Ηπαηίηηδα C: Δπηδεκηνινγία θαη θπζηθή πνξεία Ισάλλεο. Κνζθίλαο Καζεγεηήο Παζνινγίαο - Ηπαηνινγίαο Β Παζνινγηθή Κιηληθή Ιαηξηθήο ρνιήο, Ιππνθξάηεην Ννζνθνκείν, Αζήλα 3 ε ΤΝΑΝΣΗΗ AIDS -ΗΠΑΣΙΣΙΓΔ Αζήλα 2015
ύγθξνπζε ζπκθεξόλησλ (Disclosures) Unrestricted grants BMS, Gilead, MSD, Novartis, Bayer Advisory boards / consultant BMS, Gilead, Abbvie, MSD, Novartis, Bayer, Janssen, Roche
1. WHO. Global burden of disease for hepatitis C. J Clin Pharmacol 2004;44:20 9; 2. 2. Sherlock DS. Dis Mon 1994;40:117 96 3. Alter MJ. World J Gastroenterol 2007;13:2436 41; 4. Frank C, et al. Lancet 2000;355:887 91 5. Guerra J, et al. J Viral Hepat 2012;19:560 7; 6. Esmat G, et al. Liver Int 2012;32(Suppl. 1):146 50 Πνηνί θαη πόζνη είλαη νη αζζελείο? Global chronic HCV infection (in millions) Latin-America 7.0 North America 4.0 Europe 7.0 Africa + Middle East 72 Asian + Pacific 80 ΔΛΛΑΓΑ Group HCV+ IV drug users 45-60% MSM 2-3 General population 1-2% Blood donors 0.16% Immigrants 5-7% 130 170 million people worldwide (2 3% of the population) are currently infected 1,2
HCV HEPNET-GREECE 39.9% 26.3% PTH IVDU CRYPTIC 33.8%
HCV ινίκσμε Δηδηθνί πιεζπζκνί HCV 1/100.000 (έιεγρνο anti-hcv ) 1/500.000 (έιεγρνο HCV-RNA) Μεηάγγηζε αίκαηνο πξό ηνπ 1990: Πνζνζηό αληη-hcv (+) αλάινγα κε ηνλ αξηζκό ησλ κεηαγγίζεσλ - κέρξη 80% ζηνπο ελήιηθεο κε β-μα
Υξήζηεο ηνμηθώλ νπζηώλ ελδνθιεβίσο (IVDU) θαη HCV ζςσνόηηηα σπονίαρ HCV λοίμωξηρ 50% 3.5% πιθανόηηηα μόλςνζηρ από κοινή βελόνη 40 θοπέρ κοινή σπήζη 50% πιθανόηηηα μόλςνζηρ αστόματη κάθαρση 26% (20-50%) μείωζη ηος μέζος σπόνος ηλικίαρ κύπια οςζία ηπωίνη (85%)
HCV infection in IV drug users USA 1.6 million Russia 1.3 million Greece Anti-HCV(+) 44.9-55.5% China 1.6 million 77 countries (HCV data) >80% (n=12) 60-80% (n=25) 10 million IDU/HCV(+) Nelson P et al, Lancet 2011
HCV ινίκσμε ζε IV ρξήζηεο ηνμηθώλ νπζηώλ 2006-2012: 7169 νέα κπούζμαηα οξείαρ ηπαηίηιδα C Υποεκηίμηζη 50% (2012) ειηθία <30 έηε (36% 2006) Από 34 πολιηείερ ζηην Αμεπική 15% αύξηζη 100-200% αύξηζη ζε 50% αύξηζη 200% CDC 2014
πλερηδόκελε κεηάδνζε ζε ΥΔΝ: Δπηπνιαζκόο anti-hcv ζε «λένπο» ΥΔΝ (δηάξθεηα ρξήζεο <2 έηε) Paraskevis et al, PLoS One, 2013
Επίπτωςη HIV/HCV ςυλλοίμωξησ 34 εθ. HIV (+) 4-5 εθ. HIV/HCV North America 1.4 million ~280 000 Caribbean 230 000 ~23 000 Latin America 1.4 million ~140 000 Western & Central Europe 900 000 ~180 000 Middle East & North Africa 300 000 ~60,000 Sub-Saharan Africa 23.5 million ~1.8 million Eastern Europe & Central Asia 1.4 million ~500 000 East Asia 830 000 ~166 000 South & South-East Asia 4 million ~900 000 Oceania 53 000 ~10 600 Rockstroh JID 2005; Sulkowski Ann Intern Med 2003; Alter Hepatology 2006; Rotman J Virol 2009; Aceijas Sex Trans Inf 2006; Aceijas Int J Drug Policy 2007;
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0,4% blood donors Anti-HCV prevalence in low-risk 0% school children populations in Greece 0,5% 0,4% 0,6% healthy company employees army recruit Albanian refugees 2,3% 1,25% 0,5% 1,95% refugees Zakynthos general population pregnant women nothern Greece 0,8 pregnant women Piraeus Dalekos, Eur J Clin Invest 1993. Dalekos, Eur J Gastroenterol Hepatol 1995. Hadziyannis, J Hepatol 1993. Roussos, WJG 2003. Zervou, Transfusion 2001. Sypsa, Eur J Epidemiol 2001. Mazokopakis, Eur J Epidemiol 2000. Skliros, J Gastronenterol Hepatol 2001. Goritsas, Hepatogastroenterology 2000. Koulentaki, BMC Public Health 2001. Papatheodoridis, Iatriki 1993. Koulentaki, J Viral Hepat 1999. Gatselis, EJIM 2007. Gogos, Eur J Epidemiol 2003, Raptopoulou, Eur J Epidemiol 2001. Panagopoulos, J Matern Fet Neonatal Med 04.
