ΥΠΟΣΤΡΟΦΗ ΒΛΑΒΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ ΣΤΟΧΩΝ

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α' ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΟΜΩΝΥΜΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘ. ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΤΟΥΣΟΥΛΗΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΥΠΟΣΤΡΟΦΗ ΒΛΑΒΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ ΣΤΟΧΩΝ Ε Ι Ρ Η Ν Η Α. Α Ν Δ Ρ Ι Κ Ο Υ Ι Α Τ Ρ Ο Σ Κ Α Ρ Δ Ι Ο Λ Ο Γ Ο Σ Σ Υ Ν Ε Ρ Γ Α Τ Η Σ Μ Ο Ν Α Δ Ο Σ Υ Π Ε Ρ Τ Α Σ Η Σ Α Π Α Ν/Κ Η Σ Κ Α Ρ Δ Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Η Σ Κ Λ Ι Ν Ι Κ Η Σ

2 Υπερτροφία αριστεράς κοιλίας (LVH) αποτελεί προσαρμοστική απάντηση της καρδιάς στη χρόνια αύξηση του αιμοδυναμικού φορτίου, με τη συστηματική υπέρταση να συνιστά την κυριότερη αιτία 6% < 30 ετών, 43% 70 ετών <20% σε ήπια ΑΥ, έως 100% σε σοβαρή ΑΥ ενεργοποίηση RAS, ευαισθησία σε Ang II, αλδοστερόνη υπερπλασία καρδιακών κυττάρων, ίνωση αντιπροσωπεύει ενδιάμεσο δυσμενή προγνωστικό παράγοντα και προάγγελο CV συμβαμάτων ο προσαρμοσμένος CV κίνδυνος (adjusted risk) ύπαρξης LVH κυμαίνεται μεταξύ 1.5 και 3.5 (Vakili B et al, Am Heart J 2001)

3 ECG ευρήματα LVH - προγνωστικοί δείκτες CV επιπλοκών σε υπερτασικούς (Havranek EP et al, J Electrocardiol. 2008)

4 Συνεχής, ισχυρή συσχέτιση μεταξύ αυξημένης LVM και CV θνητότητος και νοσηρότητος, μετά από διόρθωση για λοιπούς CV παράγοντες thresholds: g/m 2 Left ventricular mass index (quintiles) (Schillaci G et al, Hypertension 2000) συγκεντρική LVH (RWT>0.42) ενέχει τον μεγαλύτερο κίνδυνο (Tsioufis C et al, J Hum Hypertens 2002) MAVI: 1033 άτομα με ανεπίπλεκτη ΑΥ για 3 έτη 39 g/m 2 αύξηση LVM: 40% αύξηση κινδύνου CV επεισοδίου (Verdecchia P et al, J Am Coll Cardiol 2001)

5 Υποστροφή LVH βελτιώνει μακροχρόνιο CV πρόγνωση (ανεξάρτητα από τη μείωση της ΑΠ) (Verdecchia P et al, Am J Hypertens 2006 Okin PM et al, JAMA 2004 Devereux RB et al, JAMA 2004)

6 LVH είναι αναστρέψιμος παράγοντας κινδύνου Καθοριστικοί παράγοντες της υποστροφής της LVH είναι η διάρκεια της εφαρμοζόμενης αγωγής και ο βαθμός πτώσης της ΑΠ (της 24ωρης ΑΠ) Cardio-Sis 1111 non-dm2, HT, >55 ετών, 2 ys f-up ACCORD-BP 4331 DM2, HT, 4.4 ys f-up BP<130 vs <140 mmhg ECG-LVH : HR=0.50 (95% CI , p=0.003) (Verdecchia P et al, Lancet 2009) BP<120 vs <140 mmhg ECG-LVH κατά 39% (OR=0.61) (Soliman EZ et al, Hypertension 2015)

7 PAMELA (2.051 ενήλικοι ετών) Η υποστροφή LVH δε σχετίζεται πάντα με το βαθμό μείωσης της ΑΠ που επετεύχθη (Mancia G et al, Hypertension 2002) Μετα-ανάλυση 80 μελετών αντι-υπερτασικών φαρμάκων: ARBs: μείωση LVMI κατά 13% CCBs: 11% ACEIs: 10% Diur : 8% B-block: 6% για τα ίδια επίπεδα μείωσης της ΑΠ (Klingbeil AU et al, Am J Med 2003)

8 Φάρμακα που στοχεύουν στον RAS έχουν ευνοϊκά αποτελέσματα πέραν της μείωσης της ΑΠ αρνητικών επιδράσεων Ang II Υπερπλασία μυοκαρδιακών και λείων μυϊκών κυττάρων αγγείων, ίνωση, εναπόθεση κολλαγόνου

9 Προγνωστικοί παράγοντες των διαχρονικών αλλαγών της LVM CARDIA 2426 γεν.πληθ., ετών μετάβαση από την νεότερη στη μέση ηλικία BMI baseline μέση ΑΠ μεταβολή ΑΠ κάπνισμα χρονικό διάστημα παρουσίας DM2 (Gidding et al, Circ Cardiovasc Imaging. 2013) TOMHS σε άτομα με ήπια ΑΥ (DBP=90-99mmHg) υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις Όχι ισχυρές αποδείξεις για την ανεξάρτητη επίδραση της άσκησης ή της μείωσης άλατος στην υποστροφή της LVH (Liebson PR et al, Circulation 1995)

10 MA LVH Κοινά παθοφυσιολογικά μονοπάτια ενεργοποίηση RAS: μυοκαρδιακή υπερτροφία/ίνωση, περιαγγειακή ίνωση/νεφροσκλήρυνση ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Έ ν δ ε ι α μ ε λ ε τ ώ ν αιμοδυναμικό φορτίο που προκαλεί LVH, σπειραματική βλάβη 168 ασθενείς με LVH, 13 μήνες follow-up: Ασθενείς με ΜΑ είχαν ίδιες πιθανότητες LVH Regression με άτομα που παρέμειναν ΝΑ (ORm 1.1, 95% CI , p = 0.85) (Rodilla E et al, J Hypertens. 2013) LVH Regr NA MA Regr. MA Non-Regr. Προοπτική μελέτη σε 55 παιδιά και εφήβους, HT: MA ισχυρός προγνωστικός παράγων LVH Regression (Assadi F, Pediatr Cardiol. 2007)

11 Μικροαλβουμινουρία (ΜΑ) αρχόμενη νεφροπάθεια σε διαβητικούς επαγόμενη από ΑΥ νεφρική δυσλειτουργία ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης CV κινδύνου σε διαβητικούς, μη διαβητικούς, υπερτασικούς και γενικό πληθυσμό (Anavekar NS et al, Kidney Int Suppl Jager A et al, HOORN study, Arterioscler Thromb Vasc Biol Wachtell et al, LIFE study, Ann Intern Med Romundstad et al, HUNT study, Circulation 2003 Marin et al, MAGAL study, J Am Soc Nephrol 2006) Μετα-ανάλυση σε 169,949 άτομα με 7,117 επεισόδια ΣΝ Άτομα με ΜΑ: 50% μεγαλύτερος κίνδυνος ΣΝ (RR=1.47, 95% CI: ) (Perkovic V et al, PLoS Med. 2008)

12 Η υποστροφή της ACR μπορεί να αντανακλά τάση για μείωση CV κινδύνου. Ο ρόλος της ως ανεξάρτητος θεραπευτικός στόχος δεν έχει εδραιωθεί PREVEND-IT: fosinopril 26% UAE εμφάνισε 40% CVD (non-significant) IRMA-2: (DM2, HT, MA) irbesartan δοσο-εξαρτώμενη ACR 24%-38% σε 1 έτος εμφάνισε τάση για CVD LIFE: (Ibsen H et al, Hypertension 2005) ROADMAP: (DM2, NA) olmesartan onset MA αλλά CVD σε ασθενείς με ΣΝ ONTARGET: (high-risk patients) αύξηση UAE με telmisartan+ramipril αλλά νεφρικής βλάβης και θανάτου (Haller H et al, N Engl J Med. 2011;364: )

13 Προγνωστικοί παράγοντες Υποστροφής ή Ανάπτυξης της Αλβουμινουρίας: όχι πολλά δεδομένα από μακροχρόνιες μελέτες Προοπτική μελέτη 245 ατόμων ΝΑ, HT, 29.9 μήνες follow-up: New onset MA καθορίστηκε από: Glu Ανεπαρκή ρύθμιση BP HR of MA onset UAE 15mg/24h UAE<15mg/24h baseline UAE (Pascual JM et al, Hypertension. 2005) HR of MA onset SBP>139 SBP<130 PREVEND Υποστροφή ΜΑ καθορίστηκε από: OR: 0.64 για κάθε 10 mmhg της μέσης ΑΠ OR: 1.57 με έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής (Brantsma AH et al, J Am Soc Nephrol. 2007)

14 Μελέτες αντιυπερτασικών φαρμάκων: Κυρίως σε άτομα με DM2 IRMA: (590 pts DM2, HT, MA) δοσο-εξαρτώμενη ACR κατά 24%- 38% στον 1 ο χρόνο με χρήση irbesartan (Parving HH et al, N Engl J Med. 2001) BENEDICT: (1204 pts DM2, HT, NA) New-onset MA κατά 53% με trandolapril (Ruggenenti P et al, N Engl J Med. 2004) Μελέτη σε DM1: (386 pts DM1, MA) Δεν έδειξε ACR με ACEi, αλλά με χαμηλή SBP (<115mmHg), HR=1.4, p=0.02 (Perkins BA et al, N Engl J Med. 2003) Επιτάχυνση Υποστροφής Αλβουμινουρίας με αναστολείς RAS διαστολή απαγωγών αρτηριολίων από ARBs πλεονάζουσας εξωκυττάριας ουσίας ( Ang II) πολ/σμού μεσαγγειακών κυττάρων (Robles NR et al, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2011)

15 Σε long term μελέτες : προγνωστική αξία άλλων TOD (PWV, LVH) για την Υποστροφή ή Ανάπτυξη Αλβουμινουρίας είναι αμφιλεγόμενη J-TOPP: (321 pts HT, 2 ys follow-up) b-a PWV ανεξάρτητος προγνωστικός παράγων μελλοντικής ΜΑ (Munakata M et al, J Hypertens. 2009) Framingham : (2682, γενικός πληθυσμός, 7-10 έτη follow-up) Baseline c-f PWV δε συσχετίστηκε με μελλοντική επίπτωση αλβουμινουρίας (Upadhyay A et al, J Am Soc Nephrol. 2009)

16 Προοπτική μελέτη: (232 pts HT, 3.4 ys follow-up) PWV : προγνωστικός παράγων Υποστροφής Αλβουμινουρίας (ανεξαρτήτως ηλικίας, καπνίσματος, επιπέδων BP)

17 Προοπτική μελέτη: (232 pts HT, 3.4 ys follow-up) εξαρτώμενος από BP μηχανισμός ανάπτυξης ΜΑ (μεταφορά στο σπείραμα αιμοδυναμικού φορτίου) Adjusted HR= 2.15 (1.20, 3.84), p=0.01 Προοπτική μελέτη: (207 pts ΝA, 3.4 ys follow-up) baseline LVMI: επιταχυντικό ρόλο στην ανάπτυξης ΜΑ Η μείωση LVMI: κίνδυνο ανάπτυξης ΜΑ (Andrikou E, Tsioufis C et al, Am J Hypertens. 2012)

18 Προγνωστική αξία αρτηριακής σκληρίας Προοπτική μελέτη από Framingham study: (2232 pts, 7.8 έτη follow-up) καλύτερος προγνωστικός παράγων CVD το PWV (G.F. Mitchell et al, Circulation. 2010) Πρόσφατη Μετα-ανάλυση: (17635 pts) log PWV κατά 1 s.d. αντιστοιχεί σε CV συμβαμάτων κατά 30% (Y. Ben-Shlomo et al, J Am Coll Cardiol. 2014)

19 Αγγειακές υποκλινικές TOD: δεν αποτελούν surrogates CV κλινικών συμβαμάτων Η c-fpwv δεν έχει εξεταστεί από μελέτες ως θεραπευτικός στόχος ούτε εάν η μείωση της σκληρίας οδηγεί σε καλύτερα κλινικά αποτελέσματα. IMT: προγνωστική αξία για CV κίνδυνο σε HT και NT ELSA: (2334 pts HT, 3.75 ys f-up) baseline IMT συσχετίζεται με μελλοντικά CV συμβάματα lacidipine vs atenolol σημαντική επίδραση σε Υποστροφή IMT (Zanchetti A et al, Circulation. 2009) Μετα-ανάλυση: (41 trials, 18,307 pts) δεν υπήρξε σχέση μεταξύ Υποστροφής IMT και ΣΝ, ΑΕΕ, θνητότητος (Costanzo P et al, J Am Coll Cardiol. 2010)

20 TOD είναι καλοί δείκτες CV κινδύνου, αλλά η αξία της Υποστροφής τους αμφισβητείται. Δεν υπάρχει σαφής αιτιοπαθογενετική συσχέτιση TOD CV συμβάματα LVH: κυριότερο παράδειγμα TOD που συνδέεται με CV κίνδυνο Συνεχής, γραμμικός CV κίνδυνος που οφείλεται σε: αγγειακή δυσλειτουργία καρδιάς, νεφρών, εγκεφάλου συγκόλληση αιμοπεταλίων ευάλωτες αθηρωματικές πλάκες Η ρύθμιση ΑΠ που οδηγεί σε Υποστροφή LVH, δε συνεπάγεται απαραίτητα και βελτίωση των άλλων παραγόντων CV κινδύνου (δυσδιπιδαιμία, DM, παχυσαρκία) Αλβουμινουρία: δείκτης ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας όχι μόνο σπειραμάτων, αλλά και όλου του αγγειακού δικτύου Δεν υποστρέφει ο κίνδυνος ΟΕΜ, ΑΕΕ μόνο με Υποστροφή MA (Papademetriou V, Journal of Clinical Hypertension 2013)

21 Υποστροφή TOD: Δεν έχει εδραιωθεί ως θεραπευτικός στόχος Μετα-ανάλυση 14 μελετών 12,809 άτομα, 2259 συμβάματα, ys f-up Μεταβολές LVH δεν προέβλεψαν τη μείωση σύμπλοκου σημείου (3P-MACE, new HF) (Costanzo P et al, Int J Cardiol ) Composite outcome CV παράγοντες κινδύνου αθροίζονται: ΑΥ, MS, DM, παχυσαρκία, κάπνισμα Θεραπευτικός στόχος: τροποποίηση παραγόντων CV κινδύνου

22 Η ταυτόχρονη παρουσία δύο βλαβών οργάνων στόχων (ΜΑ και αρτηριακής σκληρίας) αυξάνει τον κίνδυνο LVH Μελέτη 428 υπερτασικών, άνευ αγωγής: η παρουσία αυξημένης PWV συσχετίζεται με υψηλή πιθανότητα εμφάνισης LVH. Η συνύπαρξη αυξημένης PWV με αλβουμινουρία συνοδεύεται από 3/πλάσια επίπτωση LVH, ανεξαρτήτως συγχυτικών παραγόντων (Andrikou E, Tsioufis C et al. Nephron Clinical Practice 2011)

23 Συμπερασματικά Πολλές μελέτες: αποτελεσματική αγωγή HT μπορεί να εμποδίσει CV επιπλοκές εκ της HT. Μελέτες σκληρών καταληκτικών σημείων: απαιτούν αριθμό ασθενών, μακρό f-up Επομένως, μεταβολές ενδιάμεσων καταληκτικών στόχων (surrogates) πρέπει να παρακολουθούνται για εκτίμηση της αποτελεσματικότητος της αγωγής TOD: πρώιμη ανίχνευση αλλαγών στα όργανα, πριν την εμφάνιση CV συμβαμάτων. Η πρώιμη παρουσία TOD ή η ταυτόχρονη παρουσία τους και η Υποστροφή ή Ανάπτυξή τους υποδηλώνει ή CV κινδύνου, αντιστοίχως