Μυκητιασικές Λοιμώξεις

Transcript

1 Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Β Κλινική Εντατικής Θεραπείας Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ» Διευθυντής : Αν. Καθ/της Α. Αρμαγανίδης Μυκητιασικές Λοιμώξεις Γιώργος Θ. Δημόπουλος Πνευμονολόγος-Εντατικολόγος Λέκτωρ Εντατικής Θεραπείας gdimop@med.uoa.gr

2 Μύκητες Παντού στη φύση τύποι Ευκαρυωτικοί οργανισμοί Αναπτυγμένη κυτταρική δομή Αναερόβιοι / αερόβιοι Θρέψη με απορρόφηση (χημειοτροπισμός) Όχι φωτοσύνθεση

3 Μύκητες - Ταξινόμηση βάσει μορφολογίας - Yeast = Ζύμη Mould= Υφές Dimorphic = Δίμορφοι

4 Αιτίες της Αυξημένης Επίπτωσης των Μυκητιασικών Λοιμώξεων Mεταβολές ανοσοποιητικού συστήματος αριθμός ασθενών με AIDS Επιθετική χημειοθεραπεία μεταμοσχεύσεων αριθμού ασθενών που χρήζουν εντατική θεραπεία «Προόδος στη τεχνολογία» Μηχανική αναπνοή Ιατρικά μηχανήματα Εκτεταμένη χρήση αντιβιοτικών Dimopoulos G. Clin Intens Care 2002;13(1):1-12

5 Προδιαθεσικοί παράγοντες Ιατρογενής επίδραση στο ανοσοποιητικό - Χημειοθεραπεία - Ουδετεροπενία - Ακτινοθεραπεία - Στεροειδή - Ανοσοκαταστολή Αλλοι παράγοντες - Αντιβιοτικά - Κεντρικοί καθετήρες - Αποικισμός - Κακή θρέψη - Περιβάλλον Dimopoulos G. Clin Intens Care 2002;13(1):1-12

6 ΜΕΘ Ανοσοκαταστολή Κυκλοσπορίνη,Στεροειδή Υποθρεψία Χρόνια Νοσήματα Νεφρική/Ηπατική Ανεπάρκεια Ακτινοθεραπεία Μεταβολή της Φυσιολογικής χλωρίδας Συστηματική Μυκητίαση Κυτταροτοξική Χημειοθεραπεία Ακραίες Ηλικίες Ουδετεροπενία Κακοήθεια Βλεννογονική Βλάβη Εγχείρηση, Ξένα Σώματα AIDS

7 Πιο συχνά απαντώμενοι μύκητες Candida spp. Aspergillus spp. Σπάνια είδη και στελέχη μυκήτων Mucor spp.,,cryptococcus spp. κ.λ.π. Iσως να αυξάνεται η επίπτωση και άλλων Trichosporon asachii?? Dimopoulos G et al, J Chemotherapy 2003;23:234-8

8 Candidiasis Αποδιδόμενη θνητότης = 49% 1 Διηθητική Aspergillosis HSCT και HIV ασθενείς Ολική θνητότης = 80% 2 3 μήνες μετά από τη μεταμόσχευση 84.6% 3 1 Gudlaugsson O et al, CID 2003;37:1172-7, 2 Morgan KA et al, Med Mycology 2005;43(Suppl 1):S49-58, 3 Lin SJ et al, CID 2001;32:358-66

9 Λοιμώξεις από Candida spp. Candida albicans (60%) C. tropicalis C. parapsilosis C. kefyr C. glabrata C. krusei C. guillermondii C. lusitaniae Candida nonalbicans (40%) MHNYMA!! Dimopoulos G. Clin Intens Care 2002;13(1):1-12 Eπιδημιολογική στροφή

10 Candidemia albicans vs non-albicans - προδιαθεσικοί παράγοντες * - Variable Odds Ratio 95% confidence limits Low High p value Steroids TPN CVC Candiduria * πολυπαραγοντική ανάλυσις Dimopoulos et al, CHEST (In press)

11 Candidemia albicans vs non-albicans -παράγοντες που συνδέονται με την έκβαση- Variable Odds Ratio 95% confidence limits Low High p value Type of infection - Candidemia due to C. non-albicans Candiduria * πολυπαραγοντική ανάλυσις Dimopoulos et al, CHEST (In press)

12 Το αίνιγμα της Candiduria ΟΡΙΣΜΟΣ - Θετικές καλλιέργειες ούρων για Candida spp. >10 6 Επιβεβλημένη Θεραπεία Ουδετεροπενία Μεταμόσχευση νεφρού Ουρολογικές επεμβάσεις Είναι λοίμωξη? Προδιαθέτει σε Candidemia?

13 Candiduria και PCR Εναρκτές: 5 -AGTTTCGCGTATGGTCTCCC-3 5 -GTTGCGGCCATATCTAGCAG-3 Ενισχύουν την περιοχή 5S rdνα του γένους Candida Προϊόν ενίσχυσης: 105 bp Ευαισθησία: 8 (σταθ. απόκλιση ±5 cfu Candida/ml ολικού αίματος) Η επαναλαμβανόμενη PCR αίματος σε ασθενείς με καντιντουρία, σε συνδυασμό με την ύπαρξη προδιαθεσικών παραγόντων αποτελεί μέθοδο επιτήρησης των ασθενών της ΜΕΘ για την ανίχνευση γενετικού υλικού ειδών Candida σε πολλαπλά δείγματα ολικού αίματος συμβάλλοντας στην έγκαιρη χορήγηση θεραπείας? Dimopoulos G. Ηepato-gastroenterology (in press)

14 Candiduria και επαναλαμβανόμενες PCR PCR (+) assays* Sensitivity Specificity PPV NPV 3 or 4 consecutive PCRs (+) ** 2,3 or 4 consecutive PCRs (+)** 100% 72% 18% 100% 100% 53% 12% 100% any # of PCRs (+) *** 100% 18% 7% 100% * Αριθμός (+) PCR στο αίμα κάθε ασθενή με candiduria ** vs όλων των PCR ***vs των (-) PCR Dimopoulos et al, Hepato-gastroenterology (in press )

15 Candidemia ΟΡΙΣΜΟΣ Θετικές καλλιέργειες αίματος για Candida spp. ΛΟΙΜΩΞΗ!!!!!!!! Candidemia Προσβολή οργάνου Ενδαγγειακοί καθετήρες Τοπικές εστίες Γαστρεντερικό

16 Candidemia Προσβολή οργάνου Σχετιζόμενη με καθετήρα Οξεία διάχυτη candidiasis Χρόνια διάχυτη Εν τω βάθει

17 Πώς γίνεται η διείσδυση γαστρεντερικό εστίες αντιβιοτικά Φυσιολογική χλωρίδα βλάβη επιλογή λοίμωξη Candida species Νόσος translocation