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Anti-HCV prevalence in high-risk populations in Greece 80,6% 73% 4,3% 10,9% 44,3% 4,75% 4,75 8,2 Dalekos, Eur J Clin Invest 1993. Gigi, J Add Med 2013. Malliori, Addiction 1998. Lionis, J Viral Hepat 1997. Tsakris, Int J STD AIDS 1997. Kakisi, Psychiatric Services 2009. Koulentaki,.BMC Public Health 2004. Elefsiniotis, Cent Eur J Public Health 2006
Η κατάςταςη ςτην Ελλάδα Aζθενείρ με σπόνια HCV λοίμωξη 100 9974 συμμετέχοντες Έλεγσορ για HCV γονόηςπο 75 Όσι ανηένδειξη θεπαπείαρ 69 2062 (20.7%) έχουν ελεχθεί για HCV Έναπξη θεπαπείαρ 56 anti-hcv (+) σε 26/2062 (1.26%) Δθηηκώκελνο επηπνιαζκόο επαηίηηδαο C ζε Έιιελεο ελήιηθεο: 1,8% Ολοκλήπωζη θεπαπείαρ Μακποσπόνια ανηαπόκπιζη (SVR) 39 23 0 20 40 60 80 100 ΙΓΝΑ (n= 1.115) Papatheodoridis G, et al J Viral Hepat 2014 Sep 11. N. Papadopoulos et al. Eur J. G. Hepatol 2012,
Η κατάςταςη ςτην Ελλάδα Γεληθόο Πιεζπζκόο Μεηαλάζηεο Ρνκά HBV* 1.45 % 7.8% 5.9% HCV** 0.9% 4% 1% HIV 0.04% Hprolipsis * 60% δελ ην γλσξίδνπλ ** 80% δελ ην γλσξίδνπλ Σνπινύκε θαη ζπλ.2015
Μεηαβνιέο ηξόπνπ κεηάδνζεο ηνπ HCV θαη θαηαλνκήο γνλνηύπσλ ζηελ Διιάδα 434 patients, 1996-2000 Savvas, Κoskinas, et al J Viral Hep 2003 G3
Γονότσπος HCV-1: Most Common GT1: 44% (incidence decreasing) GT2: 6% GT3: 35% (incidence increasing due to IVDUs) GT4: 14% Raptopoulou M et al, Hippokratia 2011, 15, 1:26-31 Blood-sample controls since 1992 (mostly warehoused pts) Due to increased number of IDUs (although current estimate puts >20% of IDUs on GT1)
Significant epidemiological changes in CHC infection: results of the nationwide HEPNET-GREECE cohort study 2817 patients, 20 hepatology centers, follow up 1997-2006 Raptopoulou et al Hippokratia 2011
Molecular epidemiology of HCV in Greece Katsoulidou, J Viral Hepat 2006 1686 anti-hcv chronically infected patients (1987-2002) 13x
Molecular epidemiology of HCV in Greece Katsoulidou, J Viral Hepat 2006 HCV-4: 15% 41 HCV genotype 4 strains HCV-G4 does exist in all high-risk Greek groups
12.8%
Xρόνια ιογενής ηπατίτιδα C ΠΔ
HCV πξννδεπηηθά εμειηζζόκελε λόζνο HLA-Cw*05 IL28 B CC HCV- 1>3 Ηιηθία Φύιν (Γ) Ομεία ινίκσμε Κάζαξζε HCV RNA 15 25% Χρόνια λοίμωξη 75 85% Δμσεπαηηθέο εθδειώζεηο Κίρρωςη 10 20% ςε 20 χρ ΗΚΚ 1 4% το χρόνο Ρήξη αντιρρόπηςησ 5-ετήσ επιβίωςη 50% Κίλδπλνο ξήμεο αληηξξόπεζεο 5% (1 ρξόλν) -30% (10 ρξόληα) από ηε δηάγλσζε ηεο θίξξσζεο Hepatology 2014, Chen SL, Morgan TR. Int J Med Sci 2006;3:47 52
Log HCV RNA (copies/ml) Σα επίπεδα HCV RNA δελ ζπζρεηίδνληαη κε ην βαζκό ηεο θιεγκνλήο 8 6 4 Genotype 1 2 3 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 Inflammation Score Ferreira-Gonzalez A, et al. Use of Diagnostic Testing for Managing Hepatitis C Virus Infection. Semin Liver Dis. 2004;24(Suppl 2):9-18. Reprinted by permission.
