Αναστολείς Πρωτεάσης. Περικλής Παναγόπουλος Παθολόγος - Λοιμωξιολόγος

Transcript

1 Αναστολείς Πρωτεάσης Περικλής Παναγόπουλος Παθολόγος - Λοιμωξιολόγος

2 Σύγκρουση Συμφερόντων Advisory Board : GS, MSD, JANSSEN Honoraria : GS, ABBVIE, MSD

3

4 2006

5 THE HUT

6 ΘΑ ΣΑΣ ΠΟΥΜΕ ΠΟΤΕ ΘΑ ΦΟΒΗΘΕΙΤΕ

7 ΕΜΠΕΙΡΙΑ

8 ΠΡΩΤΕΑΣΗ

9 ΜΥΘΟΣ 1ος Σε περιπτώσεις υψηλού ιικού φορτίου και χαμηλών CD4 ξεκινάμε με PIs

10

11 Συμπεράσματα Τα ανοσολογικά και τα ιολογικά αποτελέσματα και στις δύο ομάδες ήταν εξίσου ικανοποιητικά Η υπεροχή της Λοπιναβίρης δεν δύναται να αποκλεισθεί λόγω της διαφοράς των δύο group κατά την έναρξη της μελέτης Η υπερτριγλυκεριδαιμία εμφανίστηκε στην ομάδα της Λοπιναβίρης

12 A Prospective, Randomized Phase III Trial of NRTI-, PI-, and NNRTI-sparing Regimens for Initial Treatment of HIV-1 ACTG 5142 Sharon Riddler, Co-chair Richard Haubrich, Co-chair Gregory DiRienzo, SDAC Lynne Peeples, SDAC Diane Havlir, Vice-chair John Mellors, Vice-chair/Virologist For the ACTG A5142 Team

13 Time to Regimen Completion Adjusted p values (threshold for significance <0.016) LPV/ EFV vs LPV: 0.13 LPV/EFV vs EFV: 0.5 LPV vs EFV: 0.02 Proportion Not Failed - Week 96 LPV/EFV 61% LPV 54% EFV 60% No. at risk LPV/EFV LPV EFV

14 Preliminary Summary of Drug Resistance Mutations LPV/ EFV LPV EFV # NRTI mutations 4(10%) 8(15%) 11(33%) M184I/V K65R # NNRTI mutations 27(69%) 2(4%) 16(48%) K103N +some genotype assays pending # Major 30N, 32I, PI 33F, mutations 46I, 47A/V, 48V, ++ 50L/V, 82A/F/L/S/T, 2 84V, 90M 0 0

15 Collated results of HAART studies The primary driver of virologic response is regimen potency. Pill count was not consistently associated with virologic responses Unboosted PI NNRTI NRTI Boosted PI % with VL < 50 at week 48 Bartlett JA et al. Abstract 586.

16 STRIBILD: 90% Viral Suppression % of patients <50 copies/ml at 48wks in recent pivotal studies of third agents using TDF/FTC as the backbone r/lpv - CASTLE 76 r/lpv - ABT r/lpv - ARTEMIS 78 EFV EFV - STARTMRK EFV - ECHO/THRIVE EFV RPV - ECHO/THRIVE r/drv - ARTEMIS RAL - STARTMRK 86 r/atv - CASTLE 78 r/atv DTG - SINGLE * DTG - SPRING-2 * STRIBILD STRIBILD Proportion (%) of patients <50 copies/ml at 48 weeks (T LOVR) * SPRING-2 & SINGLE data f rom ViiV press release: SINGLE-ABC/3TC, SPRING-2-ABC/3TC or TDF/FTC 16

17 ΜΥΘΟΣ 2ος Όλα τα φάρμακα μίας κατηγορίας είναι ίδια

18 ΕΙΝΑΙ ΑΛΗΘΕΙΑ; Διαφέρει η κάθε ομάδα; Διαφέρουν τα φάρμακα της κάθε ομάδας; Αποτελεσματικότητα; Ασφάλεια; Μεσομακροπρόθεσμες παρενέργειες; Γενετικό φραγμό;

19

20 The genetic barrier of PIs Increase in PI selection concentration in vitro DRV (R41T, K70E) TPV (L33V, M46L, V82T) ATV (L10F, V32I, M46I, I62V, A71V, I84V, N88S) LPV (L10F, L23I, M46I, I50V, I54V, L63P, V82A) APV (L10F, V32I, L33F, M46I, I47V, I50V) NFV (L10F, D30N, R41K, K45I, M46I, V77I, I84V, N88D) SQV (G48V, A71V, G73S, I84V, L90M) RTV (G16E, M46I, V82F, I84V) Time (days) De Meyer, Antimicrob Agents Chemother 2005; De Meyer, IHDRW 2006

21 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ (PI s) Saquinavir (SQVHG- Invirase) Saquinavir (SQVSG- Fortovase) Indinavir (IDV- Crixivan) Ritonavir (RTV- Norvir) Nelfinavir (NLF- Viracept) ritonavir (rtv) Lopinavir/ritonavir (LOP/rit- Kaletra) Atazanavir (ATV- Reyataz) Fosamprenavir (FAPV- Telzir) Tipranavir (TPV) Darunavir (DRV)

22 ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ PIs Μεγάλος αριθμός δισκίων Δύσκολα σχήματα Ανάγκη φύλαξης σε ψυγείο Κακό λιπιδαιμικό προφίλ Μεγάλη συχνότητα ανεπιθύμητων παρενεργειών (πεπτικό σύστημα) Προσωπικό αρχείο 2002

23 Μειονεκτήματα (σήμερα) Διαιτητικοί περιορισμοί Συσχέτιση λήψης με τροφή Απουσία σχήματος ενός δισκίου Παρουσία ριτονοβίρης Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα (P450)

24

25 Indinavir/r Saquinavir/r Atazanavir

26 ATAZANAVIR Νεφρική ανεπάρκεια Νεφρολιθίαση Υπερχολερυθριναιμία / ίκτερος

27

28

29

30 DRV Plasma PK: POWER 1,2 & 3 studies Dose dependence of DRV plasma exposures C τ (ng/ml) AUC 24h (ng.h/ml) % % Legend 95% 75% Median 25% 5% 400 qd 800 qd 400 bid 600 bid DRV Dose (mg) Sekar V, IAC 2006; abs. TUPE0083

31 DARUNAVIR Υψηλότερος γενετικός φραγμός Δραστικό και σε παρουσία μεταλλαγών σχετιζομένων με παλαιότερης γενεάς PIs Άπαξ ημερησίως Καλό λιπιδαιμικό προφίλ Ήπιες διαταραχές εκ του πεπτικού

32 <<Πεινάνε και τα παιδάκια σου;;; Αρρώστησε κι η μανούλα σου;;;>>

33 HIV/AIDS Update From Boston 2014 clinicaloptions.com/hiv ACTG 5257: Open-Label ATV/RTV vs RAL vs DRV/RTV in First-line ART Stratified by HIV-1 RNA < or 100,000 c/ml, participation in metabolic substudy, CV risk Wk 96 after last patient enrolled ART-naive patients with HIV-1 RNA 1000 c/ml (N = 1809) ATV/RTV 300/100 mg QD + TDF/FTC (n = 605) RAL 400 mg BID + TDF/FTC (n = 603) Primary endpoints Virologic failure: time to HIV-1 RNA > 1000 c/ml (at Wk 16 or before Wk 24) or > 200 c/ml (at or after Wk 24) Tolerability failure: time to discontinuation of randomized component for toxicity Composite endpoint: the earlier occurrence of either VF or TF in a given participant Switch of regimens allowed for tolerability Landovitz R, et al. CROI Abstract 85. DRV/RTV 800/100 mg QD + TDF/FTC (n = 601)

34 HIV/AIDS Update From Boston 2014 clinicaloptions.com/hiv ACTG 5257: Virologic Efficacy In ITT analysis with ART changes allowed (per protocol), regimens similar in virologic efficacy at Wk 96 and through Wk 144 In ITT analysis when change = failure (Snapshot), RAL superior to both boosted PIs at Wk 96 and DRV/RTV superior to ATV/RTV at Wks 96 and 144 Similar mean change in CD4+ count across arms ATV/RTV (+284); RAL (+288) DRV/RTV (+256) cells/mm 3 Landovitz R, et al. CROI Abstract 85. Reproduced with permission. Proportion With HIV-1 RNA 50 c/ml ITT, Regardless of ART Change 94% 89% 88% ITT, NC = Failure (Snapshot) Study Wk 80% 73% 63% RAL DRV/RTV ATV/RTV RAL DRV/RTV ATV/RTV

35 DHHS 2014 Guidelines Recommended First-line ARV Regimens in Naïve Adults (AI) a,b Regardless of baseline VL or CD4 NNRTI EFV/FTC c /TDF EVG/COBI/FTC c /TDF only for patients with pre-art CrCl >70 ml/min RAL (BID) + DTG + FTC c /TDF FTC c /TDF DTG + 3TC c /ABC only for patients who are HLA-B*5701 negative Integrase Inhibitor ATV + RTV + DRV + RTV + FTC c /TDF FTC c /TDF RPV d /FTC c /TDF only for patients with CD4 count >200 cells/mm 3 EFV + 3TC c /ABC only for patients who are HLA-B*5701 negative a Rating: A= Strong; I = Data from randomized controlled trials; b For non-pregnant women. When designing a regimen for a pregnant woman, consult the current DHHS Perinatal Guidelines c 3TC may substitute for FTC or vice versa d CD4 count >200 cells/mm3 DHHS Guidelines f or the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. May 1, Av ailable Author s at: Last Name, Conference Name, Year, Presentation # ATV + RTV + 3TC c /ABC only for patients who are HLA-B*5701 negative 35

36 ΜΥΘΟΣ 3ος Υπάρχει το τέλειο αντιρετροϊκό φάρμακο Δεν έχει παρενέργειες (100% ασφαλές) Είναι 100% αποτελεσματικό Έχει υψηλό γενετικό φραγμό Δεν εμφανίζει μεταλλαγές Φθηνό

37 HIV/AIDS Update From Boston 2014 clinicaloptions.com/hiv Prevalence of Drug Resistance Mutations in Treatment-Naive Patients, Baseline plasma samples from 4 phase III trials (GS 903, 934, 104, 111) 1617 samples analyzed for integrase mutations 2531 analyzed for protease or RT mutations Substantial in prevalence of NNRTI resistance, modest in PI resistance Stable prevalence of NRTI resistance (mostly TAMs) M184V/I 0.2%; K65R 0.2% Margot NA, et al. CROI Abstract 578. Little evidence of transmitted INSTI resistance over period Mostly T97A polymorphism NNRTI (GS-903) 2003 (GS-934) 2013 (GS-104/GS- 111) NRTI PI INSTI 0 1.4

38

39

40

41

42 Paraskevis et al 2014 JIAIDS S

43

44

45

46 LATE PRESENTERS? Έχουμε μελέτες με τους νέους αναστολείς ιντεγκράσης; Ποια μελέτη INIs έχει γονοτυπικό έλεγχο προ της έναρξης της αγωγής;

47

48 ΤΙ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΔΥΣΚΟΛΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ; Ασθενείς με πιθανή μέτρια ή χαμηλή συμμόρφωση Ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία

49

50 Cmax or Half-life RTV boosting Plasma Conc Cma x Cmax SQV, LPV, TPV APV, IDV, ATV T1/2 Non boosted PI Half-life boosting Cmax boosting Cmin IC 95 IC 50 Time Interval between 2 daily doses

51

52 Parienti et al 2009 CID

53

54 Bangsberg et al AIDS 2010

55

56

57

58

59 ΚΥΗΣΗ

60 ΜΙΑ ΜΑΧΗ ΔΙΧΩΣ ΑΥΡΙΟ;

61

62

63

64

65

66 Current and Future STR Options for HIV Patients Marketed ATRIPLA (1550 mg) 1 st NNRTI based STR Eviplera (1150 mg) 2 nd NNRTI based STR STRIBILD (1350 mg) 1 st Integrase Inhibitor based STR Future DRV-STR (1550 mg) DRV/COBI/FTC/GS st Protease Inhibitor based STR QUAD 2.0 (1050 mg) EVG/COBI/FTC/GS nd Integrase Inhibitor based STR ATRIPLA 1 EVIPLERA 2 STRIBILD 3 DRV-STR 7340-QUAD 1. Mathias AA, et al. JAIDS;2007;46(2): Mathias AA, et al. IAC 2010; Vienna. THLBPE17 3. German P, et al. JAIDS 2010;55:

67 Δεν χάθηκε ο <<πόλεμος>>, αλλά μία <<μάχη>>

68