Έχουν προστατευτικό. νη D και η παρακαλσιτόλη. καρδιά και τους νεφρούς; Εισαγωγή

Transcript

1 Έχουν προστατευτικό ρόλο η βιταμί νη D και η παρακαλσιτόλη στην καρδιά και τους νεφρούς; Δέσποινα Π. Καρασαββίδου Νεφρολόγος Χρήστος Κατσίνας Νεφρολογική κλινική, «Μποδοσάκειο Νοσοκομείο Πτολεμαΐδας» Ρηγας Γ. Καλαϊτζίδης Νεφρολογική κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Εισαγωγή Η βιταμίνη D διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση και εναπόθεση του ασβεστίου στα οστά και στον έλεγχο του δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμού (ΔΥΠΘ). Η σύνθεση της επηρεάζεται από τις μεταβολές των επιπέδων του ασβεστίου, του φωσφόρου και της παραθορμόνης (PTH) του ορού. Η ενεργή μορφή της βιταμίνης D συνδέεται με την πρωτεΐνη που την μεταφέρει και δρα στα όργανα όπου υπάρχουν οι υποδοχείς της -Vitamin D-Receptor- (VDRs). Έχει αρκετές πλειοτροπικές δράσεις ανάμεσα στις οποίες σημαντικός είναι ο ρόλος της στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου και στην μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παρακαλσιτόλη είναι ένας νεώτερος ενεργοποιητής των υποδοχέων των VDRs. Η παρούσα ανασκόπηση ασχολείται με τις νεφροπροστατευτικές και τις καρδιοπροστατευτικές δράσεις της βιταμίνης D και της παρακαλσιτόλης \ ΤΕΥΧΟΣ 34

2 Παθοφυσιολογία -Τρόπος δράσης της βιταμίνης D Η βιταμίνη D, είναι λιποδιαλυτή, αποτελεί παράγωγο της χοληστερόλης και είναι μια σε - κοστεροειδή ορμόνη (secoste- roid hormone). Οι μορ φές της βιταμίνης D απεικονίζονται στο σχή μα 1. Η δραστική μορφή της είναι η 1,25 διύδροξυ-βιταμίνη D 3 ή καλσιτριόλη. Για την μετατροπή της ανενεργής βιταμίνης D 3 σε ενεργή μορφή, είναι απαραίτητη η επίδραση του ηλιακού φωτός, το οποίο μετατρέπει την πρόδρομη μορφή της βιταμίνης D 3, την ύδροξυ-χοληστερόλη της επιδερμίδας, σε βιταμίνη D 3 ή χο - λοκαλσιφερόλη. Κύρια πηγή της βιταμίνης D 3 είναι οι τροφές (βιταμίνη D 2 και D 3 ) από τις οποίες προσλαμβάνεται με την μορφή της χολοκαλσιφερόλης. Περιέχεται κυρίως στα λαχανικά, στις λιπαρές τροφές και στο ιχθυέλαιο. Η μετατροπή της ανενεργής μορφής της σε ενεργή γίνεται σε δυο στάδια. Το πρώτο στάδιο, αφορά την μεταφορά της στο ήπαρ, και την υδροξυλίωση της στο μόριο 25, σε 25-ύδροξυ-βιταμίνη D με την βοήθεια του κυτόχρωματος P450-υδροξυλάση της βιταμίνης D. Στη συνέχεια μεταφέρεται στους νεφρούς, και πιο συγκεκριμένα στα μιτοχόνδρια των εγγύς σωληναριακών κυττάρων του φλοιού όπου με την δράση και πάλι του κυτοχρώματος P450 -υδροξυλάση της βι τα - μίνης D, μετατρέπεται σε 1,25 -διύδροξυ-βιταμίνη D 3, την ε νεργή της μορφή. Η 25-ύδροξυβιταμίνη D 3, συνδεδεμένη με την πρωτεΐνη που την μεταφέρει διη θείται στα σπειράματα και επαναρροφάται στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα με τον μηχανισμό της ενδοκύττωσης. Ένδεια της βιταμίνης D, απαντάται στα άτομα που ζουν σε ανήλια μέρη και σε αυτά που χρησιμοποιούν συχνά προστατευτικά μέτρα για τον ήλιο όπως καπέλα, αντηλιακές κρέμες με υψηλό δείκτη προστασίας, ή ρουχισμό σκουρόχρωμο με μακριά μανίκια. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), έχει διαπιστωθεί η μείωση των επιπέδων της 1,25-διύδροξυ-βιταμίνης D. Αυτό συμβαίνει επειδή η νεφρική υδροξυλίωση ελέγχεται από τα επίπεδα του ασβεστίου, του φωσφόρου και της PTH και κατά συνέπεια επηρεάζεται από ΤΕΥΧΟΣ 34 /

3 την υπάρχουσα υπασβεστιαιμία, την υποφωσφαταιμία, και τα αυξημένα επίπεδα της PTH. Επιπρόσθετα σε ασθενείς με ΧΝΝ, πρόσφατα δεδομένα συνδέουν την ένδεια της βιταμίνης D με την αντίσταση στην ινσουλίνη, την αναιμία και την χρόνια φλεγμονή. Η PTH δια μέσου του κυτοχρώματος P450 - υδροξυλάση της βιταμίνης D, επιταχύνει την μετατροπή της 25-ύδροξυ -βι ταμίνης D 3 σε 1,25-διύδροξυ-βιταμίνη D 3 στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο με τελικό αποτέλεσμα την δραστική της μορφή. Η υπερασβεστιαιμία αντίθετα, καταστέλλει την σύνθεση της 1,25-διύδροξυ-βιταμίνη D 3 ενώ η υπασβεστιαιμία την διεγείρει. Η σύνθεση της διεγείρεται και από τα χαμηλά επίπεδα του φωσφόρου του ορού. Η ενεργός μορφή της βιταμίνης D συνδέεται με την μεταφορική της πρωτεΐ νη (Vitamin D-Receptor-VDR) και οδηγείται στα όργανα στόχους. Η κατανομή των VDR υποδοχέων στο ανθρώπινο σώμα απεικονίζεται στο σχήμα 2. Νεώτερα δεδομένα για τους εκλεκτικούς ενεργοποιητές των VDRs. Ο ρόλος της παρακαλσιτόλης. Οι υποδοχείς VDRs είναι οι εκλεκτικοί υποδοχείς της βιταμίνης D. Ο ειδικός υποδοχέας σύνδεσης βρίσκεται στο τελικό τμήμα των VDR και καλείται υποδοχέας AF-2. Ο όρος ε κλε - κτικότητα αναφέρεται στην έ - νωση που προκύπτει από το σύμπλεγμα βιταμίνης D -υποδοχέας VDR, μετά από την ενεργοποίηση που επιφέρει η υπο- ή υπερασβεστιαιμία και έχει απευθείας δράση στον παραθυρεοειδή αδένα. Η παρακαλσιτόλη είναι ο μοναδικός εκλεκτικός ενεργοποιητής που κυκλο φορεί στο εμπόριο. Στην κλινική πρά ξη, η χορήγηση της βιταμίνης D αναστέλλει την σύνθεση και την έκκριση της PTH και αυτό έχει ως αποτέλεσμα την μείωση της υπερπλασίας του παραθυρεοειδή αδένα. Από την άλλη μεριά, η χορήγηση της βιταμίνης D αυξάνει το ασβέστιο και τον φώσφορο του ορού προκαλώντας μεταβολές στα τοιχώματα των αγγείων και με τον τρόπο αυτό επιδεινώνονται οι υπάρχουσες αγγειακές επασβεστώσεις. Η χρήση της παρακαλσιτόλης φαίνεται να έχει τις μικρότερες επιδράσεις στα επίπεδα του ασβεστίου και του φωσφόρου του ορού και την μικρότερη επίδραση στις αγγειακές επασβεστώσεις. Η δια φορετική επίδραση του εκλεκτικού ενεργοποιη τή των VDRs υποδοχέων στους ιστούς μπορεί να εξηγηθεί από την απευθείας επίδραση του στα γονίδια στο επίπεδο της μετάφρασης τους. Επιπλέον, έχει αποδειχτεί η επίδραση που ασκεί στην μείωση του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 ενός παράγοντα που έχει συνδεθεί με τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο στους ασθενείς με ΧΝΝ. Ένα άλλο ενδιαφέρον στοιχείο είναι ότι η δοξικαλσιφερόλη συνδέεται με την αύξηση του παράγοντα Runx 2 και της οστεοκαλσίνης που δρούν ως <επαγωγείς> των αγγειακών επασβεστώσεων. Τα δεδομένα αυτά επιβεβαιώνονται και από κλινικές μελέτες. Οι Sparque και συν. συγκρίνοντας την ενδοφλέβια χορήγηση της παρακαλσιτόλης με την καλσιτριόλη έδειξαν ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και ελάμβαναν παρακαλσιτόλη παρουσίασαν κα τά 50% μείωση των υπερασβεστιαιμικών επεισοδίων σε σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν καλσιτριόλη. Ενώ σε πειραματικά μοντέλα βρέθηκε ότι η δοξικαλσιφερόλη και η καλσιτριόλη αυξάνουν το γινόμενο ασβεστίου -φωσφόρου και κατά συνέπεια και τις αγγειακές επασβεστώσεις, ενώ η αύξηση αυτή δεν παρατηρήθηκε με την χορήγηση της παρακαλσιτόλης \ ΤΕΥΧΟΣ 34

4 Σχήμα 1: Μοριακή απεικόνιση της Βιταμίνης D V OH Heat CH 2 ergosterol Pre D 2 HO D 2 V OH Heat CH 2 7-dehydrocholesterol Pre D 3 HO D 3 Βιταμίνη D και νεφροπροστασία Ο σημαντικός ρόλος της Βιταμίνης D στην εξέλιξη της ΧΝΝ έχει επισημανθεί σε αρκετές μελέτες. Για παράδειγμα σύμφωνα με τα αποτελέσματα των Levin και συν. σε ασθενείς με ΧΝΝ, τα επίπεδα της βιταμίνης D συσχετίζονταν με τον βαθμό της πρωτεϊνουρίας των ασθενών και πιο συγκεκριμένα, τα χαμηλά επίπεδα της 25 ύδροξυ βιταμίνης D και της 1,25-διύδροξυ-βιταμίνης συσχε - τίζονταν με την αύξηση της πρω τεϊνουρίας σε αυτούς τους ασθενείς. Σε μια άλλη μελέτη επιβίωσης που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3-5, η χορήγηση καλσιτριόλης επιβράδυνε την έναρξη της εξωνεφρικής κάθαρσης ενώ παράλληλα οι ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα 25-ύδροξυ βιταμίνης D 3 είχαν και την καλύτερη επιβίωση. Σε μια πρόσφατη με- λέτη από τους Agarwal και συν. υποστηρίζεται η αντιπρωτεϊνική δράση της από του στόματος χορήγησης παρακαλσιτόλης. Επιπρόσθετα, σε τυχαιοποιημένη μελέτη με 24 ασθενείς τους οποίους ταξινόμησαν σε τρεις ομάδες χορήγησαν 1mg, 2 mg, είτε καθόλου παρακαλσιτόλη για ένα μήνα με παράλληλη μέτρηση της πρωτεϊνουρίας και της C-reactive protein (CRP). Μετά από ένα μήνα θεραπείας, παρατη ρήθηκε μείωση της CRP στην ομάδα που ελάμβανε παρακαλ σιτόλη, ενώ επίσης υπήρξε εμφανής επίδραση της παρακαλσιτόλης στην αλβουμινουρία στην ομάδα που ελάμβανε 2 mg παρακαλσιτόλης. Η επίδραση ήταν ανεξάρτητη από τα επίπεδα της νεφρικής λειτουργίας, την PTH και τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης. Την θετι - κή επίδραση της παρακαλσιτό- Σε μια άλλη μελέτη επιβίωσης που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3-5, η χορήγηση καλσιτριόλης επιβράδυνε την έναρξη της εξωνεφρικής κάθαρσης λης στην αλβουμινουρία επιβεβαίωσε με τα αποτελέσματα της και η μελέτη VITAL (selective VITamin d receptor activation with paracalcitol for reduction of ALBuminuria). Η μελέτη έ - δειξε ότι, η χορήγηση παρακαλσιτόλης στην δοσολογία των 2mg ημερησίως μπορεί να επιφέρει μείωση κατά 20% της αλβουμινουρίας σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια τύπου ΙΙ, οι οποίοι ταυτόχρονα λαμβάνουν και αναστολέα του άξονα ρενίνης αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης. Τέλος σε πρόσφατη μελέτη, με 272 ασθενείς υπό αι- ΤΕΥΧΟΣ 34 /

5 Εικόνα 1: Η καθυστέρηση της νεφρικής ίνωσης μέσω της βιταμίνης D παθογενεια νεφρικησ ινωσησ αρχικη προσβολη (μεταβολικη, ανοσολογικη, αιμοδυναμικη) ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ Υπερδίηθηση Υπερτροφία Πρωτεϊνουρία Cytokines TGF-beta El-cadherin Απώλεια επιθηλιακών κυττάρων Μεσαγγειακή υπερπλασία RAAS -SMA ETM Απώλεια νεφρικού ιστού MMP TBM disruption μοκάθαρση φάνηκε ότι η χορήγηση παρακαλσιτόλης είχε καλύτερα αποτελέσματα σε σύγκριση με την χορήγηση του cinecalcet σε συνδυασμό με μικρές δόσεις βιταμίνης D στην θεραπεία του ΔΥΠΘ. Σε πειραματικά μοντέλα έχει αποδειχτεί η θετική δράση της βιταμίνης D στον περιορισμό της σπειραματοσκλήρυνσης, στην υπερτροφία των ποδοκυττάρων και στην διάμεση ίνωση. Αυτοί πιθανά είναι και οι μηχανισμοί με τους οποίους η χορήγηση της βιταμίνης D καθυστερεί την νεφρική ίνωση. (Εικόνα 1) Βιταμίνη D και καρδιοπροστασία Υπάρχουν αρκετά πλέον βιβλιογραφικά δεδομένα που υποστηρίζουν την ισχυρή αντίστροφη συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα της βιταμίνης D και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Μελέτες συνδέουν την αυξημένη θνητότητα με την μειωμένη έκθεση στον ήλιο. Επίσης τα χαμηλά επίπεδα της 25-ύδροξυ βιταμίνης D έχουν συνδεθεί με αγγειακές επασβεστώσεις, με αυξημένη επίπτωση εμφράγματος μυοκαρδίου και καρδιακής ανεπάρκειας, με αυξημένη επίπτωση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και με περιφερική αγειοπάθεια. Επιπρόσθετα, η βιταμίνη D συμμετέχει στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, στην φλεγμονή, στην ανοχή της γλυκόζης, καθώς και στην αγγειακή άνοια. Η βιταμίνη D μέσω της αναστολής της έκκρισης της ρενίνης συμμετέχει στην καλύτερη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Σε πειραματικό μοντέλο, οι Fryer και συν. περιέγραψαν την επίδραση της καλσιτριόλης και της παρακαλσιτριόλης στο σύστημα ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης. Πιο συγκεκριμένα, οι παραπάνω ουσίες μπορούν να αναστείλουν την έκκριση ρενίνης, να μειώσουν την αρτηριακή πίεση και να συμβάλλουν στον περιορισμό της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας. Σε τυχαιοποιημένη διαστρωματική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς βρέθηκε αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της 25-ύδροξυ- βιταμίνης D και των επιπέδων της αρτηριακής πίεσης, η οποία διατηρήθηκε και μετά από την προσαρμογή των αποτελεσμάτων για την ηλικία, το φύλο και την φυλή. Η προαναφερόμενη συσχέτιση μεταξύ της βιταμίνης D και των αγγειακών επασβεστώσεων απασχόλησε την διεθνή βιβλιογραφία, από την δεκαετία του 80. Επιδημιολογικές μελέτες, αναφέρονται στην μειωμένη καρδιακή προστασία που ανακύπτει επί ένδειας \ ΤΕΥΧΟΣ 34

6

7 της βιταμίνης D. Ειδικότερα, στον πληθυσμό των Αφρικανο- Αμερικανών παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος για περιφερική αγγειακή νόσο, η οποία όμως αποδόθηκε και εν μέρη στα φυλετικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού. Υπάρχουν σημαντικές πληροφορίες από μελέτες που διεξήχθησαν σε πειραματικά μοντέλα και αφορούν είτε την ένδεια της βιταμίνης D είτε την ένδεια των VDRs. Σε όλες αυτές τις μελέτες αναγνωρίζονται τα καρδιαγγειακά ο - φέλη από την χρήση της βιταμίνης D. Όπως απεικονίζεται και στο σχήμα 2 οι VDRs υποδοχείς περιέχονται και στο καρδιαγγειακό σύστημα (ενδοθήλιο, λείες μυϊκές ίνες, κύτταρα του μυοκαρδίου). Αποτέλεσμα αυτής της κατανομής είναι η συμμετοχή τους στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και στην μεί- ωση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας. Έχει φανεί ότι η βιταμίνη D παίζει σημαντικό ρόλο στην συστολή των καρδιακών κυττάρων, στην διαφοροποίηση τους, στην υπερτροφία και στην έκφραση του κολλαγόνου. Επιπλέον, η βιταμίνη D συμμετέχει στην διατήρηση του καρδιακού τόνου και της καρδιακής παροχής. Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ποντίκια, φάνηκε ότι η ένδεια της βιταμίνης D μπορεί να προκαλέσει αύξηση της εξωκυττάριας συγκέντρωσης του ασβεστίου με αποτέλεσμα την αύξηση της καρδιακής συσταλτικότητας και αύξηση της ρενίνης του πλάσματος με τελικό αποτέλεσμα την αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Συμπέρασμα Η βιταμίνη D και η παρακαλσιτόλη έχουν προστατευτικό ρόλο στην καρδιά και τους νεφρούς, καθυστερούν την εξέλιξη της νεφρικής νόσου και εμποδίζουν την νεφροσκλήρυνση διαμέσου της αντιφλεγμονώδους και της αντι-υπερπλαστικής τους δράσης και έτσι επιβραδύνουν την έναρξη της εξωνεφρικής κάθαρσης. Παράλληλα συμμετέχουν στη ρύθμιση του συστήματος ρενίνης- ανγειοτενσίνης- αλδοστερόνης προκαλούν καταστολή της έκφρασης του γονιδίου της ρενίνης και μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης υπέρτασης. Η χορήγηση τους έχει συνδεθεί με την μείωση των αγγειακών επασβεστώσεων, την επίπτωση του εμφράγματος μυοκαρδίου και καρδιακής ανεπάρκειας, την μείωση της επίπτωσης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της περιφερικής αγγειοπάθειας. gg Σχήμα 2: Κατανομή των VDR υποδοχέων στο ανθρώπινο σώμα κατανομη στους ιστουσ των vdr \ ΤΕΥΧΟΣ 34

8 βιβλιογραφια 1. Chonchol M, Scragg R. 25-Hydroxyvitamin D, insulin resistance, and kidney function in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Kidney Int 2007;71: Patel NM, Gutierrez OM, Andress DL, Coyne DW, Levin A, Wolf M. Vitamin D deficiency and anemia in early chronic kidney disease. Kidney Int 2010;77: Isakova T, Gutierrez OM, Patel NM, Andress DL, Wolf M, Levin A. Vitamin D deficiency, inflammation, and albuminuria in chronic kidney disease: complex interactions. J Ren Nutr 2011;21: Petrie MS, Harrell TE, Schwartz GG, Sane DC. Production of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) by endothelial cells: differential responses to calcitriol and paricalcitol. J Thromb Haemost 2004;2: Dobrez DG, Mathes A, Amdahl M, Marx SE, Melnick JZ, Sprague SM. Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings. Nephrol Dial Transplant 2004;19: Sprague SM, Llach F, Amdahl M, Taccetta C, Batlle D. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003;63: Mizobuchi M, Finch JL, Martin DR, Slatopolsky E. Differential effects of vitamin D receptor activators on vascular calcification in uremic rats. Kidney Int 2007;72: Levin A GOADWMDo2D12Daiaawa Tentori F, Hunt WC, Stidley CA et al. Mortality risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D analogs. Kidney Int 2006;70: Agarwal R, Acharya M, Tian J et al. Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease. Kidney Int 2005;68: Alborzi P, Patel NA, Peterson C et al. Paricalcitol reduces albuminuria and inflammation in chronic kidney disease: a randomized double-blind pilot trial. Hypertension 2008;52: de ZD, Agarwal R, Amdahl M et al. Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes (VITAL study): a randomised controlled trial. Lancet 2010;376: Ketteler M, Martin KJ, Wolf M et al. Paricalcitol versus cinacalcet plus low-dose vitamin D therapy for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients receiving haemodialysis: results of the IMPACT SHPT study. Nephrol Dial Transplant Makibayashi K, Tatematsu M, Hirata M et al. A vitamin D analog ameliorates glomerular injury on rat glomerulonephritis. Am J Pathol 2001;158: Panichi V, Migliori M, Taccola D et al. Effects of 1,25(OH)2D3 in experimental mesangial proliferative nephritis in rats. Kidney Int 2001;60: Tan X, Li Y, Liu Y. Therapeutic role and potential mechanisms of active Vitamin D in renal interstitial fibrosis. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103: Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation 2008;117: Watson KE, Abrolat ML, Malone LL et al. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation 1997;96: Cigolini M, Iagulli MP, Miconi V, Galiotto M, Lombardi S, Targher G. Serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and prevalence of cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2006;29: Forman JP, Giovannucci E, Holmes MD et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension. Hypertension 2007;49: Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G, Berthold HK, Stehle P, Koerfer R. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2006;83: Liu S, Song Y, Ford ES, Manson JE, Buring JE, Ridker PM. Dietary calcium, vitamin D, and the prevalence of metabolic syndrome in middle-aged and older U.S. women. Diabetes Care 2005;28: Buell JS, Scott TM, Dawson-Hughes B et al. Vitamin D is associated with cognitive function in elders receiving home health services. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009;64: Fryer RM, Rakestraw PA, Nakane M et al. Differential inhibition of renin mrna expression by paricalcitol and calcitriol in C57/BL6 mice. Nephron Physiol 2007;106: Heikkinen AM, Tuppurainen MT, Niskanen L, Komulainen M, Penttila I, Saarikoski S. Long-term vitamin D3 supplementation may have adverse effects on serum lipids during postmenopausal hormone replacement therapy. Eur J Endocrinol 1997;137: Looker AC, Dawson-Hughes B, Calvo MS, Gunter EW, Sahyoun NR. Serum 25-hydroxyvitamin D status of adolescents and adults in two seasonal subpopulations from NHANES III. Bone 2002;30: Walters MR, Wicker DC, Riggle PC. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 receptors identified in the rat heart. J Mol Cell Cardiol 1986;18: Achinger SG, Ayus JC. The role of vitamin D in left ventricular hypertrophy and cardiac function. Kidney Int Suppl 2005;S37-S Baksi SN, Hughes MJ. Deficiency in dietary vitamin D, not calcium, alters noradrenergic responsiveness in rat atria in vitro. J Mol Cell Cardiol 1986;18: Weishaar RE, Kim SN, Saunders DE, Simpson RU. Involvement of vitamin D3 with cardiovascular function. III. Effects on physical and morphological properties. Am J Physiol 1990;258:E134-E142. ΤΕΥΧΟΣ 34 /