Log HCV RNA (copies/ml) Σα επίπεδα HCV RNA δελ ζπζρεηίδνληαη κε ην ζηάδην ηεο ίλσζεο 8 6 4 Genotype 1 2 3 4 2 0 No Fibrosis Portal Fibrosis Bridging Fibrosis Cirrhosis Ferreira-Gonzalez A, et al. Use of Diagnostic Testing for Managing Hepatitis C Virus Infection. Semin Liver Dis. 2004;24(Suppl 2):9-18. Reprinted by permission.
Patients (%) Σα επίπεδα ALT δελ ζπζρεηίδνληαη κε ηε βαξύηεηα ηεο επαηηθήο λόζνπ Distribution of hepatic fibrosis in 95 HCV-infected patients 100 80 Normal ALT Elevated ALT 60 40 20 0 23 19 39 19 26 24 No fibrosis Mild Portal Bridging 6 Severity of Liver Disease 16 6 22 Cirrhosis Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.
Ιζηνινγία: HCV ινίκσμε 0.135/έηορ Ρπζκόο εμέιημεο ίλσζεο (0-6)
Παξάγνληεο ζπζρεηηδόκελνη κε επηηάρπλζε ηεο επαηηθήο ίλσζεο Αζθενήρ Ιόρ Σηάδιο ίνωζηρ - γονόηςπορ 3 Βαρύτητα υλεγμονής - ζςλλοίμωξη με HBV, HIV Μεγάλη ηλικία 1/3 pts: 1 Metavir stage/2.5 y Αρρεν υύλο (Konerman 2014) Μεταμόστεσση ήπατος Ανοζοκαηαζηολή Κατανάλωση αλκοόλης Μη αλκοολική ζηεάηωζη/ζηεαηοηπαηίηιδα Διαβήηηρ/ αντίσταση στην ινσοσλίνη AASLD/IDSA 2014
Γελεηηθνί παξάγνληεο πνπ ζπζρεηίδνληαη κε ηε θπζηθή πνξεία ηεο λόζνπ Κιηληθά ζπκβάκαηα - Δμέιημε ίλσζεο Noureddin, Hepatology 2013
Παξάγνληεο πνπ ζπζρεηίδνληαη κε ην ξπζκό αλάπηπμεο ίλσζεο Γηάθνξνη πιεζπζκνί Ηιηθία έθζεζεο ζηνλ ηό Thein, Hepatology 2008
Υξνλία HCV ινίκσμε
HOMA-IR Η αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε ζπζρεηίδεηαη κε ηαρύηεξν ξπζκό αλάπηπμεο ίλσζεο In 260 HCV-infected subjects, insulin resistance independently associated with stage of fibrosis OR: 1.3; P <.001 for trend 5 4 3 2 1 0 F0 F1 F2 F3 F4 Hui JM, et al. Gastroenterol. 2003;125:1695-1704. Fibrosis Score
Η ρξήζε Cannabis ζπζρεηίδεηαη κε ηαρύηεξν ξπζκό αλάπηπμεο ίλσζεο 270 untreated HCV-infected patients undergoing liver biopsy evaluated for risk factors of rapid fibrosis progression 52.2% noncannabis users; 14.8% occasional cannabis users; 33.0% daily cannabis users Cannabis Use Occasional Daily Odds Ratio of Accelerated Fibrosis Progression Rate* (95% CI) 1.3 3.4 P Value.57.005 0.01 1.0 10.0 *Compared with median progression rate of cohort: 0.074 Metavir U/yr. Hezode C, et al. Hepatology. 2005;42:63-71.
