ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΗΝ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΑΓΩΓΗ

Transcript

1 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΗΝ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΑΓΩΓΗ ΝΙΤΣΟΤΟΛΗΣ ΘΩΜΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-ΕΝΤΑΤΙΚΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Β ΕΣΥ ΕΞ. ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Ν.Ε.Ε.Σ.

2 Γυναίκα, 35 ετών, HIV (+) τον 7 ο του 1996 Έλεγχος λόγω οροθετικού συζύγου CD4: 170 κ.κ.χ (18.4%) Στάδιο Α3 Ατομικό αναμνηστικό: εμμηνόπαυση σε ηλικία 27 ετών Έναρξη AZT (zidovudine) και προσθήκη ddi (didanosine) τον 9 ο του 1996

3 11 ος /1996 CD4: 467 κ.κ.χ (21%) Συνέχιση AZT + ddi 3 ος /1997: CD4: 491 κ.κ.χ (23%) HIV RNA: <500 copies/ml (Cutoff: 500 copies/ml) 2 ος /1999 (AZT + ddi) CD4: 524 κ.κ.χ (26.8%) HIV RNA: 91 copies/ml (Cutoff: 50) Δεν επιθυμεί τροποποίηση αγωγής 6 ος /1999 (AZT + ddi) CD4: 502 κ.κ.χ (26.7%) HIV RNA: 244 copies/ml (Cutoff: 50)

4 10 ος /1999 (AZT + ddi): CD4: 386 κ.κ.χ (24%), HIV RNA: 150 copies/ml (Cutoff 50) Προσθήκη NVP (nevirapine), αλλά μετά από 1 μήνα διακοπή λόγω γενικευμένου κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος 4 ος /2000: CD4: 470 κ.κ.χ (28.5%), HIV RNA: 2235 copies/ml (Cutoff 50), εστάλη έλεγχος γονοτυπικής αντοχής σε αντιρετροϊκή αγωγή

5 3TC + d4t + EFV (lamivudine, stavudine, efavirenz) 7 ος /2000 Διακοπή μετά από 1 εβδ. EFV, συνεχίζει με 3TC + d4t Έντονη υπνηλία, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα CD4: 450 κ.κ.χ (25,9%), HIV RNA: 280 copies/ml (Cutoff: 50) 9 ος /2000

6 Τροποποίηση ART σε 3TC + d4t + NFV (nelfinavir) 9 ος 2000 CD4: 620 κ.κ.χ (26,5%), HIV RNA: <50 copies/ml (Cutoff: 50), 11 ος ος 2001: CD4: 858κ.κ.χ (32%), HIV RNA: <50copies/ml (Cutoff:50) Κλινικά: έκδηλη λιποδυστροφία

7 5 ος 2001 Αλλαγή σε 3TC + ABC (abacavir) + NFV CD4: 708 κ.κ.χ (31%) HIV RNA: <50 copies/ml (Cutoff: 50) 8 ος 2001 CD4: 1158 κ.κ.χ (33%) HIV RNA: <50 copies/ml (Cutoff: 50) Κλινικά: buffalo hump, λιποδυστροφία ΌΜΩΣ. Στο ενδιάμεσο χρονικό διάστημα γίνεται γνωστή η γονοτυπική αντοχή από δείγμα του 2000

8 Έλεγχος Γονοτυπικής Αντοχής σε Αντιρετροϊκή Θεραπεία (4 ος /2000) Έγινε RT-PCR στην περιοχή της πρωτεάσης (PR) και στο τμήμα (κωδικόνια ) της αντίστροφης μεταγραφάσης (RT). Ανιχνεύθηκαν οι ακόλουθες μεταλλαγές που συνδέονται με ανθεκτικότητα Περιοχή ανάστροφης μεταγραφάσης (RT) A62V Περιοχή Πρωτεάσης (PR) L63P, M36I

9 Εκτιμώμενη ανθεκτικότητα σε σχέση με τις παρατηρούμενες μεταλλαγές (4 ος /2000) INDINAVIR I ZIDOVUDINE S EFAVIRENZ S RITONAVIR I DIDANOSINE S NEVIRAPINE S SAQUINAVIR S ZALCITABINE S DELAVIRDINE S NELFINAFIR I LAMIVUDINE S AMPRENAVIR S STAVUDINE S KALETRA S ABACAVIR S TENOFOVIR S

10 Θα τροποποιούσατε την ART σε: NRTIs + 1 NNRTI 20.0% (3) 2. 2 NRTIS + Kaletra (LPV/RTV) 26.7% (4) 3. 2 NRTIs + Amprenavir 13.3% (2) 4. 2 NRTIs + Saquinavir 26.7% (4) 5. Τίποτα από τα παραπάνω 13.3% (2) Total: 15

11 Η ασθενής δεν επιθυμεί αλλαγή θεραπευτικού σχήματος (παραμένει σε 3TC + ABC + NFV) 12ος 2001: CD4: 754 κ.κ.χ (32,2%) HIV RNA: <50 copies/ml (Cutoff: 50) Ιολογικά σταθερή υπό 3TC + ABC + NFV, έως 1 ο 2004 (αναφέρει παράληψη δόσεων αγωγής το τελευταίο 2μηνο) 1 ος 2004: CD4: 564 κ.κ.χ (32%), HIV RNA: 1390 copies/ml (Cutoff: 180), εστάλη έλεγχος γονοτυπικής αντοχής

12 Θα τροποποιούσατε την χορηγούμενη ART σε: NRTIs + PI/r 2. Θα συνεχίζατε 3TC/ABC/NFV μέχρι να είχατε αποτελέσματα γονοτυπικού ελέγχου 3. 2NRTIs + NNRTI 4. Τίποτα από τα παραπάνω 21.4% (3) 28.6% (4) 28.6% (4) Total: % (3)

13 ΕΝ ΑΝΑΜΟΝΗ ΓΟΝΟΤΥΠΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ 1 ος 2004: Έναρξη TDF (tenofovir) + 3TC + ATZ/r (atazanavir/ritonavir) 5 ος 2004: CD4: 569 κ.κ.χ (35%), HIV RNA: 835 copies/ml (Cutoff: 50)

14 Έλεγχος Γονοτυπικής Αντοχής σε Αντιρετροϊκή Θεραπεία (1 ος /2004) Έγινε RT-PCR στην περιοχή της πρωτεάσης (PR) και στο τμήμα (κωδικόνια ) της αντίστροφης μεταγραφάσης (RT). Ανιχνεύθηκαν οι ακόλουθες μεταλλαγές που συνδέονται με ανθεκτικότητα Περιοχή ανάστροφης μεταγραφάσης (RT) A62V, K103N, M184V, T69G, T69S-SS Περιοχή Πρωτεάσης (PR) L10F, L63P, M36I, N88S, K20I, K45R, L89M

15 Εκτιμώμενη ανθεκτικότητα σε σχέση με τις παρατηρούμενες μεταλλαγές (1 ος /2004) INDINAVIR R ZIDOVUDINE R EFAVIRENZ R RITONAVIR R DIDANOSINE R NEVIRAPINE R SAQUINAVIR I ZALCITABINE R DELAVIRDINE R NELFINAVIR I LAMIVUDINE R AMPRENAVIR I STAVUDINE R KALETRA S ABACAVIR R ATANAZAVIR R TENOFOVIR R

16 Με βάση τα αποτελέσματα του ελέγχου γονοτυπικής αντοχής πώς θα συνεχίζατε την ART της ασθενούς; LPV/r + αναστολέα σύντηξης (enfuvirtide,t-20) 2. LPV/r + T NRTIs 3. Το 2 αφού πρώτα θα ζητούσατε επανεκτίμηση γονοτυπικής αντοχής με έλεγχο επιπλέον για PIs/r 4. Θα διακόπτατε την ART για επικράτηση εκ νέου του wild type ιού 5. Τίποτα από τα παραπάνω 11.8% (2) 17.6% (3) 17.6% (3) 23.5% (4) Total: % (5)

17 Επανεκτίμηση Γονοτυπικής Αντοχής σε Αντιρετροϊκή Θεραπεία (1 ος /2004) Έγινε RT-PCR στην περιοχή της πρωτεάσης (PR) και στο τμήμα (κωδικόνια ) της αντίστροφης μεταγραφάσης (RT). Ανιχνεύθηκαν οι ακόλουθες μεταλλαγές που συνδέονται με ανθεκτικότητα Περιοχή ανάστροφης μεταγραφάσης (RT) A62V, K103N, M184V, T69X-XX Περιοχή Πρωτεάσης (PR) E35N, H69K, I62V, K20I, K45R, L10F, L63P, M36I,

18 Εκτιμώμενη ανθεκτικότητα σε σχέση με τις παρατηρούμενες μεταλλαγές (1 ος /2004) INDINAVIR I KALETRA S ZIDOVUDINE R EFAVIRENZ R SAQUINAVIR I AMPRENAVIR/ R S DIDANOSINE R NEVIRAPINE R NELFINAVIR R R SAQUINAVIR/R S LAMIVUDINE R DELAVIRDINE R AMPRENAVIR I INDINAVIR/R S STAVUDINE R ATAZANAVIR I TIPRANAVIR/R S ABACAVIR R DARUNAVIR/R S TENOFOVIR R ATAZANAVIR/ R S EMTRICITABINE R

19 Με βάση τα αποτελέσματα του επανελέγχου γονοτυπικής αντοχής πώς θα συνεχίζατε την ART της ασθενούς; LPV/r + αναστολέα σύντηξης (enfuvirtide,t-20) 2. LPV/r + T NRTIs 15.0% (3) 25.0% (5) 3. PIs/r + T Θα διακόπτατε την ART για επικράτηση εκ νέου του wild type ιού 5. Τίποτα από τα παραπάνω 20.0% (4) 25.0% (5) Total: % (3)

20 5 ος 2004: Διακοπή αντιρετροϊκής αγωγής 5 ος 2004 CD4: 754 κ.κ.χ (31,5%) HIV RNA: 169 copies/ml (Cutoff: 50) 6 ος 2005: Είσοδος στην SMART στην ομάδα που δεν ελάμβανε ART CD4: 453 κ.κ.χ (26%) HIV RNA: 5760 copies/ml (Cutoff<50) Μετά από 24 μήνες CD4: 330 κ.κ.χ (21,4%) HIV RNA: copies/ml (Cutoff<50)

21 Θα ξεκινούσατε αντιρετροϊκή αγωγή με: NRTIs + NNRTI 35.0% (7) 2. 2NRTIs + PI/r 20.0% (4) 3. 1 NRTI ή NNRTI + PI/r + MVC + ENF 10.0% (2) 4. Τίποτα από τα παραπάνω Total: % (7)

22 12 ος 2007: CD4: 208 κ.κ.χ (17%), HIV RNA: 9534 copies/ml (Cutoff<50) Δοκιμασία τροπισμού συνυποδοχέα χημειοκινών: o HIV χρησιμοποιεί τον CCR5 για είσοδο στα CD4 1 ος 2008: Έναρξη DRV (darunavir)/r + ETR (etravirine, TMC 125) + MVC (maraviroc) + ENF (enfuvirtide, T-20)

23 Ανοσολογική και ιολογική πορεία ασθενούς 1 ος μήνας: CD4: 301 κ.κ.χ (19%), HIV RNA: 243 copies/ml (Cutoff<50) 3 ος μήνας:cd4: 353 κ.κ.χ (19,6%), HIV RNA: 170 copies/ml (τον 2 ο μήνα λόγω γενικευμένου κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος διακοπή ETR) 6 ος μήνας: CD4: 379 κ.κχ (22,3%), HIV RNA: μη ανιχνεύσιμο

24 Ανοσολογική και ιολογική πορεία ασθενούς (η συνέχεια) Η ασθενής παραμένει ανοσολογικά και ιολογικά σταθερή, αλλά μετά από επιθυμία της, διακοπή ENF τον 7 ο 2010 Λαμβανόμενη αντιρετροϊκή αγωγή: DRV/r + MRV + RAL (raltegravir) 5 ος 2016: CD4; 644 κ.κ.χ (34%), HIV RNA: μη ανιχνεύσιμο (τιμή αναφοράς ανίχνευσης: 17 copies/ml)

25 Μέθοδοι ελέγχου αντοχής στα αντιρετροϊκά Γονοτυπικές: με χρήση PCR ανιχνεύουν μεταλλαγές στα γονίδια ανάστροφης μεταγραφάσης (RT), πρωτεάσης (PR), ενσωματάσης (IN) και περιβλήματος HIV, που σχετίζονται με αντοχή Sequencing assays: στο ελεγχόμενο τμήμα των γονιδίων της RT, PR, IN η PCR καθορίζει την αλληλουχία των νουκλεοτιδίων Point Mutation Assays: αναζητούμε γνωστές σημειακές μεταλλαγές που προσδίδουν αντοχή Ερμηνεία με βοήθεια ειδικών αλγορίθμων Φαινοτυπικές: Ελέγχουν με άμεσο τρόπο την ικανότητα του HIV (σε κυτταροκαλλιέργεια) να αναπτύσσεται στην παρουσία αντιρετροϊκών φαρμάκων (σε διάφορες συγκεντρώσεις) Αξιολογείται η IC50 ή IC90 του ανθεκτικού στελέχους HIV σε σχέση με τον wild type HIV Ελέγχουμε το σύνολο των υπαρχουσών μεταλλαγών

26 Γονοτυπικές vs Φαινοτυπικές (μέθοδοι εκτίμησης αντοχής) Απαιτεί HIV RNA copies/ml (ανάλογα με το εργαστήριο) Γρήγορη ανάλυση, έλεγχος πολλών δειγμάτων ταυτοχρόνως ( μέσα σε ημέρες) Ανιχνεύουν μεταλλαγμένα ιικά στελέχη όταν > 20% του συνολικού ιικού πληθυσμού Έμμεση εκτίμηση ευαισθησίας στα αντιρετροϊκά Πιο οικονομικές Απαιτεί HIV RNA copies/ml (ανάλογα με το εργαστήριο) Απαιτεί εβδομάδες Ανιχνεύουν μεταλλαγμένα ιικά στελέχη όταν > 20% του συνολικού ιικού πληθυσμού Άμεση εκτίμηση ευαισθησίας στα αντιρετροϊκά (ανεξάρτητα από την παρουσία άγνωστων μεταλλαγών και πολύπλοκων προτύπων αντίστασης) Μεγαλύτερο οικονομικό κόστος

27 Μηχανισμοί αντίστασης (NRTIS, NtRTIs) Τα NRTIs είναι προφάρμακα και απαιτούν ενδοκυττάρια φωσφορυλίωση σε τριφωσφορικά Τα NtRTIs απαιτούν 2 βήματα φωσφορυλίωσης Τα φωσφορυλιωμένα NRTIs ανταγωνίζονται τα φυσικά τριφωσφορικά δεοξυνουκλεοτίδια (dntps) Phosphorolysis: μέσω ATP ή τριφωσφορικού οδηγεί σε απομάκρυνση του NRTI από την άλυσο του προϊκού DNA (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y, K219Q) Sterical inhibition: προκαλείται από μεταλλαγές που προάγουν την αναγνώριση από την RT μεταξύ ΝRΤΙs και dntps (M184V, Q151M, L74V, K65R) Η ενσωμάτωση των NRTIs διακόπτει την επιμήκυνση του προϊκού DNA

28 Κυριότερες μεταλλαγές αντίστασης (NRTIS, NtRTIs) ZDV + d4t: ανάλογα θυμιδίνης, οι μεταλλαγές αναφέρονται ως TAMs (thymidine analog mutations): Pattern 1: M41L, L210W,T215Y: μεταφέρει διασταυρούμενη αντίσταση σε όλα τα NRTIs και TDF Pattern 2: D67N, K70R, K219Q/E/N: προσδίδουν αντίσταση κυρίως σε ZDV, d4t (Τουλάχιστον 3 TAMs) 3TC + FTC (έχουν χαμηλό γεννητικό φραγμό): M184V (M184I) προσδίδει υψηλού βαθμού αντίσταση, ΑΛΛΑ υπερευαισθησία στα TDF, ZDV, d4t, μείωση ικανότητας ιικού πολλαπλασιασμού (viral fitness)

29 K65R (K70E πιο σπάνια) η μεταλλαγή που συνδέεται με αντίσταση στην TDF, επίσης προσδίδει αντίσταση στα 3TC, d4t, ddi, ABC (πιο σπάνια), επίσης TAMs μεταλλαγές: M41L, L210W, T215Y TDF (NtRTI) Διασταυρούμενη αντίσταση σε ABC, 3TC, ddi ΌΜΩΣ μείωση viral fitness, όταν συνυπάρχει η M184V Προάγει υπερευαισθη σία στη ZDV Μικρός επιπολασμός K65R K65R L74V + M184V επιπλέον αντίσταση σε ABC, ddi Ευρεία αντίσταση όταν TAMs + M184V ή T69 insertion (41,210, 215), Q151M αντίσταση σε όλα τα NRTIs πλην TDF Multinucleoside resistance mutations

30 Αντίσταση στα NNRTIs Τα NNRTIs είναι μικρά μόρια που δεσμεύονται στο υδρόφοβο τμήμα (p66 υποομάδα), πλησίον της καταλυτικής περιοχής, της RT, με αποτέλεσμα την αναστολή της 1 ης γενεάς NNRTIs: EFV, NVP χαμηλός γενετικός φραγμός, αρκεί 1 σημειακή μεταλλαγή (K103N, Y181C) Νεότερα NNRTIs: RPV, ETR (K101E, V189I, Y181C, V90I, H221Y, E138K) E138K η πιο σημαντική, αν συνυπάρχει με M148I/V των NRTIs αποκαθιστά viral fitness Όμως μεταλλαγές στο κωδικόνιο 181 μειώνουν την αποτελεσματικότητά της ETR: χρήσιμη όταν υπάρχει αντίσταση σε EFV, NVP, αφού δεν εμφανίζει διασταυρούμενη αντίσταση στην K103N

31 NNRTIs: ETR + RPV (κυριότερες μεταλλαγές) Αποτέλεσμα (score) αντίστασης ETR με χρήση συντελεστών στάθμισης (weighting factors), αναλόγως μεταλλαγών L10OI, K101P, Y181C/I/V:4 points,e138a/g, V179E, M230L, K238N:3 points,101e, Y188L, G190S 2 points, V90I, A98G,K101H,V106M K238T: 1 point Score> ή = 4: μείωση δραστικότητας RPV δραστική έναντι απλών μεταλλαγών K103N, V106A, G190S/A >10% διασταυρούμενη αντίσταση με ETR K103E/P, E138A/G/K/Q/R, V179L, Y181C/I/V, H221Y, F227C, M230I/L: μείωση δραστικότητας (ιδίως σε HIV RNA> copies/ml)

32 Αντίσταση στα PIs Οι PIs εμποδίζουν την διάσπαση της προδρόμου ιικής gag-polpolyprotein από την HIV πρωτεάση, με αποτέλεσμα την δημιουργία μη μολυσματικών ιικών σωματιδίων Οι μεταλλαγές (μείζονες και ελάσσονες) αφορούν την στερεοτακτική δομή της πρωτεάσης και εμποδίζουν την ένωση με τους PIs Οι PIs έχουν γενικά υψηλό γενετικό φραγμό Μείζονες (majors): προσδίδουν υψηλού βαθμού αντοχή, εμφανίζονται αρχικώς κατά την φάση της ιολογικής αποτυχίας Boosted PIs (με ritonavir ή cobicistat): αυξημένα trough επίπεδα φαρμάκου, απαιτείται η συσσώρευση πολλών μεταλλαγών για αντίσταση (υψηλός γενετικός φραγμός) Ελάσσονες (minors): αντισταθμιστικές και αυξάνουν την ιική προσαρμοστικότητα (viral fitness), μπορεί να ευρίσκονται και ως φυσικός πολυμορφισμός σε naïve ασθενείς

33 Αντίσταση στα PIs (κυριότερες μεταλλαγές) ATV (atazanavir): η κύρια μεταλλαγή αντίστασης I50L, λιγότερο I84V, N88S DRV (darunavir): έχει πολύ υψηλό γενετικό φραγμό, πολύτιμη σε highly treatment-experienced patients DRV/r: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V/L, I54L/M, T74P, L76V, I84V, L89V: απαιτούνται τουλάχιστον 3 μεταλλαγές για αντίσταση TPV (tipranavir): παρόμοιος γενετικός φραγμός με DRV, I47V, I54A/M/V, Q58E, T74P, V82L/T, N83D: προσδίδουν σημαντική αντίσταση FPV (fosamprenavir): I50V, I84V,IDV (indinavir):m46/i/l, I84V, NFV (nelfinavir): D30N, LPV (lopinavir): V32I, I47V/A, V82A/F/T/S, L76V, SQV (saquinavir): G48V, L90M

34 Αντίσταση στους αναστολείς των συνυποδοχέων των χημειοκινών CCR5 gp120 HIV surface protein + CD4 receptor: αποκάλυψη της αγκύλης V3 της gp120, σύντηξη gp41 με κυτταρική μεμβράνη κυττάρου ξενιστή: είσοδος HIV MVC (maraviroc): μικρό μόριο που εκλεκτικά και αναστρέψιμα συνδέεται στον CCR5 και εμποδίζει την αλληλεπίδραση με την αγκύλη V3 της gp120, καμία δράση στα στελέχη HIV με τροπισμό στους CXCR4 ή με μεικτό τροπισμό, απαιτείται test τροπισμού (Trofile ES) παρόμοιο με test φαινοτυπικής αντίστασης 1 ος μηχανισμός αντίστασης: αντικατάσταση αμινοξέων στην αγκύλη V3 της gp120 2 ος μηχανισμός αντίστασης: αδυναμία της φαινοτυπικής δοκιμασίας τροπισμού να ανιχνεύει μικρές ποσότητες CXCR4 ιού, με αποτέλεσμα υπό την πίεση του MVC να ευνοείται η ανάπτυξη CXCR4 ιού Βοήθεια θα προσφέρουν και οι γονοτυπικές δοκιμασίες τροπισμού που ανιχνεύουν μεταλλαγές στην αλληλουχία της V3 αγκύλης της gp120

35 Αντίσταση στους αναστολείς συντήξεως (fusion inhibitors) ENF (enfuvirtide ή Τ-20): δεσμεύεται στην HR1 περιοχή της gp41, με αποτέλεσμα να μην επιτρέπεται η αναδίπλωση των HR1 και HR2 περιοχών και επομένως η αναδιαμόρφωση της gp41 και η σύντηξη του ιού με την κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου ξενιστή Η αντίσταση εμφανίζεται λόγω μεταλλαγών που οδηγούν σε αντικατάσταση αμινοξέων στις θέσεις στην HR1 περιοχή της gp41 Οι συχνότερες μεταλλαγές: G36D/S/V/E, V38A/E/M, Q40H, N42T, N43D

36 Μηχανισμοί αντίστασης στους αναστολείς ενσωματάσης (ιντεγκράσης) Integrase strand transfer inhibitors (INSTIs): δεσμεύονται στην καταλυτική τσέπη (pocket) της ιικής ιντεγκράσης, μεταφέρονται ως μέρος του συμπλέγματος HIV DNA/Integrase στον κυτταρικό πυρήνα και εμποδίζουν την είσοδο του HIV DNA στο γονιδίωμα του ανθρώπινου κυττάρου Οι μεταλλαγές στο γονίδιο της ιντεγκράσης που επιλέγονται προσδίδουν αντίσταση στους INSTIs επηρεάζοντας τις 2 καταλυτικές αντιδράσεις που απαιτούνται για την ενσωμάτωση του chiv DNA στο DNA του κυττάρου στόχου 3 processing: απομάκρυνση των τελικών δινουκλεοτιδίων από τα δύο 3 άκρα του ιικού cdna στα οποία η ιντεγκράση δεσμεύεται (η διαδικασία αυτή λαμβάνει χώρα στο κυτταρόπλασμα Strand transfer διαδικασία: το HIV DNA δεσμεύεται ομοιοπολικά στο DNA του κυττάρου

37 Αντίσταση στους αναστολείς ενσωματάσης (ιντεγκράσης) Συχνότερες μεταλλαγές αντίστασης RAL (raltegravir) Q148H/K/R Y143C N155H Οι μεταλλαγές στο κωδικόνιο 148 προσδίδουν υψηλό βαθμό αντοχής (Q148H) EVG Q148R E92Q T66I ( elvitegravir) Επιπρόσθετες μεταλλαγές εμφανίζονται στα κωδικόνια 92, 138,147 DTG (dolutegravir) Είναι δραστική όταν υπάρχουν οι μεταλλαγές Y143C, N155H Όταν υπάρχουν μεταλλαγές στο κωδικόνιο 148 μειώνεται η ευαισθησία του ιού (αλλά αν δίδεται η DTG 2 φορές την ημέρα μάλλον αποκαθίσταται)

38 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