) Βέλτιστη <120 και < 80 Φυσιολογική <130 και < 95 Υψηλή φυσιολογική 130-139 ή 85-89 Υπέρταση Στάδιο 1 140-159 ή 90-99 Στάδιο 2 160-179 ή 100-109 Στάδιο 3 >180 ή > 110 Διαβητικός πληθυσμός Υπέρταση >140 και / ή 80 (ADA) >140 και / ή 85 (ESC) >140 και / ή 90 (JNC 8)

Χρειάζεται περαιτέρω έλεγχος; Λευκωματίνη ούρων σε τρία δείγματα Ηλεκτρολύτες Έλεγχος οργάνων στόχων (U/S νεφρών, Βυθοσκόπηση, Triplex καρδιάς, ΗΚΓ) Δύο δείγματα λευκωματίνης ούρων παθολογικά Ηλεκτρολύτες : Na=139 mg/dl, K=4,3 mg/dl Νεφροί : φυσιολογικό μέγεθος και πάχος φλοιού Βυθός : Gunn + Triplex καρδιάς : ΜΚΔ = 11,8 mm ΟΤ=11,3 mm ΗΚΓ = κφ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Γυναίκα 68 ετών ΒΜΙ=31,2 HbA1c=7,1% e-gfr = 42 ml/min (ΧΝΝ 3β) Αρτηριακή υπέρταση στάδιο 1 Επίμονη αλβουμινουρία Δυσλιπιδιαμία Το απόγευμα έχει ζαλάδες και συχνά νοιώθει εκνευρισμό Η φαρμακευτική αγωγή είναι: Γλιμεπιρίδη 3mg x 1 Μετφορμίνη 850 mg x 2 Ατορβαστατίνη 10 mg x1 Πρέπει να γίνουν θεραπευτικές παρεμβάσεις ;

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Γυναίκα 68 ετών ΒΜΙ=31,2 HbA1c=7,1% e-gfr = 42 ml/min (ΧΝΝ 3β) Αρτηριακή υπέρταση στάδιο 1 Επίμονη αλβουμινουρία Δυσλιπιδιαμία Το απόγευμα έχει ζαλάδες και συχνά νοιώθει εκνευρισμό Η φαρμακευτική αγωγή είναι: Γλιμεπιρίδη 3mg x 1 Μετφορμίνη 850 mg x 2 Ατορβαστατίνη 10 mg x1 Θα αλλάξουμε την αγωγή;

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Γυναίκα 68 ετών ΒΜΙ=31,2 HbA1c=7,1% e-gfr = 42 ml/min (ΧΝΝ 3β) Αρτηριακή υπέρταση στάδιο 1 Επίμονη αλβουμινουρία Δυσλιπιδιαμία Το απόγευμα έχει ζαλάδες και συχνά νοιώθει εκνευρισμό Η φαρμακευτική αγωγή είναι: Γλιμεπιρίδη 3mg x 1 Μετφορμίνη 850 mg x 2 Ατορβαστατίνη 10 mg x1 Πρέπει να παρέμβουμε;

Αντιμετώπιση του υπερτασικού ασθενούς (ESC ESH 2013)

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑY σε ασθενείς με ΣΔ (ESC/ESH Guidelines 2013)

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Γυναίκα 68 ετών ΒΜΙ=31,2 HbA1c=7,1% e-gfr = 42 ml/min (ΧΝΝ 3β) Αρτηριακή υπέρταση στάδιο 1 Επίμονη αλβουμινουρία Δυσλιπιδιαμία Το απόγευμα έχει ζαλάδες και συχνά νοιώθει εκνευρισμό Η φαρμακευτική αγωγή είναι: Γλιμεπιρίδη 3mg x 1 Μετφορμίνη 850 mg x 2 Ατορβαστατίνη 10 mg x1 Ολμεσαρτάνη 10mg x 1

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Γυναίκα 68 ετών ΒΜΙ=31,2 HbA1c=7,1% e-gfr = 42 ml/min (ΧΝΝ 3β) Αρτηριακή υπέρταση στάδιο 1 Επίμονη αλβουμινουρία Δυσλιπιδιαμία Το απόγευμα έχει ζαλάδες και συχνά νοιώθει εκνευρισμό Η φαρμακευτική αγωγή είναι: Γλιμεπιρίδη 3mg x 1 Μετφορμίνη 850 mg x 2 Ατορβαστατίνη 10 mg x1 Ολμεσαρτάνη 10 mg x 1 Πρέπει να γίνουν θεραπευτικές παρεμβάσεις ;