18 Παθογένεια λοιμώξεων απο Candida spp. Προσκόλληση σε επιθηλιακά κύτταρα Πρόσδεση σε πλαστικές επιφάνειες (καθετήρες, προσθετικέςβαλβίδεςκ.λ.π.) Ενεργοποίηση Protease Ενεργοποίηση Phospholipase

19 Κλινικές εκδηλώσεις λοιμώξεων από Candida spp. Δερματικές / υποδερματικές Στόμα Κόλπος Ονυχομύκωσις Δερματίτις Βαλανίτις

20 Παθογένεια Καντιντιασικής Στοματίτιδας - Σχηματισμός ψευδοϋφής και - Διείσδυση στο επιθήλιο

21 Στοματοφαρυγγική Candidiasis

22 Ασθενής 42 ετών απο την Αιθιοπία Επανειλημμένa επεισόδια γαστρεντερίτιδος το τελευταίο 4 μηνο Ερπης Ζωστήρ προ μηνόςαποτηνεισαγωγή του ΟΑΑ με βλάβες στην CxR, εμπύρετο, ΗIV (+)

23 Στοματοφαρυγγική Candidiasis Θεραπεία : cotrimoxazole azithromycin IV ciprofloxacin Anti-TBC caspofungin IV Eκβασις : βελτίωση Yπολειμματικές βλάβες έρπητος ζωστήρος

24 Πριν απο τις φωνητικές χορδές τραχεία Βαλανίτις από Candida spp. σε ασθενή με ΑΙDS

25 Ασθενής 58 ετών με Ca λάρυγγα (χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία) μόνιμη τραχειοστομία μετά απο αιφνίδιο αποφρακτικό επεισόδιο Εικόνα σοβαρής λοίμωξης του αναπνευστικού και δυσκαταποσία Πτύελα = Candida krusei Κ/α αίματος(-) Bιοψία λάρυγγος = Candida krusei Θεραπεία : Αμφοτερικίνη 3 gr ολική δόση Εκβασις Ο ασθενής βελτιώθηκε. Κατέληξε απο αναφυλακτική καταπληξία μετά απο λήψη αντιβιοτικού ένα έτος Επισκόπηση με το βρογχοσκόπιο μέσω της ρινός τραχεία Πριν απο τις φωνητικές χορδές Επισκόπηση με το βρογχοσκόπιο μέσω της τραχειοστομίας

26 Δερματικές βλάβες σε ασθενή με διάχυτη candidosis

27 Κλινικές εκδηλώσεις - Συστηματικές - Οισοφαγίτις Πνευμονικές Πνευμονικό έμφρακτο Κυστίτις Πυελονεφρίτις Ενδοκαρδίτις Μυοκαρδίτις Περιτονίτις Ηπατοσπληνική Ενδοφθαλμίτις Αρθρίτις Οστεομυελίτις Μηνιγγίτις Δερματικές βλάβες

28 Candida oesophagitis Iστολογική εμφάνιση

29 Candida endophthalmitis Εκχυλίσματα μυκήτων στα ούρα

30 Πνευμονία από Candida spp. Πρωτοπαθής - εξ εισροφήσεως (σπάνια) Αιματογενής (οξεία συστηματική)

31 Συστηματική (διάσπαρτη) Καντιντίαση Μικροοζώδεις βλάβες στους Πνεύμονες

32 Ασθενής 18 ετών με εγκεφαλική παράλυση και εμπύρετο συγγενής υδροκεφαλία / κοιλιοπεριτοναϊκή παροχέτευση (βρεφική ηλικία) Επιληψία υπό αγωγή (Lamictal, Trileptal), περιπατητικός 3/1/06 Οξύς αποφρακτικός υδροκέφαλος, status epilepticus(χωρίς λοίμωξη) νέα μόνιμη κοιλιοπεριτοναϊκή, τραχειοστομία σύγκλειση τραχειοστομίας, Levin σιτίσεως, GCS 9 (E-4, M-4, V-1) 14/4 σπίτι εμπύρετος, πιθανή λοίμωξη αναπνευστικού ουροποιητικού κεφακλόρη και νετιλμυκίνη για μια εβδομάδα

33 Εισαγωγή «ΑΤΤΙΚΟΝ» 14 Απριλίου Από τριημέρου έμετοι, μετεωρισμός, επίσχεση αερίωνκοπράνων, εικόνα παραλυτικού ειλεού Εμπύρετο, δύσπνοια, υποξαιμία, σκίαση ΑΡ κάτω πνευμονικού πεδίου-πνευμονία από εισρόφηση Κεφουροξίμη+κλινδαμυκίνη, με ανταπόκριση 20 Απριλίου Χωρίς βελτίωση από κοιλιά (εντερική ψευδοαπόφραξη) συντηρητική αγωγή και TPN Νέο επεισόδιο εισρόφησης Κεφτριαξόνη+κλινδαμυκίνη, με ανταπόκριση

34 1 Μαΐου -9Μαίου Νέο εμπύρετο έως 39 C Βανκομυκίνη 500 mg x 4 στο σχήμα (+ceftri, clinda) MRSA βακτηριαιμία ΑΙΚ: 3/3 MRSA + Candida albicans Άκρο ΑΡ υποκλειδίου AIK: MRSA + Candida albicans Fluco 200mg x 2 και amikacin 500mg x 2, ceftri- σε cefta CT εγκεφάλου (-), Θώρακος: πύκνωση με αεροβρογχόγραμμα ΑΡ κάτω λοβού, Κοιλίας: διατεταμένες εντερικές έλικες, παραλυτικός ειλεός ΟΝΠ, ΝΧ: αρνητικά για λοίμωξη ΚΝΣ-δυσλειτουργία βαλβίδας ΑΙΚ: MRSA - Stop Ceftri, Vanco και έναρξη Mero+Line

35 10 Mαΐου - Εξιτήριο Εισαγωγή στη ΜΕΘ Εμπύρετο έως 39 C, σφ 145/min, ΑΠ 105/60, CVP 7 Λευκά , Hct 23%, plts , βιοχημικός έλεγχος ok Meropenem 1gx2, Linezolid 600mgx2, Amikacin 500mgx2, Fluconazole 200mgx2 IV Διάγνωση εργασίας Mικροβιαιμία από κεντρική γραμμή (MRSA+Candida albicans) Πνευμονία από εισρόφηση- Εντερική ψευδοαπόφραξη Τροποποίηση αγωγής: meropenem 1gx3, Stop amikacin, fluconazole 400mgx2 Διατήρηση linezolid 600mgx2

36 Πορεία στη ΜΕΘ Κλινική εικόνα χωρίς βελτίωση Θετικές αιμοκαλλιέργειες 11/5 (3/3), 12/5, 13/5, 14/5, 15/5, 16/5, 17/5 Candida albicans Άκρο κεντρικής γραμμής: στείρο Βρογχικές εκκρίσεις Pseudo <10 3, BAL χωρίς ανάπτυξη Ουροκαλλιέργειες στείρες Βυθοσκόπηση Κηλίδες Roth- χωρίς εικόνα ενδοφθαλμίτιδας Candida ΤΤ και ΤΕ echo (17/5) Χωρίς εκβλαστήσεις ή ευρήματα συμβατά με ενδοκαρδίτιδα

37 Πορεία Πυρετού και Καλλιέργειες ΠΥΡΕΤΙΚΟ ΔΙΑΓΡΑΜΜΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΜΕΘ 38 ΘΕΡΜΟΚΡΑΣΙΑ CTX VANCO CLINDA CFTZ, AMI MRSA VANCO MRSA FLUCO MRSA CANDIDA MRSA MERO LINE FLUCO CANDIDA CANDIDA LIPO AMPHO B CANDIDA COLI, PIP/TAZO 33 MRSA CANDIDA CANDIDA MRSA CANDIDA CANDIDA CANDIDA CANDIDA CANDIDA CANDIDA CANDIDA CANDIDA ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ

38 CT εγκεφάλου CT κοιλίας (17/5) CT θώρακος (26/5)

39 CT θώρακος (23/6) ΔΙΑΓΝΩΣΗ Σηπτική θρομβοφλεβίτιδα ΑΡ σφαγίτιδαςυποκλειδίου-βραχιοκεφαλικής από Candida albicans και MRSA Πνευμονία του αναπνευστήρα από πολυανθεκτική Pseudomonas Αγωγή με liposomal amphotericin B (5 mg/kg ΣΒ), colistin 3x10 3 ΙU x 3, pip/tazo 4.5g x 3 και linezolid 600 mg x 2

40 Έκβαση ΜΕΘ = 50 ημέρες νοσηλείας Έλαβε 7 εβδομάδες αντιμυκητιασικής αγωγής Fluco / lipo ampho B 5 εβδομάδες αγωγή μετά από (+) ΑΙΚ από Candida Αρνητικοποίηση ΑΙΚ από Candida 16 ημέρες μετά απυρεξία 19 ημέρες μετά την έναρξη της αγωγής

41 Διάγνωση Αμεση μικροσκοπική εξέταση Καλλιέργειες Ορολογικός έλεγχος - αντιγόνα mannan (ELISA, RIA, IF, latex agglutination) Βιοψία

42 Stain Method Useful for detecting... Time... Calcofluor Fungi 1 min

43 Candida albicans στο ΕΝΥ Candida glabrata endocarditis Candida glabrata στο περιτοναικό υγρό

44 Candida albicans culture Μακροσκοπικά Creamy yeast colonies (SDA)

45 Μορφολογικά χαρακτηριστικά Candida spp. Mικροσκοπικά - Ζύμες - Ψευδουφές - Αληθείς υφές Germ tube - C. albicans - C. dubliniensis Chlamydospore - C. albicans - C. dubliniensis Chromagar Candida C. albicans C. tropicalis C. glabrata

46 Ανίχνευση (1.3)-Beta-D-Glucan Glucatell test FDA = May 21st 2004 Ορός αίματος Αποτελέσματα σε 2 ώρες Detection of: Mucorales Cryptococcus spp 30 υγιείς εθελοντές 30 ασθενείς μη-ουδετεροπενικούς με Candidemia

47 Ανίχνευση (1.3)-Beta-D-Glucan Glucatell test Υγιείς Candidemia Mean + SD Range Mean + SD Range pg/ml 0-86 pg/ml > 60 pg/ml Odabasi et al. CID 04

48 ELISA Ag α y β manann (Sendib et al. JCM. 2004) Platelia Candida Ag EIA 5B2 Both Sensitivity 69% 69% 85% Specificity 98% 95% 95% PPV 86% 75% 79% NPV 94% 94% 97% Before isolation 62% 5.6 days 48% 3.9 days

49 Αntimicelial Ab Immunofluorescence (Moragues et al. Enf Infecc Microbiol Clin 2004) Candida albicans IFA IgG Sensitivity 84.4% Specificity 94.7% PPV 96.4% NPV 78.3% time before isolation???

50 Νεφρική candidosis Ηπατική candidosis

51 Λοιμώξεις από Αspergillus spp. Μεγάλη επίδραση στην επιβίωση στους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς Η πρώτη αιτία θανάτου από λοίμωξη στους ασθενείς με αιματολογική κακοήθεια και μεταμόσχευση μυελού των οστών

52 Aspergillus στον αέρα Aspergillus στη σκόνη Aspergillus στο τσάι Aspergillus στο σπίτι Aspergillus στο περιβάλλον του Νοσοκομείου

53 To όνομα προέρχεται από την «αγιαστούρα» του καθολικού ιερέα Aspergillus Τα πιο κοινά στελέχη στον άνθρωπο A. fumigatus A. flavus A. niger A. terreus A. nidulans Marr et al, CID 2002, 1;34(7):

54 Aspergillosis Ποικιλία νοσολογικών οντοτήτων - Mycotoxicosis - Αλλεργία - Αποικισμό - Διήθηση, κοκκία, νέκρωση - Συστηματική αλλά και διάχυτη νόσο Ο τύπος και η βαρύτητα της νόσου εξαρτώνται από τη κατάσταση της άμυνας του οργανισμού και από το είδος Aspergillus Κατανομή = Παγκόσμια

55 Ασπεργίλλωση - Κλινικές εκδηλώσεις - Αλλεργική Ασπεργίλλωση - Άσθμα - Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση Μη Διηθητική Προσβολή - Aspergilloma - Otomycosis (εξωτερική ωτίτις) - Onychomycosis - Λοιμώξεις οφθαλμών

56 Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Aσπεργίλλωση - Ατοπία Αλλεργικές καταστάσεις asthma - Εισνοή σπόρων aspergillus βύσματα (καφεοειδή γεμάτα υφές) και ατελεκτασία - Συμπτώματα εμμένων πυρετός, παραγωγικός βήχας, κακουχία και απώλεια βάρους

57 Ασπεργίλλωση - Κλινικές εκδηλώσεις - Αλλεργική Ασπεργίλλωση - Άσθμα - Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση Μη Διηθητική Προσβολή - Aspergilloma - Otomycosis (εξωτερική ωτίτις) - Onychomycosis - Λοιμώξεις οφθαλμών

58 Aspergilloma -fungus ball (aspergilloma) -ασθενείς με προυπάρχουσες κοιλότητες -Συχνά χωρίς συμπτώματα - Χρόνιος βήχας, κακουχία, απώλεια βάρους, αιμόπτυση patients are often asymptomatic -Συνήθως εντοπίζονται στους άνω λοβούς

59

60 Πολλαπλά Ασπεργιλλώματα

61 Πολλαπλά Ασπεργιλλώματα 1996

62 034 Aspergilloma Kaminski s s digital image library of medical mycology

63 033 Aspergilloma Kaminski s s digital image library of medical mycology

64 -Χειρουργική εκτομή - σε μαζική υποτροπιάζουσα αιμόπτυση Λοβεκτομή Τμηματική εκπυρήνιση

65 Ασπεργίλλωση - Κλινικές εκδηλώσεις - Αλλεργική Ασπεργίλλωση - Άσθμα - Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση Μη Διηθητική Προσβολή - Aspergilloma - Otomycosis (εξωτερική ωτίτις) - Onychomycosis - Λοιμώξεις οφθαλμών

66 Helsinki University Central Hospital Maxillofacial Clinic and Laboratory Diagnostics; and Haartman Institute, University of Helsinki, Finland - a Case of Maxillary Sinus Aspergilloma -

67 Διηθητική Ασπεργίλλωση - Πνευμονική - Διάχυτη γαστρεντερικό εγκέφαλoς ήπαρ καρδιά νεφρούς δέρμα οφθαλμούς Ασπεργίλλωση - Κλινικές εκδηλώσεις -

68 Επίπτωση Διηθητικής Aspergillosis Incidence (%) % 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Haematological malignancy BMT or PSCT Organ transplant Solid tumor Other Year Marr KA, et al., Clin Inf Dis, 2002, 34:909

69 Αποδιδόμενη θνητότης σε Aspergillosis Four different studies of BMT recipients evaluated for Aspergillus infections n = 123 n = 2121 n = 303 n = 1500 CONNEALLY B.M.T DENNING R.I.D HERTENSTEIN Ann. Hemat MEYERS Sem. Oncol Case mortality rate From B. de Pauw

70

71 Εισέρχεται αερογενώς

72 Παθοφυσιολογία της aspergillosis Σπόρια Aspergillus εισπνέονται άμεσα από τον αέρα ή έμμεσα απο τα σπρέυ ή από υδρατμούς Ανάπτυξη 1-2 mm την ώρα

73 Conidia Σαπρόφυτα Hyphae Διηθητική νόσο

74 NEUTROPHIL AND MACROPHAGE RESPONSE TO ASPERGILLUS Inactive conidia inhaled Dissemination to other organs Hyphae invade blood vessels Conidia swell and shed outer coat Conidia germinate to hyphae BLOCKED BY MACROPHAGES STEROIDS CHEMOTHERAPY BLOCKED BY NEUTROPHILS

75 Aspergillus hyphae Δεισδύουν στους ιστούς και στους πνεύμονες με τη βοήθεια λυτικών ενζύμων - secr aspartic - proteases - phospholipases

76 H aspergillosis μέσα ή έξω από το Νοσοκομείο? Ιδια πιθανότητα Άγνωστη η περίοδος επώασης Εντός Νοσοκομείου > 1 εβδομάδα από εισαγωγή κατασκευές πλησίον Νοσοκομείου Εκτός Νοσοκομείου Νερό Νοσοκομείου, συσκευές νερού κ.λ.π. Patterson et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:104-8 Dimopoulos et al, Intensive Care Med Nov;30(11): Anaissie et al, Clin Infect Dis 2002; 34:780-9

77 Mικροσκοπική εξέταση Aspergillus fumigatus = BAL Aspergillus flavus Aspergillus fumigatus Καλλιέργεια και ταυτοποίηση dichotomous branching

78 Dimopoulos G, Salmon I. Macroscopic findings from autopsy in 222 patients.

79 Διαγνωστική Προσέγγιση σε Aspergillosis βιοψία Πτύελα, βρογχικές εκκρίσεις (BAL) ειδικότητα (40-60%) Απεικόνιση Εργαστηριακή διάγνωση

80 Aspergillus Galactomannan (GM) ELISA BIO-RAD (Platelia Aspergillus) Approved by FDA in May 2003 Accepted as microbiological criterion for diagnosis of AI Results in 3 hours

81 Galactomannan ELISA test (Platelia Aspergillus) No.Asp / Sens Spe PPV / NPV Controls Maertens 71 / % 95% 93% / 95% 1999 Herbrecht 153 / % 99% 92% / 83% 2002

82 Multiplex real-time light cycler PCR for three Aspergillus species Athanassiadou et al. Pediatr Blood Cancer, 2005 a & b, b Mycology Laboratory, Medical School, University of Athens β-globin: internal control

83 PCR tests for Aspergillus No.Asp / Sens Spe PPV / NPV Controls Hebart 8 / % 65% 15% / 100% 2000 Kami 33 / 89 79% 92% 79% / 92% 2001 Buchheidt 33 / 34 92% 81% 49% / 98% 2001

84 Διηθητική ασπεργίλλωση - Κριτήρια Mycoses Study Group - Τεκμηριωμένη Θετική ιστολογική + Θετική καλλιέργεια για Aspergillus από την ίδια θέση σε απουσία ιστολογικής διάγνωσης θετική καλλιέργεια ιστού ληφθέντος με παρεμβατική μέθοδο (διαβρογχική βιοψία ή διαδερμική δια βελόνης)

85 Διηθητική ασπεργίλλωση - Κριτήρια Mycoses Study Group - Πιθανή Ακτινολογική εικόνα συμβατή με διηθητική ασπεργίλλωση + 2 καλλιέργειες πτυέλων θετικές ή 1 BAL θετική με παρουσία διχοτομούμενων υφών σε κυτταρολογική BA ή CT θώρακος συμβατή + άμεσο παρασκεύασμα ή καλλιέργεια πτυέλων ή BAL θετικά ή θετικό αντιγόνο (BAL ήπλάσμα) σε 2 διαδοχικά tests ή τουλάχιστον 2 θετικές PCR από ΒΑL

86 Διάγνωση ΙΑ κλινικά κριτήρια (EORTC/NIAID MSG) μείζονα - halo sign, air-crescent sign, κοιλότητα ελάσσονα -βήχας, θωρακικό άλγος, αιμόπτυση, δύσπνοια, πλευριτική τριβή ή νέα διηθήματα, πλευριτική συλλογή Ascioglu et al CID 2002;34:7-14

87 Θολερότητα με «άλω» -Hallo Sign- Trichosporon,Penicillium,Fusarium Eνδημικοί μύκητες(coccidioidomyces) Νοκάρδια, Ps.aeruginosa, TBC,CMV,HSV Βρογχοκυψελιδικό Ca, MALT, ν.wegener Won et al Radiology 1998:208;777-82

88 Ασθενής με Λευχαιμία και μεταμόσχευση μυελού Από τριμήνου εμπύρετο Επιδείνωση και Αν. Ανεπάρκεια Βιοψία Aspergillus fumigatus

89 Διάγνωση ΙΑ - μικροβιολογικά κριτήρια - - Θετική καλλιέργεια από πτύελα ή BAL - Θετικό Αg σε BAL, CSF ή >2 θετικά δείγματα σε αίμα Ascioglu et al CID 2002;34:7-14

90 ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΣΠΕΡΓΙΛΛΩΣΗ ΥΠΟΠΤΑ ΣΗΜΕΙΑ Απλή ακτινογραφία θώρακος Νέες πνευμονικές διηθήσεις σε εμπύρετη ουδετεροπενία υπό θεραπεία - Εικόνα ασπεργιλλώματος (fungus ball) Αξονική τομογραφία πνευμόνων θολερότητα με «άλω» ημισεληνοειδής διαύγαση πλευριτική εντόπιση πνευμοθώρακας

91 Λοιμώξεις από Aspergillus spp. σε ασθενείς με ΧΑΠ 2984 εισαγωγές στη ΜΕΘ 489 θάνατοι 222 νεκροψίες Διάχυτη Ασπεργίλλωση 6 (2.7%) ασθενείς 5 απ αυτούς ήταν ασθενείς με ΧΑΠ Dimopoulos et al, J Chemother Feb;15(1):71-5.

92 Study Year Number of Patients Outcome Aspergillus Isolation Steroid Treatment Diagnosis confirmation Tankanow et al NS SP YES Autopsy Wiest et al NS SP,PSB,BAL YES Autopsy Palmer et al NS BA YES Autopsy Thommi et al NS BAL,PSB, LB YES Autopsy Rodriguez et al NS SP,LB YES Autopsy Crean et al NS PSB YES Autopsy Conesa et al NS BAL YES CT-scan and Autopsy Pittet et al NS BAL, BA YES CT-scan and Autopsy Rello et al NS BAL,PSB, BSP YES CT-scan and Autopsy Franquet et al NS LB YES CT-scan and Autopsy Dimopoulos et al NS BAL, SP YES Autopsy

93 Ασθενής με ΧΑΠ / παλιά TBC ΑECB υπο κορτικοστεροειδή Πυρετός αγνώστου αιτιολογίας ΒΕ = Aspergillus (+) Ag = Aspergillus (+) Voriconazole Διάρκεια θεραπείας = 28 ημέρες Τελική διάγνωση : Πιθανή IA

94 Λοιμώξεις από Aspergillus -ασθενείς με καρκίνο πνεύμονος - Προοπτική μελέτη Ασθενείς με καρκίνο πνεύμονος και λοίμωξη κατά την εισαγωγή ή νοσηλεία 278 pts με 435 επεισόδια πυρετού και / ή αποδεδειγμένη λοίμωξη 38 επεισόδια βακτηριαιμίας / μυκηταιμίας 1. Gram (-) 64% 2. Gram (+) 25% 3. Μύκητες 8% Berghmans et al. Chest 2003;124(1):

95 Παθογόνα ανάλογα με την εστία λοίμωξης Berghmans et al, Chest 2003;124(1): S pneumoniae/ Pathogens Pulmonary Urinary Bact ENT Skin Other Total Streptococci S aureus / Other Gram (+) Gram (-) C difficile 6 6 Mycobacterium tuberculosis 2 2 Chlamydia pneumoniae 1 1 Mycoplasma hominis 1 1 Pneumocystis carinii 1 1 C albicans Other Saccharomyces Candida sp 5 5 cerevisiae 1 1 Aspergillus sp 1 1 Herpesviridae Cytomegalovirus 1 1 Total

96 Διάγνωση και θεραπεία Aspergillosis Treatment Temperature ( ( C) Disease likelihood 10 x10 9 /L) Granulocytes (log From JP Donnelly Prophylaxis Empirical -14 Remote PCR + Galactomannan+ Possible Pre-emptive emptive Probable disease Culture + Specific Tissue + Proven Days after transplant

97 Στρατηγική αντιμετώπισης λοιμώξεων από Aspergillus spp. At risk 3 x weekly GM-ELISA ELISA GM positive OR yes abnormal chest X-rayX OR > 5 d unexplained fever no CT scan EORTC/MSG criteria

98 Mια άλλη στρατηγική At risk Clinical features yes no Microbiological evidence yes no yes no possible eg. CT scan halo-sign or air-crescent sign Prevalence 10% probable yes no unlikely therapy Pre-emptive emptive therapy wait-and and-see

99 Oριστική Διάγνωση Bronchoscopy Sputum Bronchoalveolar lavage Fine needle aspirate Biopsy Brush Lung biopsy

100 EORTC Definitions of IFI (CID 2002:34;7-14) HOST FACTORS CLINICAL FACTORS MYCOLOGY Neutropenia >96h ARNF GvHD >3 w corticosteroids prior mycosis AIDS Immunosuppressives Halo sign Air-crescent sign Radiological evidence Unexplained papular or nodular skin lesions Chorioretinitis Endophthalmitis Culture of mould from tissue, aspirate, BAL or sputum Fungus seen in tissue or sterile body fluid Aspergillus antigen in BAL, CSF or >2 blood + OR HOST FACTORS CLINICAL FACTORS MYCOLOGY + + HOST FACTORS CLINICAL FACTORS MYCOLOGY HOST FACTORS CLINICAL FACTORS MYCOLOGY TISSUE POSSIBLE PROBABLE PROVEN

101 Ενδημικές και Άλλες Μυκητιάσεις

102 Endemic mycoses Areas of endemicity Clinical presentations Diagnostic tests Treatment Histoplasmosis Ohio and Mississippi River valleyseastern half of the United States, Latin America, Tropical Africa Asymptomatic Acute and chronic, pulmonary Acute disseminated Cultures of blood, bone marrow, BAL etc, Antigen Detection, Skin testing not useful for Diagnosis Amphotericin B Itraconazole after clinical stability Blastomycosis South central and southeastern United, StatesOhio and Mississippi River Valleys, Canadian provinces, Great Lakes, and areas of Canada and New York, along the St. Lawrence River Africa Subclinical Acute pneumonia Subacute or chronic respiratory illness Disseminated Culture or direct visualization of the fungus No serologic, skin test or antigen detection method are useful Amphotericin B Itraconazole after clinical stability Coccidioidomyco sis Southwestern United States (Arizona, California, and parts of New Mexico, Nevada, Utah, Texas), Central America (Mexico, Guatemala, Honduras, Nicaragua), South America (Argentina, Colombia, Paraguay, Venezuela) Acute pulmonary Persistent pneumonia, nodule or cavity Chronic progressive pneumonia Disseminated Serologic testing Culture, especially of skin and bones, and histopathology Skin testing has limited diagnostic utility Amphotericin B Itraconazole or f luconazole after clinical stability Paracoccidioido mycosis Latin America Primary, benign pulmonary infection Disseminated form Smear or histological section or culture of clinical specimen Serologic testing Amphotericin B Azoles Sulfonamides (sulfadiazine etc) Penicilliosis Southeast Asia Reticulonodular or diffuse alveolar infiltrates Smear, culture or histopathological sections Amphotericin B Fluconazole, itraconazole Sporotrichosis Midwestern River valleys (especially the Mississippi and Missouri River valleys) Primary pulmonary Lymphocutaneous Culture or biopsy Amphotericin B Itraconazole

103 Histopathological appearance of blastomycosis of bone Δερματική blastomycosis Blastomyces dermatitidis Microscopical appearance of Blastomyces dermatitidis

104 Πολύμορφο Ερύθημα σε ασθενή με πρωτοπαθή πνευμονική coccidioidomycosis

105 Δερματικές βλάβες από Mucormycosis Pre-treatment After treatment Aspergillus lesion

106 Ρινο- εγκεφαλική mucormycosis

107 Δερματική mucormycosis

108 Absidia corymbifera sporing structures Absidia corymbifera Microscopical appearance of Rhizopus rhizopodiformis

109 Fusarium spp. - Ρινική κυτταρίτις και ιγμορίτις- Papular lesions Necrosis on hard palate Paranasal sellulitis Iδια με aspergillosis Συνήθως διάχυτη νόσος Nucci & Anaissie. Clin Infect Dis 2002; 35: 909

110 Cryptococcus neoformans culture Histopathological appearance of Cryptococcus neoformans ΣυνήθωςσεασθενείςμεAIDS Στο 5-10% απ αυτούς στην Ευρώπη και Β. Αμερική C. neoformans Στο 30% στη Κεντρική Αφρική C. gattii cause of disease in AIDS patients, even in Africa.

111 Cryptococcus neoformans sto ENY

112 Δερματική cryptococcosis

113 Coccidioides immitis arthrospores Microscopical appearance of Coccidioides immitis spherules in pus

114 Στοματικό έλκος σε ασθενή με histoplasmosis

115 Histopathological appearance of lung calcifications in a patient with histoplasmosis Histoplasma capsulatum conidia

116 The main players Huh. You guys get all the attention

117 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

118 Αντιμυκητιασικά φάρμακα Ravucon Caspofungin Anidulafungin XMP 14 Sordarins Micafun Voricon 12 Posacon 10 5-FC Ketoconazole Griseofulvin Miconazole L-Am ABCD ABLC Fluconazole Terbinafine Itraconazole Amphotericin B (1958) 8 6 Nystatin

119 Στόχοι των Αντιμυκητιασικών Φαρμάκων nucleic acid synthesis protein synthesis cholesterol human fungus nucleic acid synthesis protein synthesis ergosterol chitin synthesis glucan synthesis mannan synthesis

120 Aντιμυκητιασικά φάρμακα Αζόλες Πολυένια Κανδίνες εχινοκανδίνες πνευμονοκανδίνες Pradimicins Benanomycins Nikkomycins Allylamines Thiocarbamates ΥΠΟ ΕΞΕΛΙΞΗ

121 Aντιμυκητιασικά φάρμακα Αζόλες Ιμιδαζόλες Τριαζόλες Πολυένια -Κλοτριμοξαζόλη -Κετοκοναζόλη -Μικοναζόλη Αμφοτερικίνη Β -Συμβατική -Λιποσωμιακά παράγωγα Φλουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Βορικοναζόλη Ποσακοναζόλη Ραβουκοναζόλη Κανδίνες Εχινοκανδίνες και Πνευμονοκανδίνες -Κασποφουγκίνη -Μικαφουγκίνη -Ανιντουλαφουγκίνη

122 Δραστικότης κυριότερων αντιμυκητιασικών Class/Genus/Species C.albicans AMB FLU ITRA VORI POSA CANDIN C. tropicalis C.parapsilosis C.krusei? C.glabrata C.neoformans A.fumigatus Zygomycetes F.solani S. apiospermum H. capsulatum B. dermatitidis C. immitis P. brasiliensis???/+ Donnelly & de Pauw. CMI 2004, 10 (Suppl.1): 107

123 ΑΖΟΛΕ Σ Ιμιδαζόλες - κλοτριμοξαζόλη, κετοκοναζόλη, μικοναζόλη Τριαζόλες - φλουκοναζόλη - ιτρακοναζόλη - βορικοναζόλη - ποσακοναζόλη

124 Τριαζόλες - Αναστέλλουν την 14 α-δεμεθυλάση της λανοστερόλης (ένζυμο απαραίτητο για τη σύνθεση της εργοστερόλης) που εξαρτάται από το Ρ Χορηγούνται ΡΟ και IV

125 Δόσεις Αζολών Fluconazole Ιtraconazole Voriconazole 400mg x 2 έως 800 mg x mg x 2 /ημέρα έως και 300 χ2 σε σοβαρές λοιμώξεις 6 mg /kgr bw x 2 (δόση εφόδου) 4 mg /kgr bw x 2 (μετά τη 1η ημέρα)

126 Voriconazole vs Ampho B σε ασπεργίλλωση Overall success rate at week 12 (MITT) Voriconazole Ampho B Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002

127 Voriconazole vs Ampho B σε ασπεργίλλωση Voriconazole Ampho B Herbrecht et al NEJM 2002

128 Συμβατική Amphotericin B H 3 C O H OH OH HO H H H CH O 3 H H OH H OH H OH H OH O OH H H H COOH H 3 C H O OH H NH 2 H O H OH CH 3

129 Λιποσωμιακά παράγωγα AmfoB ampho B lipid complex liposomal ampho B ampho B colloidal dispersion Hiemenz JW, et al. Clin Infect Dis. 1996;22(suppl 2):S133-S144.

130 Μηχανισμοί Δράσης Fungal wall Cytoplasm Fungal cell membrane Electrolyte loss Amphotericin B Adler-Moore J, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;49(suppl 1): Adler-Moore J. Bone Marrow Transplant. 1994;14(suppl 5):S3-S7. Adler-Moore JP, et al. J Liposome Res. 1993;3:

131 Δόσεις Αμφοτερικίνης Β Συμβατική mg /kgr /ημέρα Αmfotericin B Λιποσωμιακά παράγωγα 3-6 (έως και 10) mg/kgr /ημέρα

132 Liposomal Amphotericin B is Superior to Amphotericin B Deoxycholate (AMB-d) in Reducing Inflammatory Lung Injury (ILI) and Fungal Burden in Corticosteroid-Treated Mice with Invasive Pulmonary Aspergillosis AMB-d 1 mg/kg L-AMB 10 mg/kg Lewis et al. ICAAC 2005

133 - Liposomal ampho B vs CAB - Patients, % Day 1 (no premedication) liposomal ampho B 3 mg/kg/day (n = 343) CAB 0.6 mg/kg/day (n = 344) 5-5 Fever* Chills/rigors CAB = Conventional amphotericin B. P.001 (liposomal ampho B versus CAB) Walsh TJ, et al. N Engl J Med. 1999;340:

134 ΕΧινοκανδίνες Κασποφουγκίνη - υδατοδιαλυτή εχινοκανδίνη - μόνο παρεντερικά - δεν χρειάζεται μετατροπή της δόσης σε νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια

135

136 Νεότερα αντιμυκητιασικά Φάρμακο Posaconazole Ravuconazole Micafungin Anidulafungin Σχόλια MICs από AB/Vorico-, Asp terreus ευαισθησία Όχι διασταυρούμενη αντοχή με azoles Μελέτες Salvage : effective 53-85% Περισσότερο δραστική, αποτελεσματική σε πειραματικά μοντέλα από AB -στατική έναντι Aspergillus, δεν διέρχεται καλά στο ΚΝΣ. Εμμένουσα galactomannaemia CSF+/- Εμμένουσα galactomannaemia Τοξικότητα με στεροειδή?

137 Oδηγίες NCCLS* για την ευαισθησία των αντιμυκητιασικών φαρμάκων σε λοιμώξεις απο Candida spp. Φάρμακο Ευαίσθητο Δοσοεξαρτώμενο Αντοχή ΜICs (μg/ml -1 ) ΜICs (μg/ml -1 ) ΜICs (μg/ml -1 ) fluconazole fluorocytosine Ιtraconazole Amphotericin B 1 2 ΝCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standards 1997

138 Αντοχή στα αντιμυκητιασικά Επίκτητη : C. albicans Fluconazole? Itraconazole A. fumigatus? Itraconazole?AmB Ενδογενής : C. glabrata Fluconazole?Itraconazole C. krusei Fluconazole

139

140 Συνδυασμοί αντιμυκητιασικών ΑmB + flucytosine Bennett et al, NEJM 1979;301: AmB + fluconazole Solomkin et al, Arch Surg 1982;177: AmB + fluconazole Rex et al, CID 2003;36: Caspo + AmB? Vori + AmB? Vori + Caspo-? Σε πειραματικά μοντέλα διάχυτης μυκητιασικής λοίμωξης η χρήση του συνδυασμού ΑmB + itra ή ketocαπεδείχθη ανταγωνιστική. - μηνιγγίτις απο cryptococcus spp. - περιτονίτις απο Candida spp. - candidemia σε μη ουδετεροπενικούς - Αναμένονται αποτελέσματα -Polak et al, Chemother, 1982;28: Polak et al, Chemother, 1987;33:381-95

141 In vivo δεδομένα Candin + AmB CFG: (Flattery, ICAAC #J-61, 98) Value seen in DBA2/N mice, but not pancytopenic mice MFG: (Kohno, ICAAC #1686, 00); (Nakajima, ICAAC #1685, 00) Candin + azole VOR + CFG: (Kirkpatrick, AAC 46:2564, 02) RAV + MFG: (Petraitiene, ICAAC M-857, 02) Διάφορες άλλες μελέτες MFG + AmB: Neutral (Capilla-Luque, ICAAC J-1834, 01) Cilofungin + AmB: Negative (Denning, AAC 35:1329, 91)

142 Συνδυασμός αντιμυκητιασικών Αναδρομική μελέτη σε 996 ασθεν Διηθητική aspergillosis 47 συνδυασμός Rx > 5 ημέρες με >/= 2 διαφορετικά φάρμακα 51% ασθενείς = caspofungin+voriconazole Επιτυχία 67-88% Χρόνος απάντησης 7 ημέρες Kakka et al 2004

143 Voriconazole Plus Caspofungin Combination Therapy Overall Survival Fungal-related Mortality Probability of Survival P=0.048 Combination group Voriconazole group Probability of Death Due to IA P=0.024 Voriconazole group Combination group Days Since Diagnosis of IA Days Since Diagnosis of IA Marr KA et al. CID 2004

144 Για άλλους συνδυσμούς Πολλά αλλά χωρίς ουσία.. NikZ + candin ή azole Azoles + quinolones FLU + trova = AmB Rhizopus model Rifampin, azithromycin, tetracycline Protein synth. Inhibitors: Often positive in vitro Cyclosporine plus azoles ή candins Makes azoles cidal in endocarditis models! Chiou AAC 45:3310, 01; Li AAC 43: 1401, 99; Capilla-Luque ICAAC #J-1834, 01; Sugar AAC 44:2004, 00; Sugar AAC 41:2518, 97; Shalit 46:2442, 02; Arroyo AAC 11:21, 77; Clancy AAC 42:509, 98; Clancy JAC 41:127, 98; Ernst RID 5:S626, 83; Graybill RID 5:S620, 83; Hughes AAC 25:560 & 26:837, 84; Huppert AAC 5:473, 1974; Kitahara JID 133:633, 1976; Marchetti AAC 44:2373, 00; Marchetti AAC 44:2932, 00; Heitman EMBO J 21:546, 02

145 Συνδυασμός αντιμυκητιασικών Συνδυασμός n tested n antagonistic n synergistic AMB+ITRA 14 2/14(11%) AMB+VORI 29 5/29(17%) AMB+POSA 1 1/1 AMB+RIF 17 8/17(47%) AMB+CASPO 41 7/41(17%) AMB+5FC 12 2/12(17%) AMB+VORI 28 4/28(14%) VORI+CASPO 26 4/26(15%) ITRA+TERBIN 5 2/5(40%) Fothergill et al 2004

146 Για πόσο χρόνο? έως 14 ημέρες για λοιμώξεις από καθετήρες έως και 5 ημέρες 2 εβδομάδες μετά από τη τελευταία αρνητική καλλιέργεια συνολική δόση (π.χ.3gr για αμφοτερικίνη) 4-6 εβδομάδες

147 H απάντηση στη θεραπεία Πυρετός = διαρκεί πολύ CT-scan : όχι γρήγορα Ag +++ = εξαρτάται GM 1.0 από αρχική τιμή προγνωστικός δείκτης επιτυχίας 1 Caillot et al JCO Boutboul et al CID 2002

148 Πρόληψη από τις Μυκητιασικές Λοιμώξεις

149 Πρόληψη για λοιμώξεις από Candida spp. Αποφυγή έκθεσης αποικισμός μετάδοση από προσωπικό Εγκαιρη εντόπιση εστιών Σηπτική θρομβοφλεβίτις, αρθρίτις, ενδοφθαλμίτις Πνευμονία από Candida = σπάνια Εμβολιασμός???

150 Προφύλαξη - Λοιμώξεις από Candida σε ΜΕΘ χειρουργική Meta-analysis 9 RCTs (7 διπλές τυφλές) 1226 ασθενείς με τραύμα Keto- (3 μελέτες), Fluco-(6) vs placebo (8) ή μη θεραπεία Αποτελέσματα Προφύλαξη με azoles δείκτη candidemia RR 0.30, 95% CI και ολική θνητότητα RR 0.60, 95% CI Crucianni M et al, Intens Care Med 2005,31:

151 Προφύλαξη -χορήγηση ΡΟ nystatin Προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη 98 ασθενείς σε ΜΑ 51 pts στην ομάδα με nystatin / 47 control ΡΟ nystatin 3x10 6 U /ημέρα ή μη χορήγηση Αποικισμός με Candida 25% στην ομάδα control vs 0% ομάδα ελέγχου Πολυπαραγοντική ανάλυση Ανεξάρτητοι παράγοντες για αποικισμό Νοσηλεία στη ΜΕΘ (OR 1.05, 95% CI , p=0.02) Normand S et al, Intens Care Med 2005,31:

152 Προεγχειρητική Προφύλαξη Ενδογενείς ζύμες (yeasts) Aποικισμός κατά τη χειρουργική τομή μεταμόσχευση παγκρέατος (A) 1 μεταμόσχευση ήπατος (B) 2 Fluconazole = 400 mg/ημέρα για 1 εβδομάδα Επίπτωση μυκητιασικών λοιμώξεων A = 6% vs 10% B = 6% vs 23% (p<0.001) 1 Benedatti E et al, J Am Coll Surg 1996, 183: , 2 Winston DJ et al, Ann Intern Med 1999, 131:729-37, 3 Goodman JL et al NEJM 1992;326:845-51

153 Ποιό αντιμυκητιασικό Αzoles ή echinocanids? Itra- vs Fluco- (liver transplant) 1 - επίπτωση IFI : 9% vs 4% (p=0.25) - ανεπιθύμητες ενέργειες από ΓΣ (Itra-) Itra- vs Fluco- (long term prophylaxis HSCT) 2 - επίπτωση IFI : 9% vs 25% Οι αζόλες επιδρούν στο μεταβολισμό της cyclophosphamide 1 Winston DJ et al Transplantation 2002;74: , 2 Winston DJ et al Ann Intern Med 2003;138:

154 Ποιό αντιμυκητιασικό? Posaconazole, Voriconazole - αναμένονται οι μελέτες Echinocandins -Τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή 1 -mica- 50 mg vs 400 mg fluco ημέρα για > 5 ημέρες -Mica- arm vs Fluco-arm -lower incidence of IFI : 1 vs 7 (p=0.07) 1 van Burik JA et al, Clin Infect Dis 2004;39:

155 Ο ρόλος του εμβολιασμού?? Παράγοντες κινδύνου μικρής διάρκειας (4-6 εβδομάδες) εμβολιασμός = προστασία μικρής διάρκειας Αgglutination-like sequence 1 (ALS1) gene adhesin που προσδένεται στα ανθρώπινα κύτταρα Als protein καθορίζεται από περιοχές N-terminal Ανασυνδυασμένη N-terminal domain Als1p (rals1p-n) χρησιμοποιήθηκε ως εμβόλιο Spellberg BJ, et al, Infect and Immun 2005; 73(9):6191-3, Ibrahim AS et al, Infect and Immun 2005; 73(2): Εκφράζεται στις επιφάνειες κυττάρων γιατί τα αντισώματα έναντι αυτής μειώνουν τη προσκόλληση της C. albicans στα ενδοθηλιακά κύτταρα

156 Εμβόλιο έναντι candidiasis πειραματικό μοντέλο Μηχανισμός προστασίας Επαγωγή τύπου 1 ανοσίας Delayed type hypersensitivity στο αντιγόνο Mm Footpad swelling Control * rals1p-n Inflammatory score per tongue Control * rals1p-n Subcutaneous vaccination inducing in vivo DTH response in Immunocompetent mice Spellberg BJ, et al, Infect and Immun 2005; 73(9):6191-3, Ibrahim AS et al, Infect and Immun 2005; 73(2):

157 Εκβαση % Survival 100% 80% 60% 40% Days post infection 20 μg Adj 20% 0% 200 μg Als1p dose during subsequent disseminated candidiasis Als1p dose during rapidly fatal inoculation of 10 6 blastospores of C. albicans Spellberg BJ, et al, Infect and Immun 2005; 73(9):6191-3, Ibrahim AS et al, Infect and Immun 2005; 73(2):

158 Πρόληψη λοιμώξεων από Aspergillus spp.

159 ΠΡΟΛΗΨΗ Πρόωρη επέμβαση INHALATION COLONIZATION INFECTION Dissemination

160 Εργα Κατασκευών % Absent Present Winter Spring Summer Autumn Wald et al. J Infect Dis 1997;175:1459 season

161 Πηγές Aspergillus spp. Environment Food long list Sharing of salt and pepper pots autoclave pepper Standing water Ice-making machines Fomites carpets/furniture/fabrics/soft toys Assessment Structural survey Air Surfaces Dust Water analysis Fabrics Carpets Relative humidity Anaissie et al, Clin Infect Dis 2002; 34:780-9

162 Aspergillus Aerosols Conidia hospital water supplies Gradient of aerosolized concentrations between bathrooms and bedrooms Higher airborne spore concentrations when water is running (?) Water 168 filtered water samples in a children ITU 20 water-related surfaces: swabbed Moulds recovered from all water samples Aspergillus fumigatus Water-related surfaces 25% positive for moulds only 2 samples positive for A. fumigatus Anaissie et al., CID 2001; 33: , Warris et al. JHI 2001; 47:

163 Αποφυγή έκθεσης laminar airflow plus HEPA filtration and high air-exchange rate HEPA filtration alone did not prevent contamination during renovation A standard protocol for aerobiological surveillance is needed HEPA filtered air Open ward :? General hospital areas :? Outdoor air : highly variable / seasonal Cornet et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20:

164 D Επίμονος πυρετός >96 ώρες Πυρετός αγνώστου αιτιολογίας Νεφρική λειτουργία Φυσιολογική Παθολογική Συμβατική Λιποσωμιακή Αμφοτερικίνη Β Αspergillus spp. Kλινικά αποδεδειγμένη μυκητιασική λοίμωξη Candida spp. -καλλιέργειες (+) -καλλιέργειες (+) -συμπτώματα από πνεύμονες -μυαλγίες, δερματικές βλάβες -ευρήματα από CT-θώρακα -ενδοφθαλμίτιδα -BAL (+) -oισοφαγίτιδα, βλεννογονίτιδα -επιδημιολογία χώρου -ενδαγγειακοί καθετήρες Κακή Ανοχή Αποτελεσματικότης Καλή Ανοχή Αποτελεσματικότης Συνεχίζει η αγωγή Ανοχή καλή ή κακή Αποτελεσματικότης κακή Boρικοναζόλη (? Iτρακοναζόλη) Καλή Ανοχή Αποτελεσματικότης καλή Συνέχιση θεραπείας ή χορήγηση από του στόματος Φλουκοναζόλη Κακή Ανοχή Αποτελεσματικότης καλήήκακή Κασποφουγκίνη Δημόπουλος και συν. Πνεύμων 2004 αναπροσαρμογή κατόπιν αδείας από DePau

165 Mελλοντική στρατηγική Κυτταροκίνες G(M)-CSF Διάγνωση Μείωση έκθεσης στους παράγοντες κινδύνου Συνδυασμός αντιμυκητιασικών Χειρουργείο