Αλλαγή αντιρετροϊκής θεραπείας: κριτήρια αλλαγής θεραπευτικές επιλογές

Transcript

1 Αλλαγή αντιρετροϊκής θεραπείας: κριτήρια αλλαγής θεραπευτικές επιλογές Γιώργος Χρύσος Παθολόγος-Λοιµωξιολόγος Δ/ντής Β Παθολογικής Κλινικής και Μονάδας Λοιµώξεων Τζάνειο Γενικό Νοσοκοµείο Πειραιά Αθήνα, 27 Σεπτεµβρίου

2 Αλλαγές αντιρετροϊκής θεραπείας Είναι αρκετά συχνές, ιδίως τον 1 ο ή και 2 ο χρόνο θεραπείας Τροποποίηση αγωγής: περίπου 50% ασθενών µέσα στον 1 ο χρόνο Βρετανική cohort: 44% Γερµανική µελέτη: 53% ασθενών τροποποίηση τον 1 ο χρόνο Στη EuroSIDA, από 1200 ασθενείς σε ART µετά το 1999, µόνο 70% παρέµειναν στο αρχικό σχήµα µετά 1 χρόνο 24% άλλαξαν, 6% διέκοψαν (AIDS Res Hum Retroviruses 2005;21:527-36) Swiss cohort: 42% από 1318 ασθενείς (2005 and 2008) άλλαξαν σε 1 χρόνο, 22% από ΑΕ

3 Αίτια αλλαγής Drug Interaction 4% Other 8% Simplification 13% Toxicity 61% Failure 14% I Davidson, BHIVA April 2007 Abstract 25 Oral Presentation

4 Πότε και γιατί αλλάζουµε την αρχική θεραπεία Βρετανική cohort Patients (%) Time to first HAART switch ( ) n = 430 patients from 169 HIV-treatment centres in the UK and Ireland Hart et al. HIV Med 2007;8: >260 Time on initial HAART before first switch (Weeks) Reasons for changing initial therapy Toxicity Patients % Total 51.0 Metabolic 16.2 Virological failure 30.2 Adherence difficulties 14.4 Patient choice 9.8 Treatment simplification 9.6 Poor CD4 response 4.8 Comorbidity and/or potential for drug interaction Planning pregnancy or pregnant Therapy not conforming to current recommendations Trial endpoint 0.7

5 Swiss HIV Cohort Study (n = 1866) Time to first cart change Mean 12-month probability of treatment change was 41.5% (95% CI, ) per 100 person-years of all PIs and NNRTIs Of all treatment changes, 22.4% occurred due to drug toxicity (95% CI, ) per 100 person-years The lowest 12-month probability of discontinuation was ATV/r (24.1%; 95% CI %) Probability of treatment change Swiss HIV Cohort Study (n=1318) ZDV-3TC + LPV/r (n=204) TDF-FTC + NVP (n=50) TDF-FTC + LPV/r (n=216) ZDV-3TC + EFV (n=77) TDF-FTC + ATV/r (n=144) TDF-FTC + EFV (n=374) ABC-3TC + EFV (n=77) p< Months Patients on newer drugs (e.g. ATV/r) stayed on their first regimen longer without switch Elzi L et al. Arch Intern Med 2010; 170:57 65

6 Recommendations for Monitoring Upon Initiation of or Change in ART HIV-1 RNA levels: Monitor at approximately 4 weeks after treatment initiation or change; Monitor every 3 months to confirm suppression of viremia to below the limitation of quantification of sensitive commercial assays (AIa). CD4 cell count: Monitor every 3 months after initiation of ART, especially for patients with cell counts of <200 µl; results will determine need to initiate or discontinue primary opportunistic infection prophylaxis (BIII) Günthard et al, JAMA, 2014.

7 Recommendations for Ongoing Monitoring Monitor at intervals of 6 months if viral load is suppressed for 1 year, CD4 cell count is stable at 350 µl, and patient s adherence is dependable (CIII). Monitoring is optional if viral load is suppressed consistently for more than 2 years, CD4 cell counts are persistently >500/µL, except in setting of virologic failure or immunosuppressive treatments or conditions (CIII). If HIV-1 RNA level is detectable (>50 copies/ml) during therapy, confirm within 4 weeks before making changes (BIII). If HIV-1 RNA level is greater than 200 copies/ml during therapy, evaluate factors leading to failure and consider switch in ART (AIIa). Perform baseline genotypic testing for resistance in all treatment-naive patients (AIIa) and in cases of confirmed virologic failure (AIa). Günthard et al, JAMA, Günthard et al, JAMA, 2014.

8 Ιολογική αποτυχία Επιβεβαιωµένο HIV RNA > 50 copies/ml 6 µήνες µετά την έναρξη ή τροποποίηση θεραπείας ΤΙ ΚΑΝΟΥΜΕ Επανεκτίµηση δραστικότητας σχήµατος, συµµόρφωσης, ανοχής, αλληλεπιδράσεων Έλεγχος για ψυχολογικά προβλήµατα Έλεγχος αντοχής κατά τη διάρκεια της θεραπείας Έλεγχος τροπισµού TDM Ανασκόπηση ιστορικού θεραπείας Aναγνώριση θεραπευτικών επιλογών

9 Αλλαγές επί ιολογικής αποτυχίας Στόχος της ART είναι η καταστολή του HIV σε επίπεδο που να µη δηµιουργούνται µεταλλαγές αντοχής Δεν φαίνεται να αναπτύσσεται αντοχή αν HIV RNA <50 copies/ml σταθερά Δεν υπάρχει οµοφωνία για αντιµετώπιση HIV RNA >50 και <200 copies/ml Η πλειονότητα, αν όχι όλος ο ιός που κυκλοφορεί σε αυτά τα άτοµα προέρχεται από απελευθέρωση του HIV από λανθανόντως µολυσµένα κύτταρα και δεν σηµαίνει συνεχιζόµενο ιικό πολλαπλασιασµό µε ανάπτυξη αντοχής Αν HIV RNA >200 copies/ml συχνά επιλέγονται ανθεκτικά στελέχη ιδίως αν HIV RNA >500 copies/ml Επιµένοντα επίπεδα HIV RNA copies/ml θεωρούνται πιθανή ιολογική αποτυχία

10 Αντιμετώπιση VF Αν HIV RNA > 50 και < copies/ml Έλεγχος συµµόρφωσης Έλεγχος HIV RNA 1-2 µήνες µετά Αν δεν είναι δυνατός ο γονοτυπικός έλεγχος, αλλαγή βάσει παλαιάς αγωγής και ιστορικού αντοχής

11 Αντιµετώπιση VF Αν HIV RNA επιβεβαιωµένα > copies/ml, άµεση αλλαγή Σε τι να αλλάξουµε εξαρτάται από το test αντοχής: Χωρίς µεταλλαγές: επανέλεγχος συµµόρφωσης, TDM Με µεταλλαγές: αλλαγή σε νέο δραστικό σχήµα Στόχος: HIV RNA < 400 c/ml µετά 3 µήνες, HIV RNA < 50 c/ml σε 6 µήνες

12 Σε περίπτωση µεταλλαγών Τουλάχιστον 2, κατά προτίµηση 3 δραστικά φάρµακα στο νέο σχήµα Τουλάχιστον 1 πλήρως δραστικό PI/r (πχ Darunavir/r) συν 1 φάρµακο από κατηγορία που δεν είχε χρησιµοποιηθεί Καθυστέρηση αλλαγής αν υπάρχουν < 2 δραστικά φάρµακα, εκτός αν CD4 < 100 cells/µl ή επί µεγάλου κινδύνου κλινικής επιδείνωσης Επί µειωµένων επιλογών, πειραµατικά και νέα φάρµακα σε κλινικές µελέτες (αλλά αποφυγή λειτουργικής µονοθεραπείας) Όχι διακοπή Επί πολλών επιλογών: απλά σχήµατα, λιγότερο τοξικά, λιγότερες αλληλεπιδράσεις, µελλοντικές επιλογές