ADA-EASD : ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Υπογλυκαιμική αγωγή Θεραπευτικός στόχος - HbA1c < 7.0% (mean PG 150-160 mg/dl - Προγευματικό ΣΑ <130 mg/dl - Μεταγευνατικό ΣΑ <180 mg/dl - Εξατομίκευση είναι λύση : Αυστηρός στόχος (6.0-6.5%) νέοι,υγιείς Χαλαρός στόχος (7.5-8.0%+) ηλικιωμένοι, συνοσηρότητες - Αποφυγή υπογλυκαιμίας Diabetes Care, Diabetologia. 2014]

Τι πρέπει να έχουμε σαν στόχους ; Να αποφύγουμε τις υπογλυκαιμίες Τα χορηγούμενα φάρμακα να είναι ασφαλή Να μην αυξήσουμε το ΒΣ Να διατηρήσουμε την HbA1c στα ίδια επίπεδα ή και να την βελτιώσουμε

Κλινικές επιπτώσεις Νοσοκομειακή νοσηλεία: Σε προοπτική μελέτη 1 καλά ρυθμισμένων ΣΔ2 (>65 ετών) το 25% των εισαγωγών στο νοσοκομείο, λόγω διαβήτη, ήταν η σοβαρή υπογλυκαιμία Αυξημένη θνησιμότητα: 9% σε μελέτη 2 λόγω σοβαρής υπογλυκαιμίας, από χρήση SU Τροχαία ατυχήματα λόγω υπογλυκαιμίας 3 : 45 σοβαρά επεισόδια κάθε μήνα 1. Diab Nutr Metab. 2004;17:23-26. 2. Horm Metab Res Suppl. 1985;15:105-111. 3. BMJ. 2006;332:812.

Πιθανό εμπόδιο η υπογλυκαιμία για το γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με ΣΔτ2 Η υπογλυκαιμία είναι σημαντικός περιοριστικός παράγοντας για τη γλυκαιμική διαχείριση και μπορεί να αποτελέσει σημαντικό εμπόδιο για τη συμμόρφωση με τη θεραπεία. Ο φόβος υπογλυκαιμίας είναι ένα επιπλέον εμπόδιο για το γλυκαιμικό έλεγχο. Μια μελέτη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 έδειξε αυξημένο φόβο υπογλυκαιμίας, καθώς αυξήθηκε ο αριθμός των ήπιων/μέτριων και σοβαρών συμβαμάτων υπογλυκαιμίας.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Γυναίκα 68 ετών ΒΜΙ=31,2 HbA1c=7,1% e-gfr = 42 ml/min (ΧΝΝ 3β) Αρτηριακή υπέρταση στάδιο 1 Επίμονη αλβουμινουρία Δυσλιπιδιαμία Το απόγευμα έχει ζαλάδες και συχνά νοιώθει εκνευρισμό Η φαρμακευτική αγωγή είναι: Γλιμεπιρίδη 3mg x 1 Μετφορμίνη 850 mg x 2 Ατορβαστατίνη 10 mg x1 Ολμεσαρτάνη 10 mg x 1

Η μείωση της νεφρικής λειτουργίας περιορίζει τις θεραπευτικές μας επιλογές

Στις περισσότερες αντιδιαβητικές θεραπείες οι νεφροί εμπλέκονται στην αποβολή των δραστικών ουσιών ή των μεταβολιτών τους Μείωση της νεφρικής λειτουργίας μειώνει το ρυθμό κάθαρσης, αυξάνει τα επίπεδα των ουσιών και έτσι την πιθανότητα παρενεργειών Μερικές αντιδιαβητικές θεραπείες πρέπει να αποφεύγονται ή να χρησιμοποιούνται με προσοχή και σε μειωμένες δόσεις σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία Λίγες αντενδείκνυνται ακόμη και σε ήπια ή μέτρια ΧΝΝ

Δισκία Ενέσιμα Οι τρέχουσες θεραπείες στο ΣΔτ2 έχουν όρια όταν η νεφρική λειτουργία μειώνεται 2 3a 3b 4 5 Insulin Liraglutide Exenatide Linagliptin Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Metformin Acarbose Repaglinide Glimepiride Gliclazide Pioglitazone >60 30 60 <30 < 15 ή ΕΝΥ GFR Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454 7 and respective EMEA SmPCs

Χαρακτηριστικά για την επιλογή ενός DPP4 Υπάρχει μια σημαντική ακάλυπτη ιατρική ανάγκη για μία ασφαλή και αποτελεσματική από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία με τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: Να μη απαιτείται τροποποίηση της δόσης οποιοσδήποτε κι αν είναι ο βαθμός της νεφρικής βλάβης Να μην ενέχει αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Να μη συνδέεται με αύξηση βάρους, οίδημα ή κατακράτηση υγρών

Μεταβολισμός και απέκκριση DPP-4 Λιναγλιπτίνη 1 5 % Δεν απαιτείται τιτλοποίηση της δοσολογίας ανεξάρτητα από τη νεφρική λειτουργία 1 Σιταγλιπτίνη 2 87 87% Βιλνταγλιπτίνη 3 85 % Σαξαγλιπτίνη 4 75 % Αλογλιπτίνη 5 60-71% 1. Λιναγλιπτίνη US PI 2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): 533 538 3. He H, et al. Drug Metab. Dispos.2009 37(3):545 554 4. Saxagliptin US PI 5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):513 527.

Σαξαγλιπτίνη μετά την χορήγηση σε ασθενείς με ΧΝΝ Boulton et.al., Ch. Pharmacokinetic 50, 2011 Nowicki et.al., Diabetes Obesity and Metabolism 13:523-532,2011

Lukashevish et al., Diabetes Obesity and Metabolism, 13:947-954, October, 2011 Χορήγηση Βιλνταγλιπτίνης σε ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ

Fold increase in exposure relative to normal renal function Fold increase in exposure relative to normal renal function Η Λιναγλιπτίνη είναι ο μόνος DPP-4 χωρίς ανάγκη προσαρμογής δόσης ακόμη και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Fold increase in exposure relative to normal renal function Fold increase in exposure relative to normal renal function 7 6 5 4 3 2 1 Linagliptin Normal Mild Moderate Severe ESRD 7 6 5 4 3 2 1 Sitagliptin Normal1 Mild Moderate Severe ESRD Creatinine clearance* (ml/min) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) >80 >50 to 80 >30 to 50 30 <30 on HD Renal impairment status Creatinine clearance* (ml/min) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) >80 >50 to 80 >30 to 50 30 on HD Renal impairment status 7 6 5 4 3 2 1 Creatinine clearance* (ml/min) Saxagliptin (5-hydroxy saxagliptin metabolite) 2 Normal Mild Moderate Severe ESRD (n=8) (n=8) (n=8) (n=7) (n=8) >80 >50 to 80 >30 to 50 30 <30 on HD Renal impairment status Creatinine clearance* (ml/min) 7 6 5 4 3 2 1 Vildagliptin (LAY151 metabolite) 3 Normal Mild Moderate Severe ESRD (n=8) (n=8) (n=8) (n=7) (n=8) >80 >50 to 80 >30 to 50 30 <30 on HD Renal impairment status ESRD = end-stage renal disease; HD = Haemodialysis; * Estimated creatinine clearance values were calculated using the Cockcroft-Gault formula Source: Graefe-Mody U., et al. 2011 Diabetes, Obes Metab.