Cirrhosis (%) Η θαηαλάισζε αιθνόιεο απμάλεη ην θίλδπλν αλάπηπμεο θίξξσζεο 100 80 60 40 20 0 6 18 P <.01 12 58 P <.01 31 64 P <.01 85 40 10 20 30 40 Years Following Exposure HCV HCV + alcohol* *Excessive alcohol intake characterized as > 40 g/day for women and > 60 g/day for men. Duration of exposure defined as either first blood transfusion before 1990 or from the year of initial ivdu. Wiley TE, et al. Hepatology. 1998:28:805-809.
Αιθνόιε θαη HCV
Mortality (%) 60 50 Mortality from end-stage liver disease as a percentage of all deaths among HIV patients Pre-HAART era HAART era 45% 50% 40 35% 30 20 10 0 1.5% 14% France (Nice) 1 13% 5% 12% Italy (Brescia) 2 Spain (Madrid) 3,4 USA (Boston) 5 1. Rosenthal E, et al. AIDS 2003; 17: 1803 2. Puoti M, et al. JAIDS 2000; 24: 211 3. Martín-Carbonero L, et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001; 17: 1467 4. Soriano V, et al. Eur J Epidemiol 1999; 15: 1 5. Bica I, et al. Clin Infect Dis 2001; 32: 492
Παξάγνληεο πνπ ζπζρεηίδνληαη κε ζεκαληηθή ίλσζε Retrospective study of 460 pts with chronic hepatitis C (41% F3-4) Multivariate analysis of factors associated with F3-4 Risk Factor Adjusted Odds Ratio (95% CI) Age at entry ( 60 years) Duration of infection ( 25 years) BMI ( 30) History of diabetes AST ( 80 U/L) AFP ( 15 µg/l) Grades 2 and 3 steatosis 3.444 1.750 1.917 2.251 4.032 3.875 2.790 P Value.0334.0378.0173.0304.0087.0383.0378 Hu S, et al. J Clin Gastro. 2009; 0.01 1.0 15.0
Οη «όςεηο» ηεο πξνρσξεκέλεο θίξξσζεο αζθίηεο ίθηεξνο Κηξζνί θαη αηκνξξαγία θαξθίλνο εγθεθαινπάζεηα
Μη αντιρροπφμενη αντιρροποφμενη Kλινικά ζηάδια κίππωζηρ ηάδην 1 νρη θηξζνί νρη αζθίηεο 1%* ηάδην 2 θηξζνί νρη αζθίηεο 3%* Θάνατοσ ηάδην 3 αζθίηεο ± θηξζνί 20%* ηάδην θηξζνξξαγία ± αζθίηεο 57%* 4 D Amico et al. J Hepatol 2006;44:217-231 *θνηηόηηηα ζε 1 σπόνο
Patients (%) Πηζαλόηεηα επηβίσζεο αζζελώλ κε HCV θίξξσζε 100 80 Πηζαλόηεηα Δπηβίσζεο αληηξξνπνύκελε 80% 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Mήλεο 10εηε Με αληηξξνπνύκελε 35% Reprinted from Gastroenterology, 112, Fattovich G, et al, Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: A retrospective follow-up study of 384 patients, 463-472.,
Cumulative Mortality (%) HCV Viral Replication Associated With Higher All-Cause Mortality 35 30 25 All Causes Anti-HCV seropositives, HCV RNA detectable Anti-HCV seropositives, HCV RNA undetectable Anti-HCV seronegatives 30.1% 20 15 10 5 P <.001 for comparison among 3 groups P <.001 for HCV RNA detectable vs undetectable 12.8% 12.4% 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Follow-up (Yrs) Lee MH, et al. J Infect Dis. 2012;206:469-477.
HCV and HCC
Αλάπηπμε ΗΚΚ Reveal study Lee et al. J Clin Oncol 2010, Lee et al, J Infect Dis 2012
INCIDENCE AND RISK FACTORS FOR HCC
HCV θαη HCC Αζζελείο κε HCC, anti-hcv (+) 44-66% Italy 27-58% France 60-75% Spain 80-90% Japan 30% USA 25% Greece
EPIDEMIOLOGICAL AND CLINICAL CHARACTERISTICS OF HCC IN GREECE past HBV 8% HCV 22% HBV+HCV 1% other 17% HBV 52% n= 282 Raptis, Koskinas, et al. J Viral Hepat 2003 HBsAg (+) patients mean age 62 years M/F : 23/1 cirrhosis 88.4% multiple lesions 53% Anti-HCV (+) patients Relative increase the last 5 y younger M/F : 2/1 all cirrhosis less frequently multiple lesions
Κξπνζθαηξηλαηκηθή αγγεηΐηηδα - ρξνλία HCV ινίκσμε - 40-50%: Κξπνζθαηξίλεο + - ~1% : Κξπνζθαηξηλαηκηθή αγγεηΐηηδα Κιηληθέο Δθδειώζεηο Πνξθύξα*, δεξκαηηθά έιθε, πεξηθεξηθή λεπξνπάζεηα, ζπεηξακαηνλεθξίηηδα Ιζηνινγηθά επξήκαηα Αγγεηΐηηδα κηθξώλ αγγείσλ* (δέξκα, κύεο, λεύξα) Οξνινγηθνί δείθηεο Κξπνζθαηξίλεο* C4 RF+
Patients (%) Ο HCV έρεη επίπησζε ζηε πνηόηεηα δσήο: ηό έκκεζν νηθνλνκηθό θόζηνο 30 20 Patients with HCV Controls 10 0 Absenteeism Presenteeism Overall work impairment Activity impairment Data from the 2009 US National Health and Wellness Survey showed patients with HCV were significantly less likely to be employed compared with controls (p<0.0001) 1 The presence of HCV in the EU population has been shown to significantly impact several domains of HRQL (p<0.05) 2 1. DiBonaventura M, et al. J Med Econ 2011;14:253 61 2. DiBonaventura M, et al. Eur J Gastroenterol & Hepatol 2012;24:869 77
Υξνλία HCV ινίκσμε- Σν θνξηίν ηεο λόζνπ -Δπηπινθέο Δεδομένος όηι πνιιέο πεξηπηώζεηο ρξόληαο επαηίηηδαο C παξακέλνπλ αδηάγλσζηεο, ςπολογίζεηαι με αδπέρ εκηιμήζειρ 1 όηι ηην επόμενη δεκαεηία θα ςπάπξει 50% αύξηζη ηηρ ανάπηςξηρ κίππωζηρ 100-200% αύξηζη ηηρ μη ανηιπποπούμενηρ κίππωζηρ 50% αύξηζη ηων πεπιπηώζεων ΗKK 500% μεγαλύηεπη ανάγκη για μεηαμόζσεςζη ήπαηορ. Επομένωρ, είναι πποθανέρ όηι η ρξόληα HCV ινίκσμε αποηελεί ζεκαληηθή επηβάξπλζε ησλ δαπαλώλ πγείαο, η οποία αναμένεηαι να αςξηθεί ζηα επόμενα έηη. Ward, Top Antivir. Med, 2013; Davis et al 2010; Pyenson et al 2009
Κόζηνο Αζζελώλ κε ρξνλία HCV ινίκσμε Στάδιο ηπατικήσ νόςου Ετήςιο κόςτοσ ανά αςθενή ( ) F0-F3 642,71 Αντιρροποφμενη 636,67 Μη Αντιρροποφμενη 1ο ζτοσ 2250,18 Μη Αντιρροποφμενη >1ο ζτοσ 5934,53 HKK 21890,11 Μεταμόςχευςη 1ο ζτοσ 35051,12 Μεταμόςχευςη >1ο ζτοσ 4001,55 Πεγή: Δζληθή ρνιή Γεκόζηαο Τγείαο, Σνκέαο Οηθνλνκηθώλ ηεο Τγείαο, 2012
Θεξαπεία HCV ινίκσμεο ζην κέιινλ Πνηέ δελ είρακε ηόζν απνηειεζκαηηθά θαη αζθαιή θάξκαθα γηα ηόζν κεγάιν αξηζκό αζζελώλ Αο κελ αθήζνπκε ηε δπλαηόηεηα πνπ έρνπκε λα ζεξαπεύζνπκε όινπο ηνπο αζζελείο αλεμαξηήησο ίλσζεο ζε έλα ξεαιηζηηθό ρξνληθό δηαζηεκα Αο ζπλεξγαζηνύκε γηα απηό