13 Sailing: Study design ARV- experienced, INI- naïve adults HIV- 1 RNA >400 c/ml* Resistance to 2 ARTs (not incl. INIs) Stra/fied by HIV- 1 RNA ( or >50,000), DRV/r use and no. of fully ac/ve drugs in OBR DTG 50 mg QD plus op/mised background regimen (n=354) RAL 400 mg BID plus op/mised background regimen (n=361) DTG 50 mg QD plus op/mised background regimen Screening Visit (~Day 21) Randomisation (Day 1) Screening period Interim analysis Week 24 Randomised phase Analysis Week 48 Open-label phase Primary endpoint: propor/on of pa/ents with HIV- 1 RNA <50 c/ml at Week 48 1 Adapted from Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893): *With 2 consecumve HIV- 1 RNA 400 c/ml, unless screening HIV- 1 RNA >1,000 c/ml Pozniak A, et al. CROI Abstract 179LB

14 In treatment-experienced, INI-naïve patients, DTG had statistically superior efficacy vs RAL Week 48 adjusted difference in response (95% 30 CI): in favour of DTG (0.7%, 14.2%); P = Baselin e Week DTG mg QD was statistically superior to RAL 400 mg BID based on a pre-specified snapshot analysis* (HIV-1 RNA <50 copies / ml) at Week 48 (P = 0.03) Proportion achieving HIV-1 RNA <50 c/ml (%) DTG 71% RAL 64% DTG 50 mg QD (n=354) RAL 400 mg BID (n=361) Mean (SD) CD4+ change from baseline to Week 48 was similar between arms: DTG: +162 (151) cells/mm 3 ; RAL: +153 (144) cells/mm 3 *Analysis based on all subjects randomised who received 1 dose of study drug, excluding four subjects at one site with violations of good clinical practice; SD, standard deviation Adjusted difference based on stratified analysis adjusting for BL HIV-1 RNA ( 50,000 c/ ml vs >50,000 c/ml), DRV/r use without primary PI mutations and baseline PSS (2 vs <2) Adapted from Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893):

15 Substitutions seen at positions R263 and V151 did not confer high levels of resistance to DTG (2<fold change in IC50), or cross resistance to RAL. Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893): Adapted from Cahn P, et al. Lancet 2013;382(9893): (appendix) DTG had fewer resistance mutations than RAL through 48 weeks The propor/on of subjects with evidence of INI resistance was significantly lower in the DTG arm than in the RAL arm Protocol- defined virologic failure, n (%) INI muta:ons*, n (%) DTG 50 mg QD + OBR (n=354) RAL 400 mg BID + OBR (n=361) 21 (6) 45 (12) 4(1) 17 (5) * Adjusted difference: -3.7% (95% CI:-6.1%,-1.2%); P= As the upper end of the 95% CI for the adjusted treatment difference was greater than 0, this finding demonstrated a statistically significant difference in favour of DTG. Treatment-emergent INI mutations detected: R263K, R263R/K, V151V/I; one patient developed a T97A and E138T/A mutation, however this patient was subsequently found to have a Q148 mutation at baseline. One patient in each group had INI resistance at baseline

16 VIKING-3: study design (N=183) Main eligibility criteria: HIV-1 RNA 500 c/ml Screening or documented historic evidence of resistance to RAL and/or EVG and resistance to 2 ART classes other than INIs Screening period up to a maximum of 42 days Screening visit ~Day -35 Day 1 Functional monotherapy phase DTG 50 mg BID and con/nue failing ART regimen Day 8 Optimised phase DTG 50 mg BID + OBR with OSS 1 Week 24 analysi s Week 48 analysi s OSS, overall suscepmbility score, determined by Monogram Biosciences net assessment.castagna A, et al. J Infect Dis Epub ahead of print

17 Virologic response (HIV-1 RNA <50 C/mL) at Week 24 and week 48 (Snapshot, ITT-E) " Day 8 efficacy: DTG was associated with significant reducmons from baseline in HIV- 1 RNA: change from baseline: 1.43 log 10 c/ml HIV- 1 RNA (95% CI: 1.52 to 1.34; p<0.001) 1,2 Subjects with HIV-1 RNA <50 c/ml (%) /183 1 (69%) BL D Week " At Week 24,135/183 (74%) achieved HIV- 1 RNA <400 c/ml 3 " At Week 48,125/183 (68%) achieved HIV- 1 RNA <400 c/ml 3 At Week 24, 126/183 (69%) were fully suppressed 1 At Week 48, 116/183 (63%) were fully suppressed 2 (HIV- 1 RNA <50 c/ml) by Snapshot algorithm 1. Adapted from Castagna A, et al. J Infect Dis Epub ahead of print 2. Nichols G, et al. IAS Abstract TULBPE19; 3 Vavro CL, et al. EUDRW Abstract 0_10

18 Bartlett JA, et al AIDS. 2001;15(11): Ανοσολογική αποτυχία Δεν υπάρχει γενικά αποδεκτός ορισµός Αποτυχία επίτευξης και διατήρησης επαρκούς ανταπόκρισης των CD4 παρά την ιολογική καταστολή Οι αρχικές αυξήσεις των CD4 σε ARV-naïve ασθενείς µε αρχικά ARV σχήµατα είναι περίπου 150 cells/mm 3 τον πρώτο χρόνο Σταθεροποίηση των CD4 επέρχεται µετά 4 6 έτη ιολογικής καταστολής

19 Ανοσολογική αποτυχία Μερικές µελέτες εστιάζουν σε ασθενείς που µετά από κάποια (4-7) χρόνια αποτυγχάνουν να αυξήσουν τα CD4 πάνω από κάποιο αριθµό (πχ >350 ή 500 cells/mm 3 ) Άλλοι εστιάζουν στην ανικανότητα αύξησης των CD4 πάνω από τα προ-θεραπείας επίπεδα (πχ >50 ή 100 cells/mm 3 ) σε ορισµένη χρονική περίοδο Moore RD, Keruly JC. Clin Infect Dis. 2007;44(3): Kaufmann GR, et al. CD4 Arch Intern Med. 2003;163(18):

20 Previous Studies of Impact of Maraviroc on CD4+ Cell Count Response to ART MVC or placebo added for 24 wks in 45 patients with HIV-1 RNA < 48 c/ml for > 1 yr on stable HAART but CD4+ gain < 100 cells/mm 3 and CD4+ count < 350 cells/mm 3 during previous yr [1] No difference in absolute CD4+ count ACTG 5256: MVC added for 24 wks in 34 patients with HIV-1 RNA < 50 c/ml for 48 wks on stable HAART but CD4+ count < 250 cells/mm 3 No clinically significant increase in CD4+ count [2] MARAVIBOOST: 30 treatment-naive patients treated for 24 wks with TDF/FTC + RAL ± MVC [4] Faster CD4+ gain with MVC intensification, no difference in virologic response 1. Hunt P, et al. CROI Abstract 153LB. 2. Wilkin TJ, et al. CROI Abstract Wilkin TJ, et al. CROI Abstract Massanella M, et al. CROI Abstract 547.

21 MVC Intensification Studies at EACS 2011 ANRS MARIMUNO: MVC added for 24 wks in 60 pts with HIV-1 RNA < 50 c/ml for 6 mos on stable HAART but CD4+ < 350 cells/ mm 3 and CD4+ gain < 100 cells/mm 3 over past 2 yrs [1] CD4+ increase of 30 cells/mm³ in pts who completed 48 wks Randomized, multicenter, proof-of-concept phase IV study: MVC vs placebo added for 48 wks in 96 pts with HIV-1 RNA < 50 c/ml but insufficient CD4+ response [2] CD4+ increase of 30 cells/mm³ with MVC vs 0 with placebo at Wk 48 MVC recipients significantly more likely to achieve CD4+ > 200 cells/ mm 3 1. Cuzin L, et al. EACS Abstract PS 1/6. 2. Rusconi S, et al. EACS Abstract PS 1/7.

22 Αίτια αλλαγής θεραπείας σε ασθενείς µε ιολογική καταστολή

23 Αλλαγές αντιρετροϊκής θεραπείας σε άτοµα µε ιολογική καταστολή

24 Ανεπιθύµητες ενέργειες

25 Ανεπιθύµητες ενέργειες

26 Ανεπιθύµητες ενέργειες

27 Ανεπιθύµητες ενέργειες

28 Μειονεκτήµατα αλλαγής επί ιολογικής καταστολής Νέα φάρµακα-νέες τοξικότητες Αν προϋπήρχε αντοχή ή ιστορικό αντοχής παρά το µη ανιχνεύσιµο ιό Αδυναµία αναπροσαρµογής δόσης σε συνδυασµούς σταθερής δόσης Πιθανότητα λάθους φαρµακείου-ασθενούς Αύξηση κόστους συνήθως

29 Αρχές επί αλλαγών σε άτοµα µε ιολογική καταστολή Διατήρηση ιικής καταστολής Πρέπει να γνωρίζουµε εκ των προτέρων Προηγούµενο ιστορικό ART, προηγούµενη ή πιθανή αντοχή Ανθεκτικός ιός µπορεί να διατηρείται σε λανθάνουσα κατάσταση και να µην ανιχνεύεται Συµµόρφωση ασθενούς στο νέο σχήµα, αποδοχή πιθανών νέων ΑΕ Πιθανές νέες αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακα Αποδεκτό κόστος Αποφάσεις βάσει στοιχείων από µελέτες

30 Αλλαγή σε ασθενείς με ιολογική καταστολή, VL< 50 copies/ml 1. Tοξικότητα Αποδεδειγµένη τοξικότητα Αντιµετώπιση πιθανών αλληλεπιδράσεων Ανεπιθύµητες ενέργειες Προγραµµατιζόµενη κύηση Κάθε αλλαγή πρέπει να διατηρεί την ιολογική καταστολή Το ιδανικό νέο σχήµα πρέπει: Να µην έχει ή να µειώνει τις ΑΕ που επιδρούν στη συµµόρφωση ή επηρεάζουν την µακροπρόθεσµη πρόγνωση

31 Κύηση

32 Antiretroviral Agents and Pregnancy Guideline Categorization NRTI NNRTI PI Entry Inhibitor INSTI Fusion Inhibitor Preferred ABC/3TC* TDF/FTC or LPV/RTV 3TC EFV ATV/RTV ZDV/3TC Alternative NVP ǁ DRV/RTV SQV/RTV** Insufficient data RPV FPV/RTV MVC RAL DTG EVG/COBI Not recommended ABC/3TC/ZDV d4t ddl ETR IDV/RTV NFV RTV TPV T20 *Should not be used in pts who are HLA-B*5701 positive. TDF combinations should be used with caution in pts with renal insufficiency. Most experience for use in pregnancy but potential for hematologic toxicity. After first 8 wks of pregnancy. Preferred when potential for drug drug interactions with PI a problem. Once-daily administration not recommended for pregnant pts. ǁ Use with caution in pts with CD4+ counts > 250 cells/mm 3 due to potential for liver toxicity; use with caution with ABC since both associated with potential for HSR. **Baseline EKG recommended; contraindicated in pts with preexisting cardiac condition. Limited data on use in pregnancy, but may be considered when drug drug interactions with PI regimens are a concern. Because of toxicity, lower rates of virologic suppression or lack of data in naive pts. DHHS Perinatal Guidelines. March 2014.

33 CROI 2014 Παρουσίαση 863LB Συγγενείς ανωµαλίες και in utero έκθεση σε αντιρετροϊκά σε µη προσβεβληµένα βρέφη που εκτέθηκαν στον HIV Paige L. Williams 1, Cenk Yildirim 2, Marilyn Crain 3, Rohan Hazra 4, Russell B. VanDyke 5, Kenneth Rich 6, Jennifer S. Read 7, Emma Stuard 8, Mobeen Rathore 9, D. Heather Watts 10, για την Pediatric HIV/AIDS Cohort Study 1 Departments of Biostatistics and Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, MA, United States, 2 Center for Biostatistics in AIDS Research, Harvard School of Public Health, Boston, MA, United States, 3 Department of Pediatric Infectious Diseases, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, United States, 4 Maternal and Pediatric Infectious Disease Branch, National Institute of Child Health and Human Development, Bethesda, MD, United States, 5 Department of Pediatrics, Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA, United States, 6 Department of Pediatrics, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, United States, 7 Department of Pediatrics, George Washington University School of Medicine, Washington, DC, United States, 8 Department of Pediatric Infectious Disease, Bronx-Lebanon Hospital, Bronx, NY, United States, 9 University of Florida at Jacksonville, Jacksonville, FL, United States, 10 Office of the U.S. Global AIDS Coordinator, U.S. Department of State, Washington, DC, United States CROI 2014, Βοστόνη, Μασαχουσέτη

34 Μεθοδολογία Στις περισσότερες προηγούµενες µελέτες συµµετείχαν παιδιά που γεννήθηκαν πριν από το 2007, µη επιτρέποντας την αξιολόγηση νεότερων ARV. Επίσης, τα περισσότερα παιδιά δεν είχαν εκτεθεί σε κανένα ARV κατά το 1 ο τρίµηνο Πληθυσµός της µελέτης Μη προσβεβληµένα παιδιά που εκτέθηκαν στον HIV από τη µελέτη PHACS SMARTT, συµπεριλαµβανοµένου ενός αναδροµικά αξιολογηµένου πληθυσµού (Στατικός, n=1.200) και ενός προοπτικού πληθυσµού (Δυναµικός, n=1.380) που εντάχθηκαν από την 22η εβδοµάδα κύησης έως 1 εβδοµάδα µετά τη γέννηση. Συµπεριλήφθηκαν παιδιά που πραγµατοποίησαν µία επίσκεψη έως την 1/7/2012. Συγγενείς ανωµαλίες: Ορίζεται ως µια ανωµαλία στη δοµή ενός µέρους του σώµατος και τεκµηριώνεται µέσα στο πρώτο έτος ζωής.

35 Αποτελέσµατα Εικόνα 1: Ποσοστά συγγενών ανωµαλιών στις οµάδες γέννησης 12% Ποσοστό ανά 100 γεννήσεις ζωντανών νεογνών 10% 8% 6% 4% 2% 0% 3,84% 5,25% 8,00% 8,30% 5,77% <2002% % % % >2010% Οµάδα γέννησης Υπήρχε σηµαντική αύξηση του ποσοστού CA (τιµή p για τάση =0,033) σε όλες τις οµάδες γέννησης, αν και το ποσοστό µειωνόταν στην πιο πρόσφατη οµάδα (γεννήσεις >2010)

36 Αποτελέσµατα Εικόνα 1: Ποσοστά συγγενών ανωµαλιών για ARV κατά το 1 ο τρίµηνο και κατηγορίες ARV Ποσοστό ανά 100 γεννήσεις ζωντανών νεογνών Έκθεση το 1 ο τρίµηνο Ο κίνδυνος για CA σε παιδιά που είχαν εκτεθεί σε ARV κατά το 1 ο τρίµηνο δεν ήταν σηµαντικά αυξηµένος, είτε συνολικά είτε ανά κατηγορία φαρµάκου, µετά από προσαρµογή για συµµεταβλητές.

37 Αποτελέσµατα Πίνακας 2: Σχέση ανάµεσα στη χρήση ARV από τη µητέρα κατά το 1 ο τρίµηνο % Ποσοστό ανωµαλίας Προσαρµοσµένα µοντέλα * Χρήση ARV από τη µητέρα Έκθεση Έκθεση Όχι έκθεση OR (95% CI) Τιµή p Ανά σχήµα ARV και κατηγορία φαρµάκου Οποιοδήποτε ARV το 1 ο τρίµηνο % 5.9% 1.17 (0.84, 1.62) 0.36 HAART το 1ο τρίµηνο % 5.8% 1.31 (0.95, 1.82) 0.10 NNRTl το 1ο τρίµηνο % 6.8% 0.92 (0.51, 1.66) 0.79 NRTl το 1ο τρίµηνο % 5.9% 1.15 (0.83, 1.60) 0.39 PI το 1ο τρίµηνο % 5.8% 1.34 (0.96, 1.86) Νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης µεταγραφάσης (NRTI) Αβακαβίρη (ABC) % 6.7% 0.94 (0.53, 1.67) 0.84 Διδανοσίνη (ddl) % 6.7% 1.45 (0.56, 3.72) 0.45 Εµτρισιταβίνη (FTC) % 6.6% 1.09 (0.71, 1.68) 0.69 Λαµιβουδίνη (3TC) % 6.2% 1.13 (0.80, 1.59) 0.48 Σταβουδίνη (d4t) % 6.7% 1.10 (0.39, 3.09) 0.86 Τενοφοβίρη (TDF) % 6.6% 1.10 (0.73, 1.66) 0.64 Ζιδοβουδίνη (ZDV) % 6.3% 1.09 (0.77, 1.55) 0.63 ddl + d4t % 6.7% 8.41 (1.51, 46.8) ZDV+3TC % 6.1% 1.18 (0.83, 1.67) 0.37 Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης (NNRTI) Εφαβιρένζη (EFV) % 6.7% 1.05 (0.48, 2.33) 0.90 Νεβιραπίνη (NVP) % 6.7% 1.02 (0.46, 2.24) 0.97 Αναστολείς της πρωτεάσης (PI) Αταζαναβίρη (ATV) % 6.2% 1.93 (1.23, 3.03) Δαρουναβίρη (DRV) % 6.8% 0.29 (0.04, 2.12) 0.22 Φοσαµπρεναβίρη (FPV) % 6.7% 1.32 (0.46, 3.77) 0.61 Λοπιναβίρη (LPV/r) % 6.3% 1.35 (0.89, 2.06) 0.16 Νελφιναβίρη (NFV) % 6.7% 0.89 (0.49, 1.61) 0.70 Ριτοναβίρη (ως ενισχυτικό) % 5.8% 1.52 (1.08, 2.14) Σακιναβίρη (SQV) % 6.7% 0.81 (0.19, 3.49) 0.78 * Μοντέλο λογιστικής παλινδρόµησης προσαρµοσµένο ως προς πρόωρη γέννηση, χαµηλό πρώιµο αριθµό CD4 (<250 κύτταρα/mm 3 ) και οµάδα γέννησης

38 Σύνοψη των αποτελεσµάτων Συνολικός επιπολασµός: 6,78 CA ανά 100 γεννήσεις ζωντανών νεογνών. Ποσοστό αρκετά ψηλότερο από ότι στο γενικό πληθυσµό Ψηλότερο σε σύγκριση µε άλλες µελέτες (2,9% στην APR, 2,8% στην NSHPC, 3,56% στην WITS, 5,3% στην 219C, 5,49% στην P1025, 3,2% σε πρόσφατη µελέτη που διεξήχθη σε ιταλικό πληθυσµό και 6,16% στη µελέτη NISDI στη Λατινική Αµερική). Δεν παρατηρήθηκε αυξηµένο ποσοστό ανωµαλιών σε βρέφη µε έκθεση σε οποιοδήποτε ARV κατά το 1 ο τρίµηνο, ούτε συσχέτιση µε την έκθεση σε οποιονδήποτε µεµονωµένο NRTI ή NNRTI (συµπεριλαµβανοµένης της EFV) κατά το 1 ο τρίµηνο.

39 Σύνοψη των αποτελεσµάτων Από τους PI, η έκθεση κατά το 1 ο τρίµηνο σε αταζαναβίρη (aor=1,93, p=0,004) και σε ριτοναβίρη (ως ενισχυτικό, aor=1,52, p=0,016) συσχετίστηκε µε υψηλότερη πιθανότητα ανωµαλιών σε προσαρµοσµένα και µη προσαρµοσµένα µοντέλα. Με έκθεση σε αταζαναβίρη κατά το 1 ο τρίµηνο, υπήρχε µεγαλύτερος κίνδυνος για CA του δέρµατος (aor=5,24, p=0,020) και µυοσκελετικές CA (aor=2,55, p=0,007). Ορισµένοι ARV συνδυασµοί συσχετίστηκαν επίσης µε υψηλότερη πιθανότητα ανωµαλιών, συµπεριλαµβανοµένου του συνδυασµού ddl+d4t και του συνδυασµού ATV+TDF και ATV+FTC

40 Συµπεράσµατα Σε έναν από τους µεγαλύτερους και πιο πρόσφατους πληθυσµούς, παρατηρήσαµε υψηλό ποσοστό συγγενών ανωµαλιών, οι οποίες όµως συσχετίστηκαν ελάχιστα µε τη χρήση ARV από τη µητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης. Αυτά τα ευρήµατα υποστηρίζουν τη συνέχιση της χρήσης ARV από µητέρες µε HIV λοίµωξη κατά τη διάρκεια της κύησης. Τα ευρήµατα για αυξηµένο κίνδυνο σε βρέφη, των οποίων οι µητέρες χρησιµοποίησαν αταζαναβίρη κατά τη διάρκεια της κύησης χρήζουν περαιτέρω µελέτης.

41 Φυµατίωση

42 Ανεπιθύμητες ενέργειες που χρειάζονται αλλαγή αγωγής Διάρροια, που επιµένει παρά τη χορήγηση αντιδιαρροϊκών Ναυτία/έµετοι Σοβαρές αλλεργίες Ηπατοτοξικότητα Ίκτερος Γαλακτική Οξέωση Νεφρική ανεπάρκεια Πολυνευροπάθεια Σοβαρή αναιµία Παγκρεατίτιδα Νεφρολιθίαση/κωλικοί

43 Αλλαγές λόγω ανεπιθύµητων ενεργειών Δεν απαιτείται πάντα αλλαγή θεραπείας επί ΑΕ Οι επιλογές αντιρετροϊκών είναι περιορισµένες Π.χ. ναυτία/διάρροια: πρώτες εβδοµάδες θεραπείας, υποχωρούν αυτόµατα ή µε συµπτωµατική θεραπεία ΚΝΣ: ήπιες διαταραχές από EFV Ήπιες αλλεργίες: δεν απαιτούν αλλαγή στη θεραπεία

44 Study 111 Phase 2b, open-label, multicenter, 48-week study of immediate switch from EFV/FTC/TDF to RPV/FTC/TDF in stable, virologically controlled subjects Stable EFV/FTC/TDF for 3 mos VL <50 c/ml for 8 wks Switch due to EFV intolerance No resistance to study drugs (N=50) EFV/FTC/TDF STR RPV/FTC/TDF STR 12 week 24 week 48 week Pre-dose PK samples obtained: Wks 1, 2, 4, 6, 8, and 12 Primary endpoint: HIV-1 RNA <50c/mL at week 12 after switching Secondary endpoints: Safety and tolerability of RPV/FTC/TDF STR over 24 & 48 wks HIV-1 RNA <50 c/ml at week 24 and week 48 post-switch Pharmacokinetics of RPV after switching from EFV Mills A, et al. BHIVA Birmingham, UK. #P186 44

45 Study 111 Virologic Outcomes through Week 48 - Snapshot Analysis Virologic Suppression Maintained in majority of subjects who switched from EFV/FTC/TDF to RPV/FTC/TDF thru W48 % HIV-1 RNA < 50 c/ml % 100% 94% 49/49 49/49 46/49 n/n Weeks Mills A, et al. HIV Clinical Trials 2013;14(5): Virologic Non-Suppression (4%) 1) Virologic failure* #1 VL of 330,000 (W48), 1,890 (W51), and 991 c/ml (W54) W48: No detectable RPV concentrations Pan-sensitive virus at W48 & W51 2) Virologic failure #2 VL of 63 (W36) and 95 c/ml (W48) W48: Switched back to EFV/FTC/ TDF W51: VL <50 c/ml No Week 48 Data (2%) 3) Lost to follow-up due to incarceration * Virologic failure defined as confirmed HIV-1 RNA >50 c/ml at least 2 weeks apart Wk 48 window spanned 84 days (Days 295 to 379) 45

46 Study 111 Median Change in Fasting Lipids from Baseline to Wk 48 TC* LDL* HDL TG* Baseline (Q1, Q3) : 177 (159, 210) 113 (93, 132) 49 (41,58) 114 (86, 147) Median Change in Fasting Lipid Values, mg/dl * P < 0.05 from Wilcoxon Signed-Rank test (Q1, Q3) = 25 th percentile, 75 th percentile TC:HDL ratio decreased by 0.17 (p=0.14) Mills A, et al. HIV Clinical Trials 2013;14(5):

47 Διακοπή HAART λόγω ΑΕ Ασθενείς (%) Ναυτία Διάρροια Έµετοι Γαστρεντερικές διαταραχές Δυσφαγία Κεφαλαλγία Αϋπνίες Αντίδραση υπερευαισθησίας/εξάνθηµα Καταβολή Ζάλη Νευροπάθεια Αναιµία Ουδετεροπενία O Brien ME et al, JAIDS 2003:34:407-14

48 Aλλαγή σε ασθενείς με ιολογική καταστολή, VL< 50 c/ml 2. Αλλαγή για πρόληψη µακροχρόνιας τοξικότητας Πρόληψη µακροχρόνιας τοξικότητας (pre-emptive switch) Γήρανση και/ή συνοσηρότητα, µε πιθανές αρνητικές επιπτώσεις των φαρµάκων του τρέχοντος σχήµατος π.χ. καρδιαγγειακός κίνδυνος, µεταβολικές παράµετροι

49

50 Μελέτη MITOX: βελτίωση μέτριας και σοβαρής λιποατροφίας με αλλαγή AZT/d4T σε ABC Mean change in limb fat from baseline by ITT, kg, ± SEM No. patients ABC AZT/d4T Weeks Limb fat changes following switch from thymidine analogue to abacavir ABC AZT or d4t n Switching to abacavir resulted in significant improvements in limb fat in patients with moderate to severe lipoatrophy Adapted from: Martin A, et al. AIDS 2004; 18:

51 Μελέτη RAVE: Αλλαγή ZDV ή d4t σε TDF ή ABC με βελτίωση του λίπους n Pa:ents with lipoatrophy were switched from stavudine or zidovudine to tenofovir or abacavir Mean (SD) limb fat mass, g* 1,600 1,400 1,200 1, Change in limb fat mass over 48 weeks Pa/ents stra/fied by baseline NRTI Switch to tenofovir Switch to abacavir 200 All pa/ents AZT at baseline d4t at baseline No. paments Median baseline limb fat, kg Adapted from: Moyle GJ, et al. AIDS 2006; 20:

52 Μελέτες GS934 και GS934E: Βελτίωση λιποδυστροφίας σε σύγκριση με ZDV Total limb fat (kg) FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV 6.0* 7.4* *p=0.035 a p<0.001 a p<0.001 b 2 0 FTC + TDF + EFV n= ZDV/3TC + EFV n= Arribas JR et al. IAS 2007 Poster #WEPEB Time (Weeks) a Wilcoxon rank sum test for comparison between treatment arms b Wilcoxon signed rank test for change from Week 48 within treatment ATRIPLA is not indicated for treatment-naïve patients in the EU

53 REAL: Study design HIV-1, boosted PI regimen 12 weeks, virological suppression (<400/copies/mL) Excluded if virological failure to >1 PI-containing regimen Truncal adiposity (waist circumference >90 cm) Randomization 2:1 (n = 201) ATV/r 300 mg/100 mg QD n = 131 Maintain NRTIs No change to PI/r regimen n = 70 Maintain NRTIs 24-week interim analysis 48-week primary analysis 1 96-week final analysis 2 1. Moyle et al. IAC 2008, abstract MOPDB Hay et al. HIV Med 2009;10(Suppl.1):O3

54 REAL: Lipoatrophy at week 96 (post hoc analysis) Proportion of patients with a limb fat decrease of at least 20%* from BL at Week 96 overall and by type of initial NRTI A lower proportion of patients switching to ATV/r vs those continuing on PI/r had a limb fat decrease of at least 20%: Patients with at Least 20% Limb Fat Decrease from BL at Week 96 (LOCF) Number evaluable (%) ATV/r PI/r Control p All patients 13/112 (12%) 13/54 (24%) Initial NRTI d4t or AZT 8/55 (15%) 10/30 (33%) n/a Containing Any other NRTI 5/57 (9%) 3/24 (13%) n/a *The cutoff of at least a 20% decrease in limb fat was selected for this post-hoc analysis because this definition was used in other studies including ACTG Hay et al. HIV Med 2009;10(Suppl.1):O3

55

56

57 Preven:on of cardiovascular disease Options for ART modification include: (1) Replace PI/r with NNRTI, RAL or another PI/r known to cause less metabolic disturbances, see page (2) Replace d4t and consider replacing ZDV or ABC with TDF or use a NRTI-sparing regimen. ΕΑCS 2011

58 CASTLE: Lipid Effects of ATV/RTV vs LPV/RTV at Week 48 Median Change From BL (%) * 0 Difference TC LDL HDL Non-HDL TG estimates (%) ATV/RTV + TDF/FTC (n = 440) LPV/RTV + TDF/FTC (n = 443) * 2% of ATV/RTV vs 7% of LPV/RTV subjects initiated lipid-lowering therapy during study * *P <.0001 Molina JM, et al. CROI Abstract 37.

59 Μελέτη SWAN: Αλλαγή από PI ή PI/r σε ATV+/- r Mean Change From Baseline at Week Fasting LDL-C * TC HDL-C Fasting TG * -12% p=ns -5% -15% p< % -1% -3% p=ns -33% +9% p< Non- HDL-C -18% -3% p< ATV Comparator PI Mean mg/dl at baseline Mean mg/dl at week Gatell J, et al. EACS Oral Presentation 168

60 Μελέτη DAD: Μεταβολές λιπιδίων, με αλλαγή ενός PI σε NNRTI ή μετά από έναρξη αντιλιπιδαιμικού φαρμάκου 12-Month Change in Lipid Profile Total Cholesterol LDL HDL TG TC:HDL Ratio Change (mmol/l) Control Switch LLT LLT= lipid-lowering therapy. Van der Valk M et al. 8th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection; 2006; Glasgow, Scotland. Abstract PL12.2.

61 At 48 weeks Dtg had a favourable lipid profile vs drv/ r Mean change from baseline (mmol/l) DTG 50mg QD DRV/r 800 /100mg QD Total cholesterol HDL cholesterol LDL cholesterol Total/HDL cholesterol Triglycerides (n=242) (n=242) (n=242) (n=242) (n=242) (n=242) ratio (n=242) (n=242) (n=242) (n=242) Data on file. UK/DLG/0024/13, 01/11/13

62 SWITCHMRK: Switch to RAL from LPV/ RTV in Pts With Viral Suppression Stratified by duration of LPV/RTV use ( 1 yr vs > 1 yr), age, race, sex, region, hepatitis B and C Wk 12 lipid analysis Wk 24 efficacy analysis HIV-infected patients with viral suppression on LPV/ RTV-based ART for 3 mos (N = 702) (SWITCHMRK 1: 348 SWITCHMRK 2: 354) Switch to Raltegravir 400 mg BID + other BL antiretroviral agents* (SWITCHMRK 1: n = 174 SWITCHMRK 2: n = 176) Continue Lopinavir/Ritonavir 200 mg/50 mg BID + other BL antiretroviral agents* (SWITCHMRK 1: n = 174 SWITCHMRK 2: n = 178) *All patients continued background regimen including 2 NRTIs. Eron JJ, et al. Lancet. 2010;375:

63 SWITCHMRK -1 and -2: Significant Decrease in Lipids With Switch to RAL Mean Change From Baseline at Wk 12 (%) 20 Protocol 032 RAL + ARVs Protocol 033 LPV/RTV + ARVs NS nps NS nps * * Fasting Cholesterol Fasting Non- HDL-C * Fasting TG Fasting LDL-C Fasting HDL-C * * Fasting Cholesterol Fasting Non- HDL-C * Fasting TG Fasting Fasting LDL-C HDL-C *P <.0001; median change from BL at Wk 12, %. Eron J, et al. Lancet. 2010;375:

64 STEAL Trial: Randomized Switch to ABC/3TC vs TDF/FTC in ART-Experienced Patients TDF reduces BMD more than ABC: Results of a 96-week trial in ART-experienced patients Right hip T-score Spine T-score 0,2 P< P< ,20 P=0.002 P=0.023 Change 0,1 0 0,10 0,00-0,1-0,10-0, , TDF-FTC ABC-3TC TDF-FTC ABC-3TC weeks ABC-3TC N= TDF-FTC N= weeks N= N= Cooper D et al. 16th CROI Abstract #576

65 ACTG 5224s: Change in BMD at 96 Wks Substudy of ACTG 5202 (N = 269 for substudy) TDF/FTC vs ABC/3TC, and EFV vs ATV/RTV, as initial Rx Primary endpoint Changes in BMD by DXA At Wk 96, significantly greater losses in BMD with TDF/FTC vs ABC/3TC in both hip and spine ATV/RTV vs EFV in spine *2-sample t-test. No significant interaction of NRTI and NNRT/PI components (P =.63). McComsey GA, et al. J Infect Dis. 2011;203: Spine BMD Percent Change From Wk Pts at Risk, n TDF/FTC ABC/3TC Spine BMD Percent Change From Wk Pts at Risk, n EFV ATV/RTV NRTI Component Primary Analysis P =.004* Visit Wk From Randomization NNRTI/PI Component Secondary Analysis P =.035* Visit Wk From Randomization TDF/FTC ABC/3TC EFV ATV/RTV 58 48

66 Aλλαγή σε ασθενείς με ιολογική καταστολή, VL< 50 c/ml 3. Αλλαγή για απλοποίηση Επιθυµία απλοποίησης σχήµατος Μη συνιστώµενο πλέον σχήµα

67 Απλοποίηση πολύπλοκου σχήµατος Αντικατάσταση φαρµάκων µε δυσκολία χορήγησης (Τ20) µικρή δραστικότητα ή µη καλώς ανεκτά και Προσθήκη νέου, καλά ανεκτού, απλούστερου και δραστικού παράγοντα b.i.d. σε o.d. NRTI αλλαγή για απλοποίηση ή πρόληψη µακροχρόνιας τοξικότητας Αλλαγή στην ίδια κατηγορία αν υπάρχει ΑΕ σχετιζόµενη µε το φάρµακο

68 Αντικατάσταση ΡΙ 1. Μια «boosted PI» µπορεί να αντικατασταθεί για απλοποίηση, πρόληψη ή βελτίωση µεταβολικών διαταραχών ή συµµόρφωση µε «unboosted Atazanavir», ένα NNRTI ή αναστολέα ιντεγκράσης, µόνο αν τα εναποµένοντα 2 NRTIs είναι απολύτως δραστικά Η NVP έχει το πλεονέκτηµα του «µεταβολικού profile» Το EFV έχει το πλεονέκτηµα πιθανού συνδυασµού σταθερής δόσης 3 φαρµάκων σε 1

69 Milestones in the Evolution of the PI Class Many pills per day Multiple doses necessary High toxicity PAST SQV RTV IDV Improved tolerability Some boosted SQV/RTV IDV/RTV APV NFV ATV ATV/RTV DRV/RTV 1 pill per day (+ RTV & NRTIs) Boosting gold standard Manageable toxicity More coformulations Single-tablet regimens ATV/COBI Once-daily dosing DRV/COBI Coformulation DRV/COBI/TAF/FTC Some treatment-limiting toxicity FPV/RTV LPV/RTV PRESENT (Not-too-distant) FUTURE

70 Adherence Inversely Related to Number of Doses per Day 100 P =.008 P <.001 P =.001 Mean Dose-Taking Adherence (%) Overall QD BID TID QID Studies of Electronic Monitoring of Adherence Claxton AJ, et al. Clin Ther. 2001;23:

71 ARIES: Switch From a RTV-Boosted PI to Unboosted ATV 515 virologically suppressed treatment-naive patients with no evidence of virologic failure during 36-wk induction phase of ATV/RTV + ABC/3TC randomized to switch to unboosted ATV or no change for 48 wks HIV-1 RNA < 50 c/ml at Wk 144 (%) ATV P = ATV/RTV Squires K, et al. IAS Abstract MOPE215. Tx- Related Grade 2-4 AEs, % ATV ATV/RTV (n = 189) ( n = 180) BL to Wk Hyperbilirubinemia Diarrhea 4 3 Nausea 3 2 Wk 36 to Wk Hyperbilirubinemia* 6 14 *P =.0232 Changes in median lipid levels from randomization to Wk 144 more favorable with ATV vs ATV/RTV therapy

72 Switching to Boosted PI Monotherapy Regimen Switch to Clinical Trial Lopinavir/ritonavir BID + 2 NRTIs Atazanavir/ritonavir + 2 NRTIs Boosted PI or NNRTI + 2 NRTIs Boosted PI or NNRTI + 2 NRTIs Darunavir/ritonavir BID + 2 NRTIs Lopinavir/ritonavir BID monotherapy Atazanavir/ritonavir monotherapy Darunavir/ritonavir QD monotherapy Darunavir/ritonavir QD monotherapy Darunavir/ritonavir BID monotherapy OK pilot [1] OK04 [2-3] ACA-ARGE [4] ACTG 5201 [5] ATARITMO [6] OREY [7] MONET [8] MONET [8] MONOI [9] PI or NNRTI + 2 NRTIs PI monotherapy PIVOT [10] Monotherapy with a boosted PI is not recommended in the DHHS guidelines [11] 1. Escobar I, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24: Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40: Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;47: Cahn P, et al. PLoS One 2011;6: Wilkin TJ, et al. J Infect Dis. 2009;199: Vernazza P, et al. AIDS. 2007;21: Pulido F, et al EAC Abstract PS4/6. 8. Arribas JR, et al. AIDS. 2010;24: Katlama C, et al. AIDS. 2010;24: Paton N, et al. CROI Abstract 550LB. 11. DHHS antiretroviral guidelines, May 2014.

73 DRV/RTV Monotherapy: Efficacy at Last Report Patients Meeting Primary Endpoint (%) Patients Meeting Primary Endpoint (%) MONET 96 Wks [1] TLOVR, S = F Δ = -5.8% (-16.0% to +4.4%) 127 DRV/RTV Mono Switch (Intensification With NRTIs) Allowed Δ = +1.6% (-5.0% to +8.1%) DRV/RTV Mono 129 DRV/RTV + 2 NRTIs 129 DRV/RTV + 2 NRTIs Mono not noninferior Mono noninferior MONOI 48 Wks [2] PP Analysis DRV/RTV Mono DRV/RTV + 2 NRTIs 1. Clumeck N, et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66: Katlama C, et al. AIDS. 2010;24: ITT Analysis DRV/RTV Mono 102 DRV/RTV + 2 NRTIs 102 Lower limit of 90% CI: Mono not noninferior Lower limit of 90% CI: -9.1 Mono noninferior

74 Μονοθεραπεία Μονοθεραπεία µε PI/r (bid LPV/r ή qd DRV/r) µπορεί να είναι µία επιλογή σε ασθενείς που δεν ανέχονται τα NRTI ή για απλοποίηση Μόνο σε ασθενείς χωρίς ιστορικό προηγούµενης αποτυχίας µε PI και µε VL< 50 c/ml > 6 µήνες

75 Μη συνιστώµενη πολιτική Διακεκοµµένη θεραπεία, διαδοχική ή παρατεταµένες διακοπές θεραπείας Συνδυασµοί 2 φαρµάκων πχ 1 NRTI + 1 NNRTI ή 1 NRTI + 1 PI χωρίς ritonavir ή 1 NRTI + RAL, ή 2 NRTIs Συνδυασµοί 3 NRTI Αλλαγή σε φάρµακο µε χαµηλό γενετικό φραγµό παρουσία «backbone» µε πιθανές µεταλλαγές στο παρελθόν

76 SPIRAL: Switch From RTV-Boosted PIs to RAL in Virologically Suppressed Patients Randomized, open-label, multicenter study Stratified by use of lipidlowering agents (yes vs no) Wk 48 Patients on stable RTV-boosted PI therapy, HIV-1 RNA < 50 copies/ ml for 6 mos (N = 273) Switch RTV-Boosted PI to RAL 400 mg BID + maintain other BL antiretroviral agents (n = 139) Continue RTV-Boosted PI-Based Antiretroviral Therapy* (n = 134) Martinez E, et al. AIDS. 2010;24: *LPV/RTV: 44%; ATV/RTV: 35%; other: 21%. Median duration of virologic suppression before switch: 6.6 yrs

77 SPIRAL: Switch to RAL Noninferior to Maintaining PI/RTV Regimens Patients (%) Free of Treatment Failure at Wk 48 (ITT, S = F) Switch to RAL 86.6 Continue PI/RTV Martinez E, et al. AIDS. 2010;24: Patients With VF RAL (n = 4) PI/RTV (n = 6) Prior VF 1 3 Prior suboptimal ART 2 3 Prior resistance mutations 1 5 Resistance test at VF 1 4 Mutations 0 3 (PR, RT) Mean Change From Baseline to Wk 48, % Switch to RAL Continue PI/RTV P Value Triglycerides <.0001 TC <.0001 LDL-C <.001 HDL-C <.0001 Total to HDL-C ratio <.05

78 Examples of Ongoing INSTI Switch Studies in Suppressed Pts Raltegravir (primarily switches for tolerability) TDF-based NRTI + boosted PI RAL + boosted PI in pts with low BMD Boosted PI RAL in HIV/HCV-coinfected pts to assess effect on fibrosis progression NNRTI or boosted PI RAL to assess effect on lipids LPV/RTV RAL to assess endothelial recovery NRTIs + boosted PI RAL + boosted PI to assess safety and efficacy of NRTI-sparing regimen Elvitegravir (primarily switches for simplicity) Phase IIIb open-label pilot study: RAL + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC Phase IIIb open-label study: NNRTI + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC Phase IIIb open-label study: Boosted PI + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC ClinicalTrials.gov.

79 Study 145: Elvitegravir vs Raltegravir in Treatment-Experienced Patients Randomized, placebo-controlled phase III study Wk 48 Wk 96 HIV-infected pts, HIV-1 RNA 1000 copies/ ml, resistance or 6 mos of exposure to 2 antiretroviral classes (N = 702) Elvitegravir 150 mg (or 85 mg) QD* + Boosted PI + Third Agent (n = 351) Raltegravir 400 mg BID + Boosted PI + Third Agent (n = 351) *EVG currently unavailable as single agent. EVG dose reduced to 85 mg QD for pts receiving ATV/RTV or LPV/RTV as part of background regimen. Background regimen to include fully active RTV-boosted PI, selected using resistance testing. Selected from ENF, ETR, MVC, or NRTI. Option of also adding FTC or 3TC for pts with M184V/I. Molina J, et al. Lancet Infect Dis. 2012;12:27-35.

80 Study 145: EVG Noninferior to RAL at Wks 48 and 96 Subjects (%) Wk 48 Wk 96 Wk 48 Wk 96 Wk 48 Wk 96 Virologic Response Virologic Failure* EVG (n = 351) RAL (n = 351) Other *VF includes never suppressed, rebound, switch of BR, and d/c due to lack of efficacy. Others include death, discontinuation due to AE, investigator s discretion, lost to follow-up, pregnancy, protocol violation, subject noncompliance, withdrawal of consent. Similar incidence of resistance at VF with EVG vs RAL Integrase resistance: 6.6% vs 7.4% OBR resistance: 7.4% vs 7.1% Both regimens well tolerated Higher rates of diarrhea with EVG at Wks 48 and 96 Discontinuations: 3% vs 4% Elion R, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63:

81 Key Drug Drug Interactions With RTV Exposures Increase With RTV Maraviroc Antiarrythmics Anticancer agents Anticonvulsants (some) Antidepressants (some) Beta-blockers Calcium channel blockers Colchicine Digoxin Erectile dysfunction drugs Glucocorticoids Methamphetamine Rifabutin Sedatives/hypnotics Statins (some) Ritonavir [package insert]. Exposures Decrease With RTV Anticonvulsants (some) Antidepressants (some) Bupropion Ethinyl estradiol Methadone Theophylline Rifampin

82 Key Drug Drug Interactions With COBI Exposure Increased With COBI Antacids Antiarrythmics Benzodiazepines Beta-blockers Calcium channel blockers Erectile dysfunction drugs Inhaled/injectable corticosteroids OCPs (norgestimate) Statins Increase COBI Exposure Azole antifungals Clarithromycin Decrease COBI Exposure Rifabutin Carbamazepine Phenytoin No interaction between COBI and methadone DHHS Adult Guidelines. May 2014.

83 ATV/COBI + TDF/FTC Noninferior to ATV/RTV + TDF/FTC Through Wk 48 Randomized, double-blind, phase III trial in ART-naive patients Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/ml at Wk 48 Wk 24 Wk Δ -2.2% (-7.4 to 3.0) ATV/COBI ATV/RTV ART-naive pts, HIV-1 RNA 5000 c/ml, egfr 70 ml/ min (N = 692) TDF/FTC + ATV/COBI (n = 344) TDF/FTC + ATV/RTV (n = 348) Coformulation of ATV and COBI being considered for approval by FDA Gallant JE, et al. J Infect Dis. 2013;208: Patients (%) Virologic Success* Virologic Failure n = No 6 Data *HIV-1 RNA < 50 c/ml as defined by FDA Snapshot algorithm Discontinued for AE, death, or missing data.

84 SPIRIT: Switch to RPV/TDF/FTC From Boosted PI Regimens in Suppressed Pts Multicenter, randomized, open-label switch study Primary endpoint: maintenance of HIV-1 RNA < 50 copies/ml at Wk 24 (FDA Snapshot algorithm) Wk 24 Primary endpoint Wk 48 Pts with HIV-1 RNA < 50 copies/ml on stable RTV-boosted PI + 2 NRTIs for 6 mos, no previous NNRTI use (N = 476) Switch to RPV/TDF/FTC (n = 317) Continue RTV-Boosted PI* + 2 NRTIs (n = 159) Continue RPV/TDF/FTC (n = 317) Switch to RPV/TDF/FTC (n = 159) *PIs: ATV/RTV, 37%; LPV/RTV, 33%; DRV/RTV, 20%; FPV/RTV, 8%; SQV/RTV, 2%. Palella F, et al. AIDS. 2014;28:

85 HIV-1 RNA < 50 c/ml at Wk 24, (%) SPIRIT: Pretreatment HIV-1 RNA and Outcomes RPV/TDF/FTC PI/RTV + 2 NRTIs /160 83/93 128/134 48/52 < 100K 100K Pretreatment HIV-1 RNA, copies/ml 95% CI for Difference Favors PI/RTV + 2 NRTIs 100K < 100K Favors RPV/TDF/FTC Palella F, et al. IAC Abstract TUAB0104.

86 STRATEGY-PI: Switch to EVG/COBI/TDF/ FTC in Suppressed Pts Randomized, open-label switch study in pts virologically suppressed on a boosted PI based regimen (both with TDF/FTC) for 6 mos Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/ml at Wk 48 HIV-1 RNA < 50 c/ml, 2 previous regimens, no resistance to FTC or TDF and CrCl 70 ml/min (N = 433) Switch to EVG/COBI/TDF/FTC QD (n = 293) Remain on Boosted PI + TDF/FTC (n = 140) *Pts with previous VF ineligible. Arribas J, et al. CROI Abstract 551LB.

87 STRATEGY-PI: Change to EVG/COBI Better Than Maintaining bpis at Wk 48 Patients, % n = Δ +6.7% (95% CI: ) < 1 EVG/COBI/TDF/FTC (n = 290) Stable boosted PIs (n = 139) Virologic Success* 1 Virologic Nonresponse 6 12 No Data *HIV-1 RNA < 50 c/ml as defined by FDA Snapshot algorithm Discontinued for AE, death, or missing data. Arribas J, et al. CROI Abstract 551LB. Regimens: ATV, 40%; DRV, 40%; LPV, 17%; FPV, 3%; SQV, < 1%; 79% on first regimen Results similar across all baseline virologic and demographic subgroups 2 pts with VF in each arm but no pts with resistance in either arm 5 in the switch arm and 2 in the boosted PI arm discontinued due to adverse event Lipids in switch pts TGs vs all bpis TC, TG, HDL-C vs LPV/RTV HDL-C vs DRV/RTV

88 Week 48 STRATEGY-PI: Change From Baseline in Fasting Lipids by Subgroup ATV + RTV Subgroup DRV + RTV Subgroup LPV/r Subgroup STB Atazanavir STB Darunavir STB Lopinavir TC LDL TG HDL TC LDL TG HDL TC LDL TG HDL P=0.11 P=0.20 P=0.01 P=0.12 P=0.43 P=0.56 P=0.32 P=0.03 P=0.002 P=0.16 P=0.003 P=0.016 Median change from baseline at Week 48, Q1, Q3 (mg/dl) Changes from baseline in total cholesterol/hdl ratios were not statistically significant. HDL, high density lipoprotein cholesterol; LDL, low density lipoprotein cholesterol; TC, total cholesterol; TG, triglycerides Arribas J, et al. CROI Boston, MA #551LB Arribas J, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14:

89 STRATEGY-NNRTI: Switch to EVG/COBI/ TDF/FTC in Suppressed Pts Randomized, open-label switch study in pts virologically suppressed on an NNRTI + TDF/FTC regimen for 6 mos Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/ml at Wk 48 HIV-1 RNA < 50 c/ml, 2 previous regimens, no resistance to FTC or TDF and CrCl 70 ml/min (N = 434) Switch to EVG/COBI/TDF/FTC QD (n = 291) Remain on NNRTI + TDF/FTC (n = 143) *Pts with previous VF ineligible. Pozniak A, et al. CROI Abstract 553LB.

90 Patients (%) n = 100 STRATEGY-NNRTI: Change to EVG/COBI Noninferior to Stable NNRTIs at Wk Δ +5.3% (95% CI: -0.5 to +12) EVG/COBI/TDF/FTC (n = 290) Stable NNRTIs (n = 143) Virologic Success* < 1 Virologic Nonresponse 6 11 No Data *HIV-1 RNA < 50 c/ml as defined by FDA Snapshot algorithm Discontinued for AE, death, or missing data. Pozniak A, et al. CROI Abstract 553LB. Reproduced with permission. Regimens: EFV, 78%; NVP, 17%; RPV, 4%; ETR, < 1%; 74% on EFV/ TDF/FTC; 91% on first regimen Results similar across all baseline virologic and demographic subgroups 3 pts with VF in EVG/COBI arm and 1 in NNRTI arm No pts with resistance in either arm 5 in the switch arm and 1 in the NNRTI arm discontinued due to adverse event

91 Study 123 (RAL to STB Switch) Study Design Multi-center, Phase 3b, Open-Label, 48-Week Study Suppressed for 6 months on 1st ARV regimen First ARV regimen RAL+TVD Screening HIV-1 RNA <50 c/ml No historical genotypic resistance egfr > 70 ml/min RAL + TVD Multi-Pill BID Regimen N=48 STB Single-Tablet Regimen Wk 12 Wk 24 Wk 48 Primary Endpoint: HIV-1 RNA <50 c/ml at Week 12 Secondary Endpoints: Efficacy and safety of STB over 24 and 48 weeks STB = Stribild = EVG/COBI/TVD; TVD = Truvada = FTC/TDF Mills A, et al. HIV Clin. Trials 2014;15(2):51-56

92 Study 123 (RAL to STB Switch) Week 48 Virologic Suppression 100% 100% 100% % HIV-1 RNA < 50c/mL 48/48 48/48 38/38 * No change in CD4 in pre- and post-switch at Week 24 *Interim analysis with only 38/48 subjects having Week 48 data available Mills A, et al. HIV Clin Trials 2014;15(2):51-56

93 Συμπεράσματα Κριτήρια Αλλαγής: Ιολογική/ανοσολογική αποτυχία Ανεπιθύµητες ενέργειες Βελτίωση/απλοποίηση σχήµατος, καλύτερη συµµόρφωση Πρόληψη/βελτίωση µεταβολικών διαταραχών / λιποδυστροφίας / δυσλιπιδαιµίας Πρόληψη / µείωση καρδιαγγειακού κινδύνου Κάθε αλλαγή πρέπει να διατηρεί την ιολογική καταστολή Τα νεότερα φάρµακα προσφέρουν νέες δυνατότητες συνδυασµών συχνά σε ένα δισκίο, αλλά δεν γνωρίζουµε τη µακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσµατικότητά τους

94 Το μέλλον..' EFV/FTC/TDF Rash CNS Side Effects Lipid issues RPV/FTC/TDF Lower Efficacy Food Requirements Resistance EVG/c/FTC/TDF Known DDIs Unknown DDIs Renal Issues FDR: DTG/ABC/3TC PI STR: FTC/TAF/DRV/c EVG FDR 2.0: FTC/TAF/EVG/c RAL + Lamivudine MK1439 (Doravirine) NNRTI + TDF/FTC TAF= Tenofovir Alafenamide Fumarate Ευχαριστώ 1. EFV/FTC/TDF SmPC; Available at: (accessed Apr 2013); 2. Rilpivirine authorisation details, EMA; Available at: (accessed Apr 2013); 3. Elvitegravir CHMP opinion, EMA; Available at: (accessed Apr 2013); 5. ViiV Healthcare Pipeline; Available at: (accessed Apr 2013); "