Μεταβολή σωματικού βάρους και υπογλυκαιμικά επεισόδια μετά χορήγηση Λιναγλιπτίνης σε σύγκριση με γλιμεπιρίδη Η συχνότητα εμφάνισης της Υπογλυκαιμίας Διορθωμένη 2 μέση μεταβολή του Σωμ. Βάρους Π% ασθενών- Treated set 1 από τις αρχικές τιμές ± SE Kg - FAS (OC) 50 40 7.5 p<0.0001 2.0 1.5 1.0 Glimepiride +1.4 30 20 4.8x reduction 0.5 0-0.5 12 28 52 78 104 weeks 10 0 Λιναγλιπτίνη Glimepiride -1.0-1.5-2.0 Λιναγλιπτίνη p<0.0001-1.5-2.9 1 Hypoglycemic episode defined by a blood glucose 70 mg/dl 2 Treated Set: Λιναγλιπτίνη n=776, glimepiride n=775 3 Model includes baseline HbA 1c, baseline weight, no. prior OADs, treatment, week repeated within patients and week by treatment interaction Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Λιναγλιπτίνη 1. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:258 67 (International). 2. Taskinen M-R et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:65 74 (Add-on to metformin). 3.Owens DR et al. Diabet Med 2011;28:1352 61 (Add-on to metformin+su). 4. Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care 2013; 36:3875 3881 (add-on to basal insulin).

Λιναγλιπτίνη και γλιμεπιρίδη δείχνουν παρόμοια μέση μεταβολή στην Hba1c από την αρχική τιμή Μεταβολή της HbA 1c για 2 έτη 1 PPS Completers (OC): linagliptin n=447, glimepiride n=458 Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Σε κλινικές μελέτες η νεφρική λειτουργία δεν επηρεάζεται στην θεραπεία με Λιναγλιπτίνη GFR στην αρχή 1 Θεραπέια GFR στο τέλος 1 Φυσιολογική ΝΛ 2 (n=1,216 ) 120 ± 33 Λιναγλιπτίνη 119 ± 34 Ήπια νεφρική βλάβη 2 (n=314) 67 ± 8 Λιναγλιπτίνη 69 ± 13 Μέτρια νεφρική βλάβη 2 (n=27) Σοβαρή νεφρική βλάβη 3 (n=68) 45 ± 5 Λιναγλιπτίνη 48 ± 8 22 ± 6 Λιναγλιπτίνη 22 ± 7 1.Mean GFR ± SEM according to Cockcroft-Gault in ml/min (for normal, mild and moderate renal impairment) and according to MDRD (for severe renal impairment); 24 weeks trial duration for normal, mild, moderate, 12 weeks for severe 2. Pooled analysis of three PIII clinical trials (normal, mild and moderate renal impairment). Cooper M., et al. ADA 2011, Poster 1068-P 3. Individual analysis (severe renal impairment). Sloan L., et al. ADA 2011 Poster 413-PP

Η Λιναγλιπτίνη προσφέρει μοναδικά κλινικά χαρακτηριστι 1- If metabolized to a relevant degree 2- Including metabolites and unchanged drug; excretion after single dose administration of C14 labeled drug 3- As recommended in countries, where respective DPP-4 inhibitor is available Λιναγλιπτίνη US PI; Saxagliptin US PI; Scheen AJ. Diabetes Obes Metab. 2010;12: 648 658; Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 7 18; Vincent et al. 2007, Drug Metab Dispos 35:533 538; He et al. 2009, Drug Metab Dispos 37:536 544; Christopher R et al. 2008 Clin Ther 30:513 527.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Γυναίκα 68 ετών ΒΜΙ=31,2 HbA1c=7,1% e-gfr = 42 ml/min (ΧΝΝ 3β) Αρτηριακή υπέρταση στάδιο 1 Επίμονη αλβουμινουρία Δυσλιπιδιαμία Το απόγευμα έχει ζαλάδες και συχνά νοιώθει εκνευρισμό Η φαρμακευτική αγωγή είναι: Λιναγλιπτίνη 5mg x 1 Μετφορμίνη 850 mg x 1 Ατορβαστατίνη 10 mg x1 Ολμεσαρτάνη 10 mg x 1

Συμπερασματικά Σε πολλούς ασθενείς με ΣΔΤ2 η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας είναι αναπόφευκτη Η ΧΝΝ διπλασιάζει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων και θανάτου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή αντιδιαβητικής θεραπείας Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να αντιμετωπισθεί ο αυστηρός έλεγχος των γλυκαιμικών επιπέδων και της αρτηριακής πίεσης επιβραδύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ και μειώνει τον κίνδυνο θνητότητας 1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl 2):S62 S73. 2. Zelmanovitz T, et al. Diabetol Metab Syndr 2009;1:10.