Stabilnost STABILNOST AKTIVNE FARMACEUTSKE SUPSTANCE I GOTOVOG PROIZVODA

Transcript

1 tabilnost Doc. dr Biljana tojanović Katedra za analitiku lekova 1 TABILT AKTIVE FAMAEUTKE UPTAE I GTVG PIZVDA tabilnost se definiše kao stepen u kome, tokom čuvanja i upotrebe, farmaceutski oblik u navedenim granicama zadržava iste osobine koje je posedovao u vreme izrade. tabilnost farmaceutskih oblika ukazuje na otpornost prema različitim hemijskim, fizičkim i mikrobiološkim agensima koji bi mogli dovesti do promene njegovih osobina za vreme transporta, čuvanja i upotrebe. Postoje četiri tipa stabilnosti: emijska stabilnost Fizička stabilnost Mikrobiološka stabilnost Terapijska stabilnost 2 1

2 Faktori koji utiču na promene u farmaceutskom proizvodu poljašnji faktori: temperatura, vlaga, kiseonik, mikroorganizmi, katalizatori, ambalaža, način i uslovi čuvanja. Unutrašnji faktori: osobine aktivnih i pomoćnih supstanci (npr. rastvorljivost, fotosenzibilnost, p vrednost, veličina čestica, itd), stabilnost same aktivne supstance, čistoća supstance, farmaceutski oblik, kao i karakteristike tehnoloških procesa primenjenih za proizvodnju. Pri kojim uslovima je aktivna supstanca stabilna ima uticaja na dizajn gotovog leka ima uticaja na rok upotrebe gotovog leka može biti poboljšana formulacijom i pakovanjem leka 3 emijska degradacija farmaceutski aktivne supstance emijska degradacija farmaceutski aktivne supstance može nastati usled: IDLIZE KIDAIJE ksidacija IZMEIZAIJE Vlažnost Kiseline/Baze FTEMIJKE DEGADAIJE Temperatura Fotostabilnost PLIMEIZAIJE 4 2

3 IDLIZA idrolitičkoj degradaciji podležu: emijska struktura Funkcionalna grupa Primer farmaceutski aktivne supstance imid fenobarbital 2 laktam beta-laktamski antibiotici 2 lakton testolakton 1 estar acetilsalicilna kiselina 2 amid acetaminofen 5 IDLIZA amo deo leka koji je u rastvoru može da podlegne hidrolizi!!! idroliza može biti: hidrogen katalizovana katalizovana hidroksilnim jonima katalizovana kiselim ili baznim sredstvima koja su sastavni deo pufera IMIDI imidi podležu hidrolizi u kiseloj i baznoj sredini!!! 6 3

4 IDLIZA LAKTI I ETI izuzetno nestabilni i u kiseloj i u baznoj sredini!!! bazna hidroliza je brža i praćena je snažnim napadom nukleofila! kod laktona stepen nestabilnosti se povećava smanjenjem veličine laktonskog prstena usled povećanja ugaonog napona (β>γ>δ). LAKTAMI I AMIDI podležu hidrolizi u kiseloj i baznoj sredini!!! stabilniji od laktona i estara Kod laktama stepen nestabilnosti se povećava smanjenjem veličine laktamskog prstena usled povećanja ugaonog napona (β>γ>δ)! 7 Fenobarbital , Fenobarbital alfa-etilbenzenacetatna kiselina Urea 8 4

5 β-laktamski antibiotici 3 3 beta-laktam penicilinskog tipa ili ukleofil = ili ukleofil ili ukleofil beta-laktam cefalosporinskog tipa 2 = ili ukleofil 9 Testolakton Testolakton -testolinska kiselina 10 5

6 Acetilsalicilna kiselina 3 ili 3 + Acetilasalicilna kiselina Acetatna kiselina alicilna kiselina 11 Acetaminofen 3 ili Acetaminofen Acetatna kiselina p-aminofenol 12 6

7 Kontrolisanje hidrolitičke degradacije lekova u rastvoru 1. ptimizacija formulacije Podesiti onu p vrednost formulacije pri kojoj je farmaceutski aktivna supstanca najstabilnija Promena dielektrične konstante dodatkom nevodenih rastvarača (propilen-glikol, alkohol, glicerin) može znatno usporiti proces hidrolize manjenjem rastvorljivosti farmaