ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

Transcript

1 ηµήτρης Παπανδρέου PhD, MS, RD. Ι ΑΚΤΩΡ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Α.Π.Θ ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η οµοκυστεϊνη είναι ένα ενδιάµεσο προϊόν του µεταβολισµού της µεθειονίνης και αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις και θροµβοεµβολικά επεισόδια σε ενήλικες και παιδιά όταν τα επίπεδα της είναι αυξηµένα. Ένας από τους παράγοντες που προκαλούν αυξηµένα επίπεδα οµοκυστεΐνης (υπεροµοκυστεϊναιµία,hhcy) είναι η µειωµένη σπειραµατική διήθηση των νεφρών και ειδικά των ασθενών µε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ) τελικού σταδίου. Στους ασθενείς αυτούς οι οποίοι παρουσιάζουν υψηλή καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιµότητα, εµπλέκονται και άλλοι παράγοντες όπως υπέρταση, διαβήτης κάπνισµα κλπ. Επίσης, η περιορισµένη διατροφική πρόσληψη αυτών των ατόµων καθώς και απώλειες των υδατοδιαλυτών βιταµινών (συµπλέγµατος Β και φυλλικό οξύ) αποτελούν παράγοντες στην διακύµανση των τιµών της οµοκυστεϊνης αφού οι νεφροί παίζουν ένα σηµαντικό ρόλο στο µεταβολισµό της οµοκυστεϊνης. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η υπεροµοκυστεϊναιµία εµπλέκεται στην επιτάχυνση των αθηροσκληρωτικών διεργασιών και αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για εκδήλωση στεφανιαίας νόσου. Ο κίνδυνος αυτός υφίσταται και στα άτοµα µε thcy πλάσµατος µεταξύ µmol/l. Κατά συνέπεια σαν υπεροµοκυστεΐναιµικά άτοµα θεωρούνται εκείνα που παρουσιάζουν thcy πάνω από 11µmol/L (πίνακας1). ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΗΣ ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗΣ Κατάσταση Τιµές thcy πλάσµατος(µmol/l)

2 Φυσιολογική Ηπια Μέτρια Ενδιάµεση Σοβαρή Πίνακας 1. < >100 Η ανεύρεση πολύ υψηλών τιµών οµοκυστεϊνης στους ασθενείς µε XNA τελικού σταδίου είναι πολύ συχνή (πίνακας 2). Σε διάφορες µελέτες σε ενηλίκους, ο Bostom και οι συνεργάτες του βρήκαν την ύπαρξη υψηλών τιµών οµοκυστεΐνης (thcy >13,9 µmol/l) στο 83% των υποβαλλόµενων σε αιµοκάθαρση ασθενών. Οι Robinson και Gupta επίσης απεκάλυψαν πολύ υψηλές τιµές οµοκυστεΐνης (µέση συγκέντρωση 26,6 ± 1,5 µmol/l) στο 85% των µελετηθέντων ασθενών µε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, ενώ σε µια άλλη µελέτη από τον Moustapha και τους συνεργάτες του ο επιπολασµός της υπεροµοκυστεΐναιµίας ανήλθε στο 90.8% των υποβαλλόµενων σε αιµοκάθαρση ασθενών, και 67.4% εκείνων µε περιτοναϊκή διάλυση. Επίπεδα οµοκυστεΐνης στον ορό και οι επιπολασµοί της υπεροµοκυστεϊναιµίας σε διάφορες κλινικές καταστάσεις Στεφανιαία Νόσος Αγγειοεγκεφαλικό ΧΝΑ τελικού σταδίου Οµοκυστινουρί α επεισόδιο >250 Εύρος Επιπολασµός 30-40% 40-45% 85% 100% Πίνακας 2. Όπως στους ενήλικες, υπεροµοκυστειναιµία παρατηρείται και σε παιδιά µε ΧΝΑ συµπεριλαµβανοµένων αυτών που βρίσκονται σε αιµοδιάλυση και αυτών µε µεταµόσχευση νεφρών. Ο Belson και οι συνεργάτες του βρήκαν υψηλά επίπεδα οµοκυστεϊνης στο 77% των παιδιών µε µεταµοσχευµένους νεφρούς, ενώ σε µια άλλη µελέτη ο Farid αποκάλυψε την ύπαρξη υπεροµοκυστεϊναιµίας (thcy 17.9 µmol) σε παιδιά µε ΧΝΑ που βρίσκονταν σε αιµοδιάλυση. Οι µηχανισµοί που ευθύνονται για τις ιδιαίτερα υψηλά συγκεντρώσεις της οµοκυστεϊνης στο πλάσµα που παρατηρούνται στους ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια, δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί. Σε γενικές γραµµές τρεις θεωρίες έχουν διατυπωθεί για την ερµηνεία της συχνής και σοβαρής υπεροµοκυστεϊναιµίας των ασθενών µε νεφρική ανεπάρκεια. α) Η θεωρία της περιορισµένης νεφρικής κάθαρσης της thcy, β) Η θεωρία που αφορά διαταραχές στον εξωνεφρικό µεταβολισµό της οµοκυστεϊνης, και γ) Η θεωρία που σχετίζεται µε την ένδεια του φυλλικού οξέος και των βιταµινών Β 6 και Β 12.

3 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗΣ Η οµοκυστεϊνη είναι ένα θειοαµινοξύ που παράγεται κατά την διάρκεια της αποµεθυλίωσης της µεθειονίνης, ενός απαραίτητου αµινοξέος το οποίο προσλαµβάνεται µε την διατροφή και ειδικά από τις ζωικές και φυτικές πρωτεΐνες. Οι συνιστώµενες ηµερήσιες ανάγκες της µεθειονίνης είναι 0.9g πλην όµως η µέση ηµερήσια πρόσληψη της ανέρχεται περίπου στα 2g, οπότε η επιπλέον ποσότητα µετατρέπεται ενζυµικά σε οµοκυστεϊνη. (σχηµα 2). Η µεθειονίνη µε την παρουσία ΑΤP (απαιτει Mg) µετατρέπεται σε SAM(AdoMet). Η AdoMet αφου χάσει µια µευθυλοµάδα µετατρέπεται σε SAH(Ado Hcy). Στην τελευταία αντίδραση η AdoHcy µετατρέπεται σε οµοκυστεΐνη παρουσία της υδρολάσης της (AdoHcy). Όλες οι οι προαναφερθείς αντιδράσεις γίνονται µέσα στο κύτταρο. Έτσι, η παραπάνω ενδοκυτταρική οµοκυστεϊνη είτε αναµεθυλιώνεται και πάλι προς µεθειονίνη είτε καταβολίζεται προς σχηµατισµό της κυσταθειονίνης. Στο µονοπάτι της επανακύκλωσης της οµοκυστεΐνης µέσου της επαναµεθυλίωσης το 50-80% της µετατρέπεται σε µεθειονίνη ανάλογα µε την περιεκτικότητα της διατροφής σε µεθειονίνη και χολίνη. Η σχηµατιζόµενη µε την επαναµεθυλίωση της οµοκυστεΐνης, µεθειονίνη, χρησιµοποιείται πρώτα για πρωτεϊνική σύνθεση και µετά σαν δότης της µεθυλοµάδας της για την σύνθεση της κρεατίνης, καρνιτίνης, επινεφρίνης, µελατονίνης και πολλών άλλων(dna, RNA,Φωσφολιπίδια, νευροδιαβιβαστές). Επαναµεθυλίωση της thcy Η πρώτη οδός χρησιµοποιεί ως συµπαράγοντα την βεταΐνη και καταλύεται απ το ένζυµο µεθυλο-τρανσφεράση της βεταϊνης-οµοκυστεϊνης. (σχήµα 2). Η βεταΐνη είναι µια ουσία που παράγεται κυρίως από το ζαχαρότευτλο αλλά υπάρχει και σε πολλές άλλες τροφές όπως σπανάκι, γαρίδες, τρόφιµα που περιέχουν σιτάρι κ.ά. Λειτουργεί ως υποβοήθηµα στην αύξηση των επιπέδων της µεθειονίνης και συγχρόνως της AdoMet. Η δεύτερη οδός καταλύεται απ το ένζυµο συνθάση της µεθειονίνης και απαιτεί την παρουσία του 5-µεθυλοτετραυδροφυλλικού (TEFA) και της βιταµίνης Β 12. Το Ν 5 -µεθυλ TEFA παράγεται απ την αναγωγή του φυλλικού οξέος και η πιθανή έλλειψη του δηµιουργεί ανωµαλία στην επαναµεθυλίωσης της οµοκυστεΐνης σε µεθειονίνη. Η εξαρτώµενη απ το φυλλικό και κατά δεύτερο λόγο απ την βιταµίνη Β 12 οδός της επαναµεθυλίωσης της οµοκυστεΐνης προς µεθειονίνη εξηγεί την στενή σχέση που υπάρχει µεταξύ των επιπέδων του φυλλικού οξέος και της οµοκυστεΐνης.(15γ) Η παραπάνω περιορισµένη µετατροπή της οµοκυστεΐνης σε µεθειονίνη έχει ως αποτέλεσµα την συσσώρευση της πρώτης στο κύτταρο. Για αυτό, τα αυξηµένα επίπεδα οµοκυστεΐνης στο κύτταρο µπορεί να αποβούν τοξικά και συνεπώς αποβάλλονται συνεχώς προς τον εξωκυττάριο χώρο και το πλάσµα. Έτσι η εξωκυττάριος Hcy αντιπροσωπεύει το ισοζύγιο µεταξύ της ενδοκυτταρικής παραγωγής και της χρησιµοποίησης της. Η παραγωγή της Hcy από τα κύτταρα αυξάνεται σηµαντικά όταν αυτά εκτίθενται σε υψηλές ποσότητες µεθειονίνης. Στο φαινόµενο αυτό στηρίζεται και η δοκιµασία φόρτισης της µεθειονίνης, η οποία χρησιµοποιείται για την αποκάλυψη των διαταραχών του µεταβολισµού της οµοκυστεΐνης.

4 ΚΥΚΛΟΣ ΜΕΘΕΙΟΝΙΝΗΣ: Αναµεθυλίωση της Οµοκυστεϊνης ΙΑΙΤΑ ATP ΜΕΘΕΙΟΝΙΝΗ ATP ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ Τετραϋδροφυλλικό ΣΜ B12 ΜΤΒΟ έκτης Μεθυλοµάδας Μεθυλιωµένος έκτης ΒΕΤΑΪΝΗ SAM (αdomet) SAH AdoHcy ΜΤ Mg ΜΕΘΥΛΙΩΣΗ DNA, RNA, ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ, ΦΩΣΦΟ- ΛΙΠΙ ΙΑ, ΜΕΜΒΡΑΝΩΝ, ΝΕΥΡΟ ΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ 5-Μεθυλτετραϋδροφυλλικό οξύ ΧΟΛΙΝΗ ΣΜ:Συνθετάση της Μεθειονίνης ΜΤ:Μεθυλτρανσφεράση ΒΣΚ:β-συνθετάση της κυσταθειονίνης ΜΤΒΟ: Μεθυλτρανσφεράση της βεταϊνηςοµοκυστεϊνης SAM(AdoMet): S-Αδενοσυλµεθειονίνη SAH(AdoHcy): S-Αδενοσυλοµοκυστεϊνη SAHH: Υδρολάση της S- Αδενοσυλοµοκυστεϊνης SAHH ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗ B6 ΒΣΚ Κυσταθειονίνη Β6 ΚΥΣΤΕΪΝΗ Οδός της ιασουλφυλίωσης ΣΧΗΜΑ 1.(µεταβολικοί οδοί της thcy) Καταβολισµός thcy Η δεύτερη αντίδραση καταλύεται από τη β-συνθάση της κυσταθειονίνης η οποία για να δράσει απαιτεί την παρουσία της βιταµίνης Β 6. Η αντίδραση αυτή δεν είναι αµφίδροµη, γεγονός που σηµαίνει ότι µετά το βήµα αυτό η οµοκυστεΐνη παύει πλέον να αποτελεί την πρόδροµη ουσία της µεθειονίνης. Η κυσταθειονίνη διασπάται µε την δράση ενός ενζύµου προς κυστεΐνη, µια αντίδραση η οποία επίσης απαιτεί την παρουσία της Β 6. Η όλη µετατροπή της µεθειονίνης προς κυστεΐνη αποτελεί την λεγόµενη οδό της τρανσουλφυδρυλίωσης. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΝΕΦΡΩΝ Οι νεφροί κατέχουν σηµαντικό ρόλο στον µεταβολισµό των αµινοξέων. Περίπου 450 µmol αµινοξέων διηθούνται ηµερησίως και στην συνέχεια το 99% αυτών επαναρροφώνται απ το εγγύς νεφρικό σωληνάριο ενώ µόλις 5 µmol απεκκρίνονται απ τα ούρα. Οι νεφροί µεταβολίζουν την οµοκυστεϊνη όπως κάθε άλλο αµινοξύ όπου απαιτούνται δύο ένζυµα, η συνθάση της µεθειονίνης και η µεθυλοτρανσφεράση της βεταΐνης. Το ποσό που διηθείται στο σπείραµα είναι περίπου 20% της ολικής οµοκυστεϊνης και κάτω από φυσιολογικές συνθήκες περίπου 3-10 µmol/24ωρο ανευρίσκεται στα ούρα.

5 ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΝΕΦΡΩΝ Ελάττωση νεφρικής κάθαρσης : Αναφέραµε ότι µόλις το 20% της ολικής οµοκυστεϊνης διηθείται στο σπείραµα και µία πολύ µικρή ποσότητα βρίσκεται στα ούρα. Η απώλεια αυτή δεν εξηγεί τα υψηλά επίπεδα της οµοκυστεϊνης στους ασθενείς µε ΧΝΑ τελικού σταδίου. Όµως, η οµοκυστεϊνη του ορού σχετίζεται αρνητικά µε την νεφρική λειτουργία που σηµαίνει ότι η προοδευτική µείωση της νεφρικής λειτουργίας συνοδεύεται από µία µείωση της νεφρικής κάθαρσης της οµοκυστεϊνης. Ένας λόγος που µπορεί να συµβαίνει αυτό είναι επειδή υπάρχει ελαττωµένη διασουλφυλίωση ή αναµεθυλίωση στα νεφρικά κύτταρα λόγω έλλειψης των παραπάνω ενζύµων που προαναφέρθηκαν. ιαταραχές οµοκυστεϊνης εκτός νεφρών: Εξωνεφρικές διαταραχές στον µεταβολισµό της οµοκυστεϊνης πιθανόν να υπάρχουν στους ασθενείς µε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Η φόρτιση της µεθειονίνης αυξάνει την οµοκυστεϊνη σε αυτούς τους ασθενείς µαζί µε µια πληµµελή διασουλφυλίωση. Επειδή το ήπαρ, το οποίο έχει ικανότητα της αναµεθυλίωσης και διασουλφυλίωσης, δεν αποµακρύνει την υπέρµετρη οµοκυστεϊνη επί νεφρικής ανεπάρκειας, κάποιοι ερευνητές διατύπωσαν την άποψη ότι η υπεροµοκυστεϊναιµία πιθανόν να οφείλεται σε πληµµελή ηπατικό µεταβολισµό που οφείλεται κατά κύριο λόγο στο ουραιµικό περιβάλλον εξαιτίας των µειωµένων ενζύµων ή υποστρωµάτων ή απαραίτητων συµπαραγόντων. Ένδεια φυλλικού οξέος, Β 12 και Β 6 : Είναι γνωστό ότι τα επίπεδα της υπεροµοκυστεϊναιµίας παρουσιάζουν αρνητική συσχέτιση µε τις συγκεντρώσεις του φυλλικού οξέος και σε µερικές περιπτώσεις και των βιταµινών Β 6 και Β 12. Οι παραπάνω απώλειες στην διάρκεια της αιµοδιάλυσης καθώς και ο γενικός περιορισµός των διατροφικών προσλήψεων στους ασθενείς που κάνουν διάλυση αποτελούν τους κύριους λόγους για την χορήγηση πολυβιταµινούχων συµπληρωµάτων διατροφής στους εν λόγω ασθενείς. Έτσι υπάρχει πιθανότητα να υπάρχουν υψηλά επίπεδα αυτών των βιταµινών στα άτοµα αυτά παρά την παρουσία υπεροµοκυστεϊναιµίας. Στην µελέτη του Robinson οι µέσες τιµές συγκέντρωσης του φυλλικού και της βιταµίνης Β 12 ήταν υψηλότερες στους ασθενείς µε ΧΝΑ τελικού σταδίου απ ό,τι στον πληθυσµό των µαρτύρων. Μόνο ένα 2% των νεφροπαθών είχε ανεπάρκεια φυλλικού οξέος, ενώ ανεπάρκεια της βιταµίνης Β 6 βρέθηκε στο 18% των ασθενών. Τα παραπάνω αποτελέσµατα µπορεί να αποδεικνύουν ότι τα επίπεδα της υπεροµοκυστεϊναιµίας στους εν λόγω ασθενείς είναι τόσο υψηλά, ώστε ακόµα και η χρήση πολυβιταµινικών συµπληρωµάτων φυλλικού οξέος δεν αποκαθιστά σε φυσιολογικά επίπεδα την οµοκυστεϊνη του ορού. Επιπλέον υπάρχουν ενδείξεις ότι η ουραιµία, η οποία είναι χαρακτηριστικό φαινόµενο των ασθενών αυτών, αυξάνει την υδρόλυση της βιταµίνης Β 6, µειώνοντας έτσι την παροχή της προς τους ιστούς. Απ την άλλη πλευρά, πάρα πολλές µελέτες έδειξαν ό,τι παρά τις φυσιολογικές συγκεντρώσεις του φυλλικού οξέος στο πλάσµα, η χορήγηση της παραπάνω βιταµίνης µειώνει τις συγκεντρώσεις της οµοκυστεϊνης στην νεφρική ανεπάρκεια, ένα γεγονός το οποίο δείχνει την πιθανότητα µιας σχετικής βιταµινικής ένδειας. Η έλλειψη αυτή πιθανόν να οφείλεται στην µη σωστή µετατροπή του φυλλικού οξέος στην µεταβολικώς διαθέσιµη µορφή της.

6 Στον παιδιατρικό χώρο οι µελέτες είναι πολύ λίγες, αλλά όπως και στους ενήλικες µε ΧΝΑ, η υπεροµοκυστεϊναιµία παρουσιάζεται και σε παιδιά µε ΧΝΑ ή/και σε παιδιά που βρίσκονται σε αιµοδιάλυση ή περιτοναϊκή διάλυση και µεταµόσχευση νεφρών. Το 1999 ο M.Lilien και οι συνεργάτες του βρήκαν ότι τα υψηλά επίπεδα σε παιδιά µε ΧΝΑ είναι πολύ υψηλότερα απ ό,τι σε φυσιολογικά άτοµα και συνεχίζουν να είναι υψηλά µετά και από µεταµόσχευση. Τον ίδιο χρόνο ο Bostom και ο Culleton σ ένα ανασκοπικό άρθρο, ήρθαν να επιβεβαιώσουν τα ευρήµατα των υψηλών επιπέδων οµοκυστεϊνης σε παιδιά µε ΧΝΑ τελικού σταδίου, όπως επίσης και των θροµβοεµβολικών επεισοδίων σ ένα µεγάλο ποσοστό από αυτά. Επίσης σε µία καινούρια µελέτη ο Kosch (2004) και οι συνεργάτες του, βρήκαν σ ένα ποσοστό περίπου 30% παιδιών µε θροµβοεµβολικό επεισόδιο, σηµαντικά αυξηµένα επίπεδα οµοκυστεϊνης στον ορό του αίµατος. Σε πολλές µελέτες τα αυξηµένα επίπεδα οµοκυστεϊνης συσχετίζονται αρνητικά µε το φυλλικό οξύ, και σε κάποιες από αυτές µε την Β 12 και την Β 6. α Ακόµα όµως περισσότερο η σχέση αυτή δυναµώνει µε την µειωµένη νεφρική σπειραµατική διήθηση. Παιδιά µε ΧΝΑ τελικού σταδίου έχουν έλλειψη φυλλικού οξέως στο 60% περίπου των περιπτώσεων. Τα επίπεδα της οµοκυστεϊνης µειώνονται µε υψηλές δόσεις φυλλικού οξέως, αλλά δεν επιστρέφουν στα φυσιολογικά επίπεδα. Ο Farid και οι συνεργάτες του σε µία µελέτη το 2004 έδειξαν ότι στα περιστατικά παιδιών µε ΧΝΑ τελικού σταδίου, η θεραπεία µε φυλλικό οξύ και Β 12 απέβη σηµαντική στην µείωση της οµοκυστεϊνης, ενώ προηγούµενες µελέτες έχουν δείξει παρόµοια αποτελέσµατα για την δράση του φυλλικού οξέως όχι όµως και για τη Β12. Υψηλές δόσεις µε συµπλήρωµα φυλλικού οξέος βελτιώνει σηµαντικά τα επίπεδα της οµοκυστεϊνης, ενώ περισσότερες µελέτες χρειάζονται για τα συµπληρώµατα της βιταµίνης Β12 και της Β6. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ thcy ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Όπως και στο γενικό πληθυσµό έτσι και στους ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια η χορήγηση φυλλικού οξέος αποτελεί τον µοναδικό τρόπο για την µείωση των επιπέδων της οµοκυστεϊνης και κατά συνέπεια του καρδιαγγειακού κινδύνου. Η χορήγηση φυλλικού οξέος µειώνει τα επίπεδα της οµοκυστεϊνης περίπου στο 50% των νεφροπαθών αλλά η επίδραση στην ενδοθηλιακή λειτουργία είναι απογοητευτική. Παρακάτω φαίνεται ο λογάριθµος που χρησιµοποιείται για την χορήγηση του φυλλικού οξέος. thcy <20 µmol/l >20 µmol/l Αρχική χορήγηση 1mg φυλλικού οξέος/ ηµερησίως Αρχική χορήγηση 5mg φυλλικού οξέος/ ηµερησίως

7 Μη πλήρης αποκατάσταση Μη πλήρης αποκατάσταση thcy <11 µmol/l 5mg φυλλικού οξέος/ ηµερησίως 15mg φυλλικού οξέος/ ηµερησίως Γενικά συνιστάται σε ασθενείς µε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια η χορήγηση τουλάχιστον 1 mg φυλλικού οξέος ηµερησίως. Έρευνες σε παιδιά µε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου έδειξαν ότι η θεραπεία µε υψηλές δόσεις φυλλικού οξέος (5 mg/ηµερησίως) βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουργία, επίδραση η οποία δεν παρατηρείται στους ενήλικες ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Το γεγονός αυτό επισηµαίνει ότι η θεραπεία µε φυλλικό οξύ µπορεί να µειώσει µελλοντικά κάποια πιθανή νοσηρότητα και θνησιµότητα από καρδιαγγειακές παθήσεις σε παιδιά µε νεφρική ανεπάρκεια. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Η υπεροµοκυστεϊναιµία έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις σε ενήλικες και παιδιά µε ΧΝΑ τελικού σταδίου. Η υποκείµενη αιτία της υπεροµοκυστεϊναιµίας στις νεφρικές παθήσεις δεν είναι πλήρως γνωστή αν και η µειωµένη κάθαρση της οµοκυστεϊνης του πλάσµατος είναι η πιο άµεση αιτία. Θεραπεία µε συµπληρώµατα φυλλικού οξέος και σε µερικές περιπτώσεις µε βιταµίνη Β 12 και Β 6 µπορούν να µειώσουν κατά το ήµισυ τα επίπεδα της οµοκυστεϊνης στους νεφροπαθείς χωρίς όµως να τα επαναφέρουν στα φυσιολογικά όρια. Περισσότερες µελέτες χρειάζονται για την επίλυση των αιτιών της thcy στην ΧΝΑ που παρουσιάζουν καθώς και τον ρόλο των βιταµινών Β 12 και Β 6 στην βελτίωση των υψηλών επιπέδων της οµοκυστεϊνης στους ασθενείς αυτούς. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ: 1. Selhub J et al. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid artery stenosis. N. Engl. J. Med. 1995; 332: Rabelink J. T. Cardiovascular risk in patients with renal disease: treating the risk or treating the risk factor? Nephrol. Dial. Transplant 2004; 19: Eikelboom J.W., Lonn E., Genest J., Hankey G., Yusuf S. Homocyst(e)ine and cardiovascular disease: A critical review of the epidemiologic evidence. Ann. Intern. Med. 1999; 131: Moustapha A., Naso A., Nahiawi M., Gupta A., Arheart K.L., Jacobsen D.W., Robinson K., Dennis V.W. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease. Circulation 1998; Bostom A.G., Culleton B.F. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10:

8 6. Refsum H., Smith A.D., Per M. Ueland, Nexo E., Clarke R., McPartlin J., Johnston C., Engbaek F., Schneede J., McPartlin C., Scott J.M. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: An expert opinion. Am. Assoc. Clin. Chem. 2004; 50: Mudd S.H. Disorders of transulfuration. Στο Standbury J.B., ed. Metabolic basis of inherited diseases. New York: McGraw-Hill Publ. 1983; Bostom A.G. et al. Hyperhomocysteinemia, hyperfibrinogenemia and lipoprotein (a) excess in maintenance dialysis patients: A matched case-control study. Atherosclerosis 1996; 125: Bostom A.G. et al. Hyperhomocysteinemia and traditional cardiovascular disease risk factors in end-stage renal disease patients on dialysis: A case control study. Atherosclerosis 1995; 114: Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia confers an independent increased risk of atherosclerosis in end-stage renal disease and is closely linked to plasma folate and pyridoxine concentrations. Circulation 1996; 94: Moustapha A., Gupta A. et al. Prevalence and determinants of hyperhomocysteinemia in hemodialysis and peritoneal dialysis. Kidney Intern. 1999; 55: Lilien M., Duran M., Van Hoeck K., Poll-The B, Schroder C. Hyperhomocyst(e)inemia in children with chronic renal failure. Nephrology Dialysis Transplantation 1999; 14 (2): Farid F.A., Faheem M.S., Heshmat N.M., Shaheen K.Y., Saad S.S. Study of the homocysteine status in children with chronic renal failure. Am. J. Nephrol. 2004; 24 (3): Belson A., Sanchez J., Alexander S.R., Salvatierra O., Bar N.H., Reif S., Yorgin P.D. Hyperhomocysteinemia in pediatric and young adult renal transplant recipients. Pediatr. Transplant 2004; 8 (2): Bostom A.G., Culleton B.F. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: Kosch A., Koch H.G., Heinecke A., Kurnik K., Heller C., Nowak-Gohl U. Increased fasting total homocysteine plasma levels as a risk factor for thromboembolism in children. Thromb Haemost. 2004; 91 (2): Mayer E.L. et al. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 27: Verlhoef P. et al. Homocysteine metabolism and risk of myocardial infarction: relation with vitamins B6, B12 and folate. Am. J. Epidemiol. 1996; 143: Rees M.M. et al. Homosyteinemia: association of a metabolic disorder with vascular disease and thrombosis. Thromb. Res. 1993; 71: Stipanuk M.H. Metabolism of sulfur-containing amino acids. Annu. Rev. Nutr. 1986; 6: Silbernagl S: The renal handling of amino acids and oligopeptides. Physiol. Rev. 1988; 68: Kopple J.D., Jones M., Fukuda S., Swendseid M. Amino acid and protein metabolism in renal failure. Am. J. Clin. Nutr. 1978; 31: Refsum H. et al. Radioenzymic determination of homocysteine in plasma and urine. Clin. Chem. 1985; 31: 624.

9 24. Chauveau P. et al. Hyperhomocysteinemia, a risk factor for atherosclerosis in chronic uremic patients. Kidney Internat. 1993; 41 (Suppl 43): Arnadottir M. et al. The effect of reduced glomerular filtration rate on plasma homocysteine concentration. Scan. J. Clin. Invest. 1996; 56: Hulberg B. et al. Plasma homocysteine in renal failure. Clin. Nephrol. 1993; 40: Wilcken D.E.L. Homocysteine in the plasma of renal transplant recipients: Effects of cofactors for methionine metabolism. Clin. Sci. 1981; 61: Veland P.M. et al. Plasma homocysteine and cardiovascular disease, στο Atherosclerotic Cardiovascular Disease, Hemostasis and Endothelial Function. Εκδόσεις Francis R.B. New York, Marcel Dekker Inc. 1992, σελ Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia and low pyridoxal phosphate. Common and independent reversible risk factors for coronary artery disease. Circulation 1995; 92: Bostom A.G. et al. Short term betaine therapy fails to lower elevated fasting total plasma homocysteine concentrations in hemodialysis patients maintained on chronic folic supplementation. Atherosclerosis 1995; 113: Wei I. et al. Activities of hepatic vitamin B6 metabolizing enzymes and concentrations of vitamin B6 vitamers in tissues of chronical azotemic rats. J. Nutr. Biochem. 1995; 6: Jungers P., Joly D., Massy Z. et al. Sustained reduction of hyperhomocysteinemia with folic acid sullpementation in predialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14: Merouani A., Lambert M., Delvin E.E., Genest J. Jr., Robitaille P., Rozen R. Plasma homocysteine concentration in children with chronic renal failure. Pediatr Nephrol 2001; 16 (10): Tungtrongchitr R., Pongpaew P., Tongboonchoo C., Vudhivai N., Changbumrung S., Tungtrongchitr A., Phonrat B, Viroonudomphol Pooudong S, Schelp F.L. Serum homocysteine, B12, and folic acid consentration in Thai overweight and obese subjects. Int. J. Vitam. Nutr. Res 2003; 73 (1): Thambyraiah J., Landray M.J., McGlynn F.J. et al. Does folic acid reduce plasma homocysteine and improve endothelial function in patients with predialysis renal failure? Circulation 2000; 102: Van Guldener C., Janssen M.J., Lambert J. et al. Folic acid treatment of hyperhomocysteinemia in peritoneal dialysis patients: no change in endothelial function after long-term therapy. Perit. Dial. Int. 1998; 18: Van Guldener C., Janssen M.J., Lambert J. et al. No change in impaired endothelial function after long-term folic acid therapy of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13: Bennett-Richards K., Kattenhorn M., Oakley G., Varghese Z., Rees L., Deanfield J.E. Does oral folic acid lower total homocysteine levels and improve endothelial function in children with chronic renal failure? Circulation 2002; 105: Τα κείµενα, τα στοιχεία και οι πληροφορίες του περιοδικού (newsletter) προσφέρονται µόνο για ενηµέρωση και προσωπική χρήση των αναγνωστών του και αποτελούν πνευµατική ιδιοκτησία της εταιρίας και των συγγραφέων τους. Απαγορεύεται η αναδηµοσίευση,

10 αναδιανοµή, ανατύπωση και καθ' οποιονδήποτε τρόπο εκµετάλλευση των κειµένων, των πληροφοριών και των στοιχείων του περιοδικού (newsletter). Οι πληροφορίες και τα στοιχεία του περιοδικού εκφράζουν τις προσωπικές απόψεις των συγγραφέων, δεν αποτελούν υπόδειξη ιατρικής αγωγής ή θεραπείας και δεν υποκαθιστούν την επαγγελµατική ιατρική συµβουλή. Η επιλογή και χρήση των στοιχείων και των πληροφοριών του περιοδικού και τα εξ' αυτής αποτελέσµατα, γίνεται µε αποκλειστική ευθύνη του αναγνώστη. Η εταιρία SCIENCE TECHNOLOGIES, ο εκδότης και ο επιστηµονικός υπεύθυνος του Newsletter δεν φέρουν καµία οικονοµική ή ηθική ευθύνη για τα γραφόµενα ή για τις επιπτώσεις από τα γραφόµενα στο έντυπο αυτό. Οι συγγραφείς φέρουν την πλήρη ευθύνη των γραφόµενων στα κείµενά τους και η υποβολή κειµένων προς δηµοσίευση στο Newsletter σηµ αίνει ταυτόχρονη αποδοχή των παραπάνω όρων. Η ανάγνωση των κειµένων συνεπάγεται την αποδοχή των παραπάνω όρων. Copyright Science Technologies - All Rights Reserved