Θ ΘΕΘ ΣΘ ΙΣΑΓΛΙΠΣΙΝΘ ΣΟΤ ΘΕΡΑΠΕΤΣΙΚΟΤ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΤ

Transcript

1 Θ ΘΕΘ ΣΘ ΙΣΑΓΛΙΠΣΙΝΘ ΣΟΤ ΘΕΡΑΠΕΤΣΙΚΟΤ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΤ Δρ Ιωαννίδθσ Ιωάννθσ Πακολόγοσ Διαβθτολόγοσ Υπεφκυνοσ ιατρείου παχυςαρκίασ και διαβιτθ Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Νζασ Ιωνίασ

2 Τπάρχει κζςθ για τθν ςιταγλιπτίνθ ςτθν κεραπεία του Δ; ΙΣΑΓΛΙΠΣΙΝΘ ΜΕΣΦΟΡΜΙΝΘ 3ΠΛΟ ΤΝΔΤΑΜΟ ΟΤΛΦΟΝΤΛΟΤΡΙΑ ΠΙΟΓΛΙΣΑΗΟΝΘ ΓΛΙΠΣΙΝΘ ΙΝΟΤΛΙΝΘ ΙΣΑΓΛΙΠΣΙΝΘ

3 Αςκενείσ μιασ «ςυνθκιςμζνθσ» μζρασ Άνδρασ, 55 ετϊν Ζχει Δ από 2 ετίασ και λαμβάνει μετφορμίνθ 850mg x2. Χειρίηεται μθχανιματα. Ζχει HbA1c 7.5% Είναι υπζρβαροσ (ΒΜΙ 29 kg/m2) Δεν ζχει ςτακερό πρόγραμμα διατροφισ, οφτε εργαςίασ. Άνδρασ, 55 ετϊν Ζχει Δ από 2 ετίασ και λαμβάνει μετφορμίνθ 850mg x2. Δθμόςιοσ υπάλλθλοσ. Ζχει HbA1c 7.5% Είναι παχφςαρκοσ (ΒΜΙ 42 kg/m2) Άνδρασ, 55 ετϊν Ζχει Δ από 2 ετίασ και λαμβάνει μετφορμίνθ 850mg x2. Είναι άνεργοσ, αναςφάλιςτοσ. Ζχει HbA1c 7.5% Είναι παχφςαρκοσ (ΒΜΙ 32 kg/m2) Σιταγλιπτίμη ή Πιογλιταζόμη Λιραγλουτίδη Γλικλαζίδη MR 30

4 Θεραπευτικι απόφαςθ : Θεραπευτικοί αλγόρικμοι, ενδείξεισ, εξατομίκευςθ

5 Θεραπευτικόσ αλγόρικμοσ ADA-EASD τρατθγικι 1: επιβεβαιωμζνεσ κεραπείεσ Κατά τθ διάγνωςθ: Δίαιτα/Άςκθςθ + Mετφορμίνθ Δίατα/Άςκθςθ + Mετφορμίνθ + Βαςικι Ινςουλίνθ Δίαιτα/Άςκθςθ + Mετφορμίνθ + ουλφονυλουρία a Δίαιτα/Άςκθςθ + Mετφορμίνθ + Εντατικοποίθςθ ινςολινοκεραπείασ Βιμα 1 Βιμα 2 Βιμα 3 τρατθγικι 2: λιγότερο επιβεβαιωμζνεσ κεραπείεσ Δίαιτα/Άςκθςθ + Mετφορμίνθ + Πιογλιταηόνθ (όχι υπογλυκαιμίεσ, οίδθμα (CHF)/ απώλεια οςτοφ) Δίαιτα/Άςκθςθ + Mετφορμίνθ + Πιογλιταηόνθ + ουλφονυλουρία a Διαίτα/Άςκθςθ + Mετφορμίνθ + Αγωνιςτζσ GLP-1 b (όχι υπογλυκαιμίεσ/ απώλεια βάρουσ /ναυτία/ζμμετοσ ) Δίαιτα/Άςκθςθ + Mετφορμίνθ + Βαςικι Ινςουλίνθ Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

6 CDA 2008 Aλλαγζσ ςτον τρόπο ηωισ HbA1c <9% HbA1c >9% υμπτωματικι υπεργλυκαιμία Μετφορμίνθ Αρχίςτε αμζςωσ κεραπεία : Μετφορμίνθ με άλλο φάρμακο ι ινςουλίνθ Αρχίςτε αμζςωσ κεραπεία : Ινςουλίνθ με Μετφορμίνθ ΘΒa1c > 7% Προςκζςτε ζναν 2 ο παράγοντα επιλζγοντασ με βάςθ τα χαρακτθριςτικά και τισ ιδιότθτεσ του ΚΑΣΘΓΟΡΙΑ HbA1c Τπογλυκαιμία Πλεονεκτιματα Μειονεκτιματα DPP-IV αναςτολείσ προσ πάνιεσ Ουδζτερο ςτο Β Βελτίωςθ μεταγευματικϊν Ακαρβόηθ πάνιεσ Ουδζτερο ςτο Β Βελτίωςθ μεταγευματικϊν Ινςουλίνθ Ναι Ευελιξία ςχθμάτων Όχι περιοριςμόσ δόςθσ ουλφονυλουρίεσ Ναι Οι νεϊτερεσ (γλιμεπιρίδθ, γλικλαηίδθ) λιγότερεσ υπογλυκαιμίεσ Νζα κατθγορία Κόςτοσ ΓΕ ανεπικφμθτεσ Αφξθςθ βάρουσ Αφξθςθ βάρουσ Γλινίδεσ προσ Όχι ςυχνζσ Βελτίωςθ μεταγευματικϊν Πολλζσ δόςεισ TZDs πάνιεσ Διάρκεια γλυκαιμικοφ ελζγχου Οίδθμα, αργοπορία κλινικοφ αποτελζςματοσ, κατάγματα

7 Αλγόρικμοσ NICE HbA 1C 6.5%* κεηά από προζπάζεηα αιιαγής ηρόποσ δφής Μεηθορκίλε Σθεθηείηε ηελ Σοσιθολσιοσρία ζε άηοκα ποσ Δελ είλαη ππέξβαξα Απαηηνύλ ηαρεία κείωζε ιόγω ζπκπηωκάηωλ ππεξγιπθαηκίαο Δελ κπνξνύλ λα αλερηνύλ ηελ κεηθνξκίλε ιόγω ΓΕΣ ή ε κεηθνξκίλε αληελδείθλπηαη. Σσλήζες πραθηηθή SU Όηαλ ο έιεγτος είλαη αλεπαρθής κε ηελ κέγηζηε αλεθηή δόζε κεηθορκίλες HbA 1C 6.5%* DPP-4 inhibitor Σθεθηείηε ηο αληί γηα SU όποσ Οη αζζελείο είλαη ζε ζεκαληηθό θίλδπλν ππνγιπθαηκίαο ή ηωλ ζπλεπεηώλ ηεο Οη αζζελείο δελ κπνξνύλ λα αλερηνύλ ηελ SU Είλαη προηηκόηερες από ηελ πηογιηηαδόλε όποσ Δελ είλαη επηζπκεηή ε αύμεζε ηνπ βάξνπο (πηζαλή επηδείλωζε πξνβιεκάηωλ πνπ ζρεηίδνληαη κε ηελ αύμεζε ηνπ βάξνπο) Οη γιηηαδόλεο αληελδείθλπληαη Όηαλ θαη ηα δσο είλαη θαηάιιεια ιακβάλεηαη σπόυηλ ε προηίκεζε ηοσ αζζελούς Ελαιιαθηηθά TZD (πηογιηηαδόλε) Σθεθηείηε ηο αληί γηα SU όποσ Οη αζζελείο είλαη ζε ζεκαληηθό θίλδπλν ππνγιπθαηκίαο ή ηωλ ζπλεπεηώλ ηεο Οη αζζελείο δελ κπνξνύλ λα αλερηνύλ ηελ SU Είλαη προηηκόηερες από DPP-4 inhibitors όποσ Ο αζζελήο έρεη ζεκαληηθή αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε Οη DPP-4 αληελδείθλπληαη Όηαλ θαη ηα δσο είλαη θαηάιιεια ιακβάλεηαη σπόυηλ ε προηίκεζε ηοσ αζζελούς * Or individually agreed target. Monitor patient following initiation of a new therapy and continue only if beneficial metabolic response occurs (refer to guideline for suggested metabolic responses). Discuss potential risks and benefits of treatments with patients so informed decision can be made. When selecting a TZD take into account up-to-date advice from the relevant regulatory bodies, cost, safety and prescribing issues. Do not commence or continue a TZD in people who have heart failure, or who are at higher risk of fracture.

8 Οδθγίεσ Ελλθνικισ Διαβθτολογικισ Εταιρείασ 2011

9 Ιδιότθτεσ ςιταγλιπτίνθσ

10 Θ εξατομίκευςθ τθσ κεραπείασ

11 Εξατομίκευςθ-Πρώτα ο ςτόχοσ και αν ζχουμε πικανότθτεσ επίτευξθσ του με τθν επιλογι μασ τόχοσ ; Για τουσ περιςςότερουσ <7%. Για αυτοφσ με πολλζσ ςυννοςθρότθτεσ, μικρό προςδόκιμο, μεγάλθ διάρκεια νόςου 7-7.9% Για νζουσ, πρωτοδιαγνωςκζντεσ <6.5%.

12 Κριτιρια επιλογισ Αποτελεςματικότθτα Πρζπει να επιλζξουμε ζνα φάρμακο που μπορεί να μασ βοθκιςει ςτθν επίτευξθ του ςτόχου (πχ αν θ HbA1c ςε αςκενι που λαμβάνει μετφορμίνθ είναι 9% μάλλον θ ινςουλίνθ είναι μονόδρομοσ). Αποκλειςμόσ αυτών που δεν μπορεί να λάβει ο ςυγκεκριμζνοσ αςκενισ Ιςτορικό ΚΑ ι οςτεοπόρωςθσ : Όχι γλιταηόνθ. Φόβοσ υπογλυκαιμίασ (άνκρωποι μόνοι, καρδιοπακείσ, οδθγοί αυτοκινιτων) : όχι ςουλφονυλουρία. Άνκρωποι άποροι : όχι ακριβά φάρμακα (πχ DPP-4) ΧΝΑ : όχι μετφορμίνθ, SU ςε μικρι δόςθ. Εκμετάλευςθ ιδιαίτερων χαρακτθριςτικών του φαρμάκου που είναι ευνοικά και επικυμθτά. Πχ φάρμακα με ουδζτερθ δράςθ ςτο Β, φάρμακα που δεν προκαλοφν υπογλυκαιμίεσ. Προτίμθςθ ςε φάρμακα που εξαςφαλίηουν ςυμμόρφωςθ και αςφάλεια Μια φορά τθν θμζρα, δεν επ.θρεάηονται από λιψθ τροφισ δεν αλλθλεπιδροφν με τροφι. Φάρμακο που ζχει τθν ςυγκεκριμζνθ ζνδειξθ ςτο φφλλο οδθγιών

13 Ανάγκθ εξατομίκευςθσ : Μεγάλθ διακφμανςθ μεταξφ διαφορετικών ατόμων με τθν ίδια HbA1c Γλσκόζη νηζηείας Μεηαγεσμαηική γλσκόζη Avinion. Diabetes Care 1997

14 Επίςθμεσ ενδείξεισ Drucker et al. Nature Reviews Drug Discovery 6, (February 2007) doi: /nrd2245

15 Μονοκεραπεία 4.1 Θεραπευτικζσ ενδείξεισ ε αςκενείσ με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, θ ςιταγλιπτίνθ ενδείκνυται για τθ βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ ελζγχου: ωσ μονοκεραπεία ςε αςκενείσ που δεν ελζγχονται επαρκϊσ με δίαιτα και άςκθςθ μόνον και για τουσ οποίουσ θ μετφορμίνθ δεν είναι κατάλλθλθ λόγω αντενδείξεων ι μθ ανεκτικότθτασ ΜΟΝΟ Θ ΙΣΑΓΛΙΠΣΙΝΘ Updated on Tuesday, December 08, 2009

16 Μελζτθ μθ κατωτερότθτασ από μετφρομίνθ 1050 αςκενείσ που δεν ζχουν λάβει ποτζ κεραπεία με HbA1c 6.5% 9% τυχαιοποιικθκαν ςε ςιταγλιπτίνθ (100 mg 1x1) ι μετφορμίνθ (1000 mg x 2). 24 εβδομάδεσ.

17 Αποτελζςματα Σιηαγλιπηίνη Μεηθορμίνη Μεταβολή της HbA1c -0,43% -0,57% Για τιμές αρτικής HbA1c>8% -1,13% (n=74) -1,24% ( n=73) Ποσοστό επίτευξης στόχου για την HbA1c<7% 34 % 39% Υπογλσκαιμία 1,7% 3,3% Ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό 11,6% 20,7% Sitagliptin non-inferior to metformin. Non-inferiority was to be declared if the upper boundary of the 95% confidence interval (CI) for the betweengroup difference in this endpoint was <0.40%. Αρχικι HbA1c 7.2%. Αλλαγι -0.43% με ςιταγλιπτίνθ (n = 455) και -0.57% με μετφορμίνθ (n = 439). Η διαφορά των δυο κεραπειϊν (95% CI) ιταν 0.14% (0.06, 0.21), επιβεβαιϊνοντασ τθν μθ-κατωτερότθτα.

18 Αλλαγι HbA1c ιταγλιπτίνθ ωσ μονοκεραπεία 0-0,2 Ανάλογα με τθν HbA1c ςτθν ζναρξθ HbA1c <7% 7-8% >8% -0,4-0,6-0,8-1 -1,2-1,4 Sitagliptin Metformin Pablo Aschner et al. Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, "Accepted Article"; doi: /j x

19 2 ο φάρμακο 4.1 Θεραπευτικζσ ενδείξεισ ε αςκενείσ με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, θ ςιταγλιπτίνθ ενδείκνυται για τθ βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ ελζγχου: ωσ διπλι από του ςτόματοσ χορθγοφμενθ κεραπεία ςε ςυνδυαςμό με μετφορμίνθ, όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με μετφορμίνθ μόνο δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο. μία ςουλφονυλουρία όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τθν μζγιςτθ ανεκτι δόςθ μιασ ςουλφονυλουρίασ μόνο δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο και όταν θ μετφορμίνθ δεν είναι κατάλλθλθ, λόγω αντενδείξεων ι μθ ανεκτικότθτασ. ζνα PPARγ αγωνιςτι (π.χ. μία κειαηολιδινεδιόνθ), όταν θ χριςθ ενόσ PPARγ αγωνιςτι είναι κατάλλθλθ και όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τον PPARγ αγωνιςτι μόνο δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο. ΟΛΕ ΟΙ ΓΛΙΠΣΙΝΕ Updated on Tuesday, December 08, 2009

20 φγκριςθ με ςουλφονυλουρία, ι γλιταηόνθ μετά τθν αποτυχία τθσ μονοκεραπείασ με μετφορμίνθ

21 Σιηαγλιπηίνη vs Γλιπιζίδη όηαν προζηίθενηαι ζηην Μεηθορμίνη (52 Weeks) Mean Change in HbA 1c Mean change from baseline (for both groups)*: % Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, Time (weeks) Glipizide (n=411) Sitagliptin 100 mg qd (n=382) *per-protocol analysis; -0.51% and -0.56% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis

22 Patients at Goal, % Ποςοςτό επίτευξθσ ςτόχων 70 Difference in Proportions (95% CI) 3.9% ( 2.8, 10.7) Γλιπιζίδη + metformin a (n=411) Sitagliptin + metformin b (n=382) 40 Difference in Proportions (95% CI) 0.1% ( 6.4, 6.2) Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2): HbA 1c <7% HbA 1c <6.5% a Specifically glipizide 20 mg/day. b Sitagliptin 100 mg/day with metformin ( 1500 mg/day); Add-on sitagliptin with metformin vs sulfonylurea with metformin study.

23 Body Weight (kg ± SE) % of Patients With One Episode Θ Sitagliptin αςφαλζςτερθ και πιο ανεκτι : Λιγότερεσ υπογλυκαιμίεσ και μειωμζνο βάροσ Least squares mean change over time c Γλιπιηίδθ a + metformin (n=416) Sitagliptin b + metformin (n=389) Hypoglycemia c 32% P< between groups = 2.5 kg P< % Weeks Week 52 a Specifically glipizide; b Sitagliptin (100 mg/day) with metformin ( 1500 mg/day); c All-patients-as-treated population Least squares mean between-group difference at week 52 (95% CI): change in body weight = 2.5 kg [ 3.1, 2.0] (P<0.001); Least squares mean change from baseline at week 52: glipizide: +1.1 kg; sitagliptin: 1.5 kg (P<0.001) with metformin vs sulfonylurea with metformin study. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

24 Two Years extension Data HbA 1c με ιταγλιπτίνθ ι Γλιπιηίδθ ωσ πρόςκετθ κεραπεία ςτθν Μετφορμίνθ : Παρόμοια αποτελεςματικότθτα HbA1C FPG Adapted from T. Secket al. Int J Clin Pract, April 2010, 64, 5,

25 Two Years extension Data ιταγλιπτίνθ ι Γλιπιηίδθ ωσ πρόςκετθ κεραπεία ςτθν Μετφορμίνθ : Τπογλυκαιμίεσ και βάροσ. Adapted from T. Secket al. Int J Clin Pract, April 2010, 64, 5,

26 ιταγλιπτίνθ vs γλιμεπιρίδθ όταν προςτεκεί ςε μετφορμίνθ ςε άτομα με Δ τφπου 2. Αςκενείσ ςε ςτακερι δόςθ μετφορμίνθσ (>1500 mg) με HbA1c από 6.5-9% (μζςθ τιμι HbA1c 7.5%) πιραν ςιταγλιπτίνθ 100 mg ι γλιμεπιρίδθ (ξεκίνθςαν με 1mg και ζφταςαν ζωσ 6mg βάςει των αναγκϊν μετριςεων- τουσ). τισ 30 εβδομάδεσ θ πτϊςθ ιταν 0.47% με τθν ςιταγλιπτίνθ και 0.54% με τθν γλιμεπιρίδθ. Διαφορά (95% CI) 0.07% ( 0.03, 0.16)

27 LS Mean (±SE) HbA 1c, % HbA 1c -Θ αποτελεςματικότθτα τθσ γλιμεπιρίδθσ δεν ιταν κατώτερθ ςτθν 30 θ εβδομάδα ςε ςφγκριςθ με τθν γλιμεπιρίδθ ςε αςκενείσ ανεπαρκώσ ρυκμιςμζνουσ με μετφορμίνθ Per-Protocol Population Sitagliptin 100 mg + metformin (n=443) Glimepiride a + metformin (n=436) With the HbA1c inclusion criterion for this study ranging from 6.5 to 9.0% many patients had relativelymild hyperglycaemia ( 76% of patients had a baseline HbA1c < 8.0% and 23% of patients had a baseline HbA1c < 7.0%) Prespecified noninferiority margin = 0.40% (95% CI) 0.07% ( 0.03, 0.16) Week LS=least squares; SE=standard error. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

28 Patients at HbA 1c Goal, % ιταγλιπτίνθ vs Γλιμεπιρίδθ : Αςκενείσ ςτον ςτόχο HbA 1c Per-Protocol Population (95% CI) 7.5% ( 13.8, 1.1) Sitagliptin 100 mg + metformin (n=443) Glimepiride a + metformin (n=436) (95% CI) 6.7% ( 12.3, 1.1) 52,4 59, ,2 27,5 <6.5% <7.0% CI=confidence interval. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

29 Patients With 1 Hypoglycemic Episode, % ιταγλιπτίνθ vs Γλιμεπιρίδθ : Τπογλυκαιμίεσ APaT Population (95% CI) 15.0% ( 19.3, 10.9) (P<0.001) Sitagliptin 100 mg + metformin (n=516) Glimepiride a + metformin (n=518) APaT=all patients as treated; CI=confidence interval. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

30 Λιγότερεσ υπογλυκαιμίεσ Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011

31 LS Mean Change (±SE) in Body Weight From Baseline, kg ιταγλιπτίνθ vs Γλιμεπιρίδθ : ωματικό βάροσ APaT Population 2 Sitagliptin 100 mg + metformin Glimepiride a + metformin kg b 0 = 2.0 kg (P<0.001) kg b Week APaT=all patients as treated; LS=least squares; SE=standard error. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. b LS mean body weight change at 30 weeks. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

32 ιταγλιπτίνθ vs Ροςιγλιταηόνθ μετά τθν μετφορμίνθ R. Scott et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008,

33 ιταγλιπτίνθ vs Ροςιγλιταηόνθ μετά τθν μετφορμίνθ 55% vs 63% πζτυχαν τον ςτόχο (<7%) ςιταγλιπτίνθ vs ροςιγλιταηόνθ Διαφορά : 1.9 κιλά ςτο Β R. Scott et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008,

34 ε ςυνδυαςμό με ςουλφονυλουρία ι ςουλφονυλουρία και μετφορμίνθ ε αςκενείσ με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, θ ςιταγλιπτίνθ ενδείκνυται για τθ βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ ελζγχου: ωσ διπλι από του ςτόματοσ χορθγοφμενθ κεραπεία ςε ςυνδυαςμό με μία ςουλφονυλουρία όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τθν μζγιςτθ ανεκτι δόςθ μιασ ςουλφονυλουρίασ μόνο δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο και όταν θ μετφορμίνθ δεν είναι κατάλλθλθ, λόγω αντενδείξεων ι μθ ανεκτικότθτασ ωσ τριπλι από του ςτόματοσ χορθγοφμενθ κεραπεία ςε ςυνδυαςμό με μία ςουλφονυλουρία και μετφορμίνθ όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τθ διπλι κεραπεία με αυτοφσ τουσ παράγοντεσ δεν παρζχει επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο. Ε ΣΡΙΠΛΟ ΤΝΔΤΑΜΟ ΜΟΝΟ Θ ΙΣΑΓΛΙΠΣΙΝΘ Updated on Tuesday, December 08, 2009

35 Προςκικθ ιταγλιπτίνθσ ςε γλιμεπιρίδθ ι γλιμεπιρίδθ και μετφορμίνθ. Placebo+ΓΛΙΜ Placebo+ΓΛΙΜ+ΜΕΣ ΙΣ+ΓΛΙΜ ΙΣ+ΓΛΙΜ+ΜΕΣ K. Hermansen et al Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007,

36 ΕΜΕΑ- ςιταγλιπτίνθ με γλιταηόνθ. 4.1 Θεραπευτικζσ ενδείξεισ ε αςκενείσ με ςακχαρϊδθ διαβιτθ τφπου 2, θ ςιταγλιπτίνθ ενδείκνυται για τθ βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ ελζγχου: ωσ διπλι από του ςτόματοσ χορθγοφμενθ κεραπεία ςε ςυνδυαςμό με ζνα PPARγ αγωνιςτι (π.χ. μία κειαηολιδινεδιόνθ), όταν θ χριςθ ενόσ PPARγ αγωνιςτι είναι κατάλλθλθ και όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τον PPARγ αγωνιςτι μόνο δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο. ωσ τριπλι από του ςτόματοσ χορθγοφμενθ κεραπεία ςε ςυνδυαςμό με ζνα PPARγ αγωνιςτι και μετφορμίνθ, όταν θ χριςθ ενόσ PPARγ αγωνιςτι είναι κατάλλθλθ και όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με τθ διπλι κεραπεία με αυτοφσ τουσ παράγοντεσ δεν παρζχει επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο. Updated on Tuesday, December 08, 2009

37 Προςκικθ ςε πιογλιταηόνθ 175 αςκενείσ πιραν ςιταγλιπτίνθ και 178 placebo. baseline HbAlc ιταν 8.1% και 8.0% αντίςτοιχα. 24 εβδομάδεσ : Η ςιταγλιπτίνθ μείωςε ςυγκριτικά με το placebo τθν HbA1c [ 0.70 %; 95 % CI, 0.85 to 0.54; P < 0.001] και τθν FPG [ 17.7 mg/dl; 95% CI, 24.3 to -11.0; P < 0.001]. Η μζςθ HbA 1c ςτο τζλοσ ιταν 7.2% (0.9) και 7.8% (1.1) και το ποςοςτό των αςκενϊν που επζτυχαν τον ςτόχο ιταν 45.4% και 23.0% (P < 0.001). ΟΛΕ ΟΙ ΓΛΙΠΣΙΝΕ Clinical Therapeutics, Volume 28, Issue 10, October 2006, Pages

38 ΕΜΕΑ- ςιταγλιπτίνθ με ινςουλίνθ 4.1 Θεραπευτικζσ ενδείξεισ Η ςιταγλιπτίνθ ενδείκνυται επίςθσ ωσ προςτικζμενθ κεραπεία ςτθν ινςουλίνθ (με ι χωρίσ μετφορμίνθ), όταν θ δίαιτα και θ άςκθςθ μαηί με ςτακερι δοςολογία ινςουλίνθσ δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο. ΜΟΝΟ Θ ΙΣΑΓΛΙΠΣΙΝΘ Updated on Tuesday, December 08, 2009

39 ιταγλιπτίνθ με ινςουλίνθ Αςκενείσ ςε μακράσ δράςθσ ινςουλίνθ (75%) ι μείγματα (25%) και μετφορμίνθ (75%). HbA1c %. Sitagliptin vs placebo. (1:1). 8.6% HbA1c, BMI 32 kg/m 2, 52 IU ινςουλίνθσ, 12 χρόνια Δ. τισ 24 εβδομάδεσ : Μείωςθ HbA1c 0.6% (placebo 0.0%). HbA1c <7% sitagliptin vs placebo :13% vs. 5%, p< Μειϊνει τθν fasting plasma glucose κατά 15.0 mg/dl και 2-hour postmeal glucose κατά 36.1 mg/dl. Tina Vilsbøll et al. Efficacy and Safety of Sitagliptin When Added to Insulin Therapy in Patients with Type 2 Diabetes, 2009, Diabetes, Obesity and Metabolism, Article"; doi: /j x

40 HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % (SE) Προςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςε ινςουλίνθ : Αλλαγι τθσ HbA 1c από τθν ζναρξθ FAS Population (LOCF) Weeks a Baseline mean HbA 1c : 8.72% for sitagliptin, 8.64% for placebo FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; SE=standard error. T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: , (n=312) (n=305) 0.03% Difference = 0.56% (P<0.001) 0.59% Sitagliptin a Placebo a

41 HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % (SE) Προςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςτθν ινςουλίνθ : Αλλαγι HbA 1c ανάλογα με τον τφπο τθσ ινςουλίνθσ. Receiving Premixed Insulin FAS Population at 24 Weeks (LOCF) a Mean baseline HbA 1c, % n=80 n=225 n=80 Receiving Long- or Intermediate-acting Insulin n= Sitagliptin Placebo 0.6 P-value for treatment by subgroup interaction = P<0.001 P<0.001 a Excluding data after initiation of rescue therapy. FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; SE=standard error. T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: , 2010.

42 HbA 1c LS Mean Change From Baseline, % (SE) Προςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςε ινςουλίνθ : Αλλαγι HbA 1c ανάλογα με τθν χριςθ μετφορμίνθσ FAS Population at 24 Weeks (LOCF) a Not Receiving Metformin Receiving Metformin Mean baseline HbA 1c, % n=82 n=83 n=223 n=229 N=223 N= Sitagliptin Placebo P-value for treatment by subgroup interaction = P< P<0.001 a Excluding data after initiation of rescue therapy. FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; SE=standard error. T. Vilsbøll et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: , 2010.

43 LS Mean Change From Baseline 2-h PPG, mmol/l LS Mean Change From Baseline FPG, mg/dl Προςκικθ ςιταγλιπτίνθσ ςε ινςουλίνθ : Αλλαγι ςτο ςάκχαρο νθςτείασ και ςτο μεταγευματικό ( 2-h PPG και FPG) Mean baseline PPG, mmol/l Mean baseline FPG, mmol/l ,0 n=310 n= ,3 0,5 0,2 0 n=240 n=257 1,0 1 P< ,5 1,0 2 1,7 Sitagliptin 100 mg qd Placebo 2,0 P<0.001 a Excluding data after initiation of rescue therapy. FAS=full analysis set; FPG=fasting plasma glucose; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; PPG=postprandial glucose; qd=once daily. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):

44 Ζτοιμοσ ςυνδυαςμόσ (ςιταγλιπτίνθ +μετφορμίνθ) Ο ζτοιμοσ ςυνδυαςμόσ ςιταγλιπτίνθσ και μετφορμίνθσ ενδείκνυται ωσ επιπρόςκετο ςτθ δίαιτα και τθν άςκθςθ για τθ βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ ελζγχου ςε αςκενείσ που δεν ρυκμίηονται επαρκϊσ ςτθ μζγιςτθ ανεκτι για αυτοφσ δόςθ μετφορμίνθσ μόνο ι ςε αυτοφσ που αντιμετωπίηονται ιδθ με ςυνδυαςμό ςιταγλιπτίνθσ και μετφορμίνθσ. Ο ζτοιμοσ ςυνδυαςμόσ ςιταγλιπτίνθσ και μετφορμίνθσ ενδείκνυται ςε ςυνδυαςμό με μία ςουλφονυλουρία (π.χ. κεραπεία τριπλοφ ςυνδυαςμοφ) ωσ επιπρόςκετο ςτθ δίαιτα και τθν άςκθςθ ςε αςκενείσ που δεν ρυκμίηονται επαρκϊσ ςτθ μζγιςτθ ανεκτι για αυτοφσ δόςθ μετφορμίνθσ και μιασ ςουλφονυλουρίασ. Ο ζτοιμοσ ςυνδυαςμόσ ςιταγλιπτίνθσ και μετφορμίνθσ ενδείκνυται ωσ κεραπεία τριπλοφ ςυνδυαςμοφ με ζνα PPARγ αγωνιςτι (π.χ.μία κειαηολιδινεδιόνθ) ωσ επιπρόςκετο ςτθ δίαιτα και τθν άςκθςθ ςε αςκενείσ που δεν ρυκμίηονται επαρκϊσ ςτθ μζγιςτθ ανεκτι για αυτοφσ δόςθ μετφορμίνθσ και ενόσ PPARγ αγωνιςτι. Ο ζτοιμοσ ςυνδυαςμόσ ςιταγλιπτίνθσ και μετφορμίνθσ ενδείκνυται επίςθσ ωσ προςτικζμενθ κεραπεία ςτθν ινςουλίνθ (π.χ. κεραπεία τριπλοφ ςυνδυαςμοφ), ωσ επιπρόςκετο ςτθ δίαιτα και τθν άςκθςθ για τθ βελτίωςθ του γλυκαιμικοφ ελζγχου ςε αςκενείσ όταν θ ςτακερι δοςολογία ινςουλίνθσ και μετφορμίνθ μόνον δεν παρζχουν επαρκι γλυκαιμικό ζλεγχο.

45 LSM HbA 1c Change From Baseline, % Ζναρξθ με ςυνδυαςμό από τθν αρχι : Αποτελζςματα HbA 1c ςτισ 24 εβδ All-Patients-Treated Population Sitagliptin 100 mg qd Metformin 500 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid Metformin 1,000 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid n= Week placebo-adjusted results Mean baseline HbA 1c = 8.8% n=178 n=177 n=183 n= Week open-label results Mean Baseline HbA 1c = 11.2% n= a 1.0 a a 1.6 a a 3.0 Placebo group results at 24 weeks: +0.2% 3.5 bid=twice a day; LSM=least-squares mean; qd=once a day. a P.001 vs placebo. b LSM change from baseline without adjustment for placebo. Goldstein BJ et al. Diabetes Care. 2007;30(8): Please note: Dr. Goldstein is currently a Merck employee but was not at the time this study was conducted or when the publication was written. 2.9 b

46 To Goal, % Ζναρξθ με ςυνδυαςμό από τθν αρχι : Αποτελζςματα ποςοςτοφ επίτευξθσ ςτόχου HbA1c Sitagliptin 100 mg qd Metformin 500 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid 70 Metformin 1,000 mg bid Placebo Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid 66 a a a a n=165 n=175 n=178 n=177 n=183 n=178 n=165 n=175 n=178 n=177 n=183 n=178 HbA 1c <6.5% HbA 1c <7% Mean Baseline A1C = 8.8% bid=twice a day; qd=once a day. a P<0.01 vs monotherapy. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8): Please note: Dr. Goldstein is currently a Merck employee but was not at the time this study was conducted or when the publication was written.

47 Χαρακτθριςτικά των DPP-4 ιταγλιπτίνθ Χθμικι δομι Μεταβολιςμόσ Οδόσ απζκκριςθσ Βαςίηεται ςε Β- αμινοξφ Πρακτικά δεν μεταβολίηεται (Ελάχιςτθ θπατικι CYP3A4 και CYP2C8) Βιλδαγλιπτίνθ Κυανοπυρολιδίνθ Ηπατικόσ μεταβολιςμόσ (ανενεργόσ μεταβολίτθσ, δεν εξαρτάται από P450) αξαγλιπτίνθ Κυανοπυρολιδίνθ Ηπατικόσ μεταβολιςμόσ (ενεργόσ μεταβολίτθσ, εξαρτάται από P450 (CYP3A4/5)). Νεφρικι (80% ωσ θ μθτρικι ουςία) Νεφρικι (22% μθτρικι ουςία, 55% μεταβολίτθσ) Νεφρικι (12-29% μθτρικι ουςία, % μεταβολίτθσ) Κόπρανα (22%) Λιναγλιπτίνθ Βαςίηεται ςτθν ξανκίνθ Δεν μεταβολίηεται Χολθφόρα (>70% αμετάβλθτα) <6% από τα νεφρά Αλογλιπτίνθ Πυριμιδινεδιόνθ Δεν μεταβολίηεται Νεφρικι (>70% αμετάβλθτο). Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011

48 Χαρακτθριςτικά των DPP-4 Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011

49 Κλινικζσ διαφορζσ Νεφρικι ανεπάρκεια Θπατικι ανεπάρκεια Ήπια (Cl cr >50 ml/min) Μζτρια (Cl cr ml/min) οβαρι (Cl cr <30 ml/min) Ήπια/ Μζτρια οβαρι ιταγλιπτίνθ ½ δόςθ (US) ¼ δόςθ (US)? Βιλδαγλιπτίνθ Όχι (ζλλειψθ εμπειρίασ) Πρόςφατα κετικι ειςιγθςθ από ΕΜΕΑ Δεν ςυνιςτάται αξαγλιπτίνθ ½ δόςθ (US) ½ δόςθ (US)? Λιναγλιπτίνθ (ΗΠΑ)?? Αλογλιπτίνθ (Ιαπωνία) ½ δόςθ Ζλεγχοσ θπατικισ βιοχθμείασ ςτθν βιλδαγλιπτίνθ, ζλεγχοσ περιοδικόσ νεφρικισ λειτουργίασ ςτθν ςαξαγλιπτίνθ ¼ δόςθ

50 Για τον αςκενι με νεφρικι νόςο Με κάκαρςθ μεγαλφτερθ από 50 ml/min μπορεί να λάβει ο αςκενισ μετφορμίνθ και ωσ 2 ο φάρμακο οποιαδιποτε γλιπτίνθ. Με κάκαρςθ από ml/min ο αςκενισ μπορεί να λάβει μειωμζνθ δόςθ μετφρομίνθσ και ωσ 2 ο φάρμακο γλιπτίνθ (ςιταγλιπτίνθ 50 mg (ΔΕΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΕΙ), ςαξαγλιπτίνθ 2.5 mg (ΘΑ ΚΥΚΛΟΦΟΡΗΕΙ), ι λιναγλιπτίνθ 5mg (ΘΑ ΚΥΚΛΟΦΟΡΗΕΙ) ι βίλδαγλιπτίνθ (50 mg κετικι ειςιγθςθ). Ο ςυνδυαςμόσ ςιταγλιπτίνθσ 50/850 ι 50/1000 ΥΠΑΡΧΕΙ και μπορεί να δοκεί. Με κάκαρςθ <30 ml/min δεν μπορεί να δοκεί μετφορμίνθ και επομζνωσ αν κζλετε να δόςετε γλιπτίνθ πρζπει να διαλζξετε μια με ζνδειξθ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ : Θα μποροφςατε να δϊςετε 25mg ςιταγλιπτίνθσ (ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ) ι λιναγλιπτίνθ (όταν κυκλοφοριςει και ζχει ζνδειξθ όπωσ φαίνεται και ωσ μονοκεραπεία). For patients with mild renal insufficiency in which the creatinine clearance (CrCl) is 50 ml/min, approximately corresponding to serum creatinine levels of 1.7 mg/dl in men and 1.5 mg/dl in women, no dosage adjustment for sitagliptin is required. For patients with moderate renal insufficiency (CrCl 30 to <50 ml/min, approximately corresponding to serum creatinine levels of >1.7 to 3.0 mg/dl in men and >1.5 to 2.5 mg/dl in women), the dose of sitagliptin is 50 mg once daily. For patients with severe renal insufficiency (CrCl <30 ml/min, approximately corresponding to serum creatinine levels of >3.0 mg/dl in men and >2.5 mg/dl in women) or with end-stage renal disease (ESRD) requiring hemodialysis or peritoneal dialysis, the dose of sitagliptin is 25 mg once daily.

51

52

53 Οδθγίεσ AACE 2009 (American Association Clinical Endocrinologist) ιταγλιπτίνθ Όλεσ οι γλιπτίνεσ

54 Για ποιον λοιπόν αςκενι θ ςιταγλιπτίνθ; Για τον αςκενι που δεν μπορεί να λάβει μετφορμίνθ (λόγω ΓΕ δυςανεξίασ ι καρδιακισ ανεπάρκειασ). Για τον αςκενι που δεν ρυκμίηεται μόνο με τθν μετφορμίνθ (μπορεί να δοκεί οποιοςδιποτε αναςτολζασ DPP-IV) αντί για ςουλφονυλουρία όταν οι υπογλυκαιμίεσ ι το ςωματικό βάροσ μασ ενδιαφζρουν. Για τον αςκενι που λαμβάνει ιδθ διπλό ςυνδυαςμό με μετφορμίνθ και πιογλιταηόνθ ι ςουλφονυλουρία. Για τον αςκενι που λαμβάνει βαςικι ινςουλίνθ και μετφορμίνθ (αντί για ςουλφονυλουρία).

55