Φύλο: Άρρεν. Ηλικία: 19 ετών. Εθνικότητα: Έλληνας. Παράγοντες κινδύνου: MSM. Ημερομηνία διάγνωσης: 8/1991. Εργαστηριακός έλεγχος: CD4 423 cells/μl

Transcript

1

2 Δημογραφικά χαρακτηριστικά Φύλο: Άρρεν Ηλικία: 19 ετών Εθνικότητα: Έλληνας Παράγοντες κινδύνου: MSM Ημερομηνία διάγνωσης: 8/1991 Εργαστηριακός έλεγχος: CD4 423 cells/μl Στάδιο νόσου: Α2 2

3 Ιστορικό ασθενούς Ανασκόπηση συστημάτων: ουδέν Φυσική εξέταση: Χωρίς παθολογικά ευρήματα 3

4 Λοιπός έλεγχος ασθενούς HCV (-) HBsAg (-) VDRL (-) Mantoux (-) Έλλειψη G-6PD HLA-B*5701 (-) CXCR4 (+) 4

5 Ειδικά τεστ HLA-B*5701 (-) CXCR4 (+) 5

6 Πορεία ασθενούς 1992: διόγκωση παρωτίδων άμφω 1994: επιδιδυμίτιδα 6

7 7 Πορεία ασθενούς Πορεία ασθενούς /9/1991 1/12/1991 1/3/1992 1/6/1992 1/9/1992 1/12/1992 1/3/1993 1/6/1993 1/9/1993 1/12/1993 1/3/1994 1/6/1994 1/9/1994 1/12/1994 1/3/1995 1/6/1995 1/9/1995 1/12/1995 CD4 30/01/1996

8 Θεραπεία 2/1996: Έναρξη ΑΖΤ 8

9 Πορεία ασθενούς CD4 ΑΖΤ HIV-RNA CD4/μl /02/1997 HIV- RNA copies /ml 9

10 Θεραπεία 2/1997: Προσθήκη ddi 10

11 Πορεία ασθενούς ΑΖΤ + DDI CD HIV-RNA /06/ CD4/μl HIV-RNA (copies/ml) 1/2/1997 1/3/1997 1/4/1997 1/5/1997 1/6/

12 Θα τροποποιούσατε την αγωγή;

13 Θεραπεία 8/1997: διακοπή AZT-ddI Έναρξη IDV - 3TC - ddc 13

14 Πορεία ασθενούς HIV-RNA /6/1997 1/8/1997 1/10/1997 1/12/1997 1/2/1998 1/4/1998 1/6/1998 1/8/1998 1/10/1998 1/12/1998 1/2/1999 1/4/1999 1/6/1999 1/8/1999 1/10/1999 CD4 IDV +3TC + ddc 29/11/1999 CD4/μl HIV- RNA (copies /ml)

15 Επόμενο βήμα 1. Αλλαγή όλων των φαρμάκων 2. Αλλαγή του ΡΙ με ΝΝΡΤΙ 3. Αλλαγή μόνο του backbone 4. Mega-HAART ως θεραπεία σωτηρίας 5. Γονοτυπική αντοχή 15

16

17 Πότε γίνεται έλεγχος γονοτυπικής αντοχής;

18 Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής -Πότε; Hirsch MS et al, CID

19 Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής - 12/1999 Μεταλλαγή Φάρμακο Χαρακτηρισμός Μ41L ZDV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ M184V/I 3TC ΚΥΡΙΑ M184V DDC,DDI ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ M184V ABC ΚΥΡΙΑ L210W ZDV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ T215Y/F ZDV ΚΥΡΙΑ L10I/R/V APV, SQV, IDV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ M36I NFV, RTV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ I54V RTV, IDV, SQV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ L36P RTV, IDV, SQV, NFV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ V82A/F/T RTV, IDV ΚΥΡΙΑ V82A/F/T SQV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ L90M SQV ΚΥΡΙΑ L90M RTV, IDV, NFV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ 19

20 Θεραπεία 2/2000: Αλλαγή σε d4t NFL NVP 20

21 Πορεία ασθενούς HIV-RNA /11/1999 1/12/1999 1/1/2000 1/2/2000 1/3/2000 1/4/2000 1/5/2000 1/6/2000 1/7/2000 1/8/2000 1/9/2000 1/10/2000 1/11/2000 1/12/2000 1/1/2001 1/2/2001 1/3/2001 1/4/2001 1/5/2001 1/6/2001 CD4 CD4/μl HIV- RNA (copies /ml) NFL + d4t +NVP Παρατεινόμενο διαρροϊκό σύνδρομο Β2 18/06/2001

22 Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 7/2001 Περιοχή αντίστροφης μεταγραφάσης (RT) G190A, L210W, T215Y, Y181C Περιοχή Πρωτεάσης (PR) I54V, L10I, L24I, M46I, V82A PI NRTI NNRTI IDV R ZDV R EFV R RTV R ddi S NVP R SQV R ddc S DLV R NFL R 3TC S APV R d4t S ABC S 22

23 Θεραπεία 9/2001: διακοπή NFV, NVP LPV/r ABC - d4t 23

24 Πορεία ασθενούς HIV-RNA /6/2004 1/9/2004 1/6/2001 1/9/2001 1/12/2001 1/3/2002 1/6/2002 1/9/2002 1/12/2002 1/3/2003 1/6/2003 1/9/2003 1/12/2003 1/3/2004 CD4 LPV/r + ABC + d4t CD4/μl HIV-RNA (copies/ml) 27/09/2004

25 LPV/r + ABC + d4t Πορεία ασθενούς CD CD4/μl HIV-RNA (copies/ml) HIV-RNA /03/2006 Στάδιο Β3 (CDC 1993) 25

26 Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 3/2006 Περιοχή αντίστροφης μεταγραφάσης (RT) K219R, L210W, M41L, T215Y, T69D, V118I Περιοχή Πρωτεάσης (PR) I13V, I54V, L10F, L24I, L63P, M36I, M46I, V82S PI PI NRTI NNRTI IDV R LPV/r I ZDV R EFV S RTV R APV/r I DDI I NVP S SQV R SQV/r I DDC R DLV S NFV R IDV/r R 3TC I APV R TPV/r S d4t R ATV R ATV/r I ABC I TDF I FTC I 26

27 Πώς θα τροποποιούσατε την αγωγή (LPV/r ABC - d4t) ;

28 Θεραπεία 4/2006: διακοπή LPV/r ABC - d4t Έναρξη TPV/r 1000/400mg/d TDF 300mg/d FTC 200mg/d 28

29 19/06/ /06/2006: Νοσηλεία λόγω ανώδυνου ικτέρου (AST 1343 IU/L, ALT 3365 IU/L, bil 5,0mg/dl, LDH 900 IU/L ) Οξεία ηπατίτιδα φαρμακευτικής αιτιολογίας (TPV/r) 29

30 Τί αντιρετροϊκή αγωγή θα συστήνατε τώρα;

31 Θεραπεία 7/2006: TDF/FTC 300/200mg/d EFV 600mg/d T20 180mg/d 31

32 Πορεία ασθενούς /01/2008 HIV-RNA 32 1/7/2006 1/8/2006 1/9/2006 1/10/2006 1/11/2006 1/12/2006 1/1/2007 1/2/2007 1/3/2007 1/4/2007 1/5/2007 1/6/2007 1/7/2007 1/8/2007 1/9/2007 1/10/2007 1/11/2007 1/12/2007 1/1/2008 CD4 TDF/FTC EFV T20 CD4/μl HIV-RNA (copies/ml)

33 Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 1/2008 Περιοχή αντίστροφης μεταγραφάσης (RT) K103N, L210W, M184V, M41L, T215Y, T69D, Y181C Περιοχή Πρωτεάσης (PR) I13V, I54V, I62V, K20I, L10F, L24I, L63P, M46I, T74S, V82A 1 st pathway all NRTIs +TDF Περιοχή γλυκοπρωτείνης 41 (gp41) Ι37V PI PI NRTI NNRTI ATV I LPV/r I ZDV R EFV R NFV R SQV/r I DDI I NVP R FPV I IDV/r R 3TC R ETV S TPV/r S d4t R T20 I DRV/r S ABC I ATV/r S TDF S FPV/r I FTC R Resistance to all NRTIs + TDF 33

34 Πορεία ασθενούς TDF/FTC EFV T20 CD4/μl CD HIV-RNA (copies/ml) HIV-RNA /09/

35 Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 11/2008 Περιοχή αντίστροφης μεταγραφάσης (RT) M41L, T69D, K103N, V108I, Y181C, M184V, L210W, T215Y Περιοχή Πρωτεάσης (PR) L10F, I13V, K20I, L24I, M46I, I54V, D60E, I62V, L63P/T, T74S, V82A PI PI NRTI NNRTI ATV R LPV/r R ZDV R EFV R NFV R SQV/r I DDI R NVP R FPV R IDV/r R 3TC R APV R TPV/r S d4t R IDV R DRV/r S ABC R ATV/r R TDF R FPV/r R FTC R 1 st pathway all NRTIs and TDF Resistance to all NRTIs + TDF 35

36 Πορεία ασθενούς TDF/FTC EFV T20 CD CD4/μl HIV-RNA (copies/ml) HIV-RNA /05/

37 Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 1/2009 Περιοχή αντίστροφης μεταγραφάσης (RT) M41L, T69D, K103N, V108I, Y181C, M184V, L210W, T215Y Περιοχή Πρωτεάσης (PR) Χωρίς μεταβολή από 11/2008 L10F, I13V, K20I, L24I, M46I, I54V, I62V, L63P/T, T74S, V82A PI PI NRTI NNRTI ATV R LPV/r R ZDV R EFV R NFV R SQV/r I DDI R NVP R FPV R IDV/r R 3TC R APV R TPV/r S d4t R IDV R DRV/r S ABC R ATV/r R TDF R FPV/r R FTC R 37

38 Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 10/2010 TDF/FTC EFV T20 PI PI NRTI NNRTI ATV R LPV/r R ZDV R EFV R NFV R SQV/r R DDI R NVP R FPV I IDV/r R 3TC R ETR I APV R TPV/r S d4t R IDV R DRV/r S ABC I ATV/r R TDF I FPV/r I FTC R 38

39 Πορεία ασθενούς HIV-RNA / /1/08 12/1/08 3/1/09 6/1/09 9/1/09 12/1/09 3/1/10 6/1/10 9/1/10 12/1/10 3/1/11 6/1/11 9/1/11 12/1/11 3/1/12 6/1/12 CD4 TDF/FTC EFV T20 CD4/μl HIV-RNA (copies/ ml)

40 Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 8/2012 TDF/FTC EFV T20 PI PI NRTI NNRTI ATV S LPV/r S ZDV R EFV R NFV R SQV/r S DDI R NVP R FPV S IDV/r R 3TC R ETR I APV R TPV/r S d4t R RPV I IDV R DRV/r S ABC I ATV/r S TDF I FPV/r S FTC R 40

41 Τί αντιρετροϊκή αγωγή θα συστήνατε τώρα; TDF/FTC EFV T20 41

42 Θεραπεία 11/2012: DRV RTV ETR RAL 42

43 Follow-up ασθενούς HIV-RNA /1/08 12/1/08 3/1/09 6/1/09 9/1/09 12/1/09 3/1/10 6/1/10 9/1/10 12/1/10 3/1/11 6/1/11 9/1/11 12/1/11 3/1/12 6/1/12 9/1/12 12/1/12 3/1/13 6/1/13 9/1/13 CD4 DRV + RTV + ETR + RAL 10/2013 CD4/μl HIV-RNA (copies/ ml)

44 Σύνοψη θεραπείας 2/1996: AZT 2/1997: AZT + ddi 8/1997: 3TC + ddi + IDV 2/2000: d4t + NLF + NVP 9/2001: d4t + ABC + LPV/r 4/2006: TPV + RTV + TDF + FTC 7/2006: EFV + FTC/TDF + T20 11/2012: DRV + RTV + ETR + RAL 44

45 Τουλάχιστον 2, κατά προτίμηση 3 δραστικά φάρμακα στο νέο σχήμα Τουλάχιστον 1 πλήρως δραστικό PI/r συν 1 φάρμακο από κατηγορία που δεν έχει χρησιμοποιηθεί Καθυστέρηση αλλαγής αν υπάρχουν < 2 δραστικά φάρμακα, εκτός εάν CD4< 100 cells/μl ή επί μεγάλου κινδύνου κλινικής επιδείνωσης ΟΧΙ διακοπή εξατομίκευση αγωγής Απλά σχήματα, λιγότερο τοξικά, λιγότερες αλλ/σεις, μελλοντικές επιλογές (πειραματικά και νέα φάρμακα σε κλινικές μελέτες - αποφυγή μονοθεραπείας) 45

46 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ 46

47 Two pathways One pathway includes the M41L, L210W and T215Y mutations and confers cross-resistance to all NRTIs and the nucleotide analog TDV An alternative pathway involves the D67N, K70R, and K219Q/E/N mutations and confers resistance primarily to ZDV and d4t, but causes less cross-resistance to ABV, ddi and TDV 47

48 The most prevalent NRTI-associated mutation M184V mutation causes: high-level resistance to both 3TC and FTC modest decrease in susceptibility to ABC and ddi However, M184V confers: hypersusceptibility to ZDV, d4t and TDV partially reverses TAM-mediated resistance to these drugs decreased replication capacity of HIV 48

49 T69 insertion mutation It causes resistance to all NRTIs, including TDV, when this mutation is accompanied by one or more TAMs at codons 41, 210, or

50 The most common mutations are K103N and Y181C K103N is selected by EFV more frequently than by NVP The Y181C mutation is selected more commonly by NVP, particularly when ZDV is not co-administered All three "first generation" NNRTIs may also select Y188L, which confers high-level resistance to approved NNRTIs when present as a single mutation Other common mutations include: L100I, V106A, G190S/A, and M230L 50

51 First generation NNRTIs have low genetic barrier to resistance ETV is a later generation NNRTI with a high genetic barrier to resistance studies have identified 17 mutations that may diminish response no single mutation has led to high-level resistance NNRTI resistance mutations do not reduce viral fitness 51

52 Most protease inhibitors (PIs), especially those given in combination with low-dose RTV, have a high genetic barrier to resistance Mutations are classified as primary (major): emerge first, reducing phenotypic susceptibility and antiviral activity secondary (minor): increase the replicative fitness of strains containing primary mutations or may further decrease susceptibility 52

53 Resistance toτ20 is a result of mutations occurring in a critical sequence of 10 amino acids (aa 36-45) within the hypervariable region (HR-1) of gp 41 envelope (env) gene, and to a lesser extent in other areas of the env gene The genetic barrier to resistance is low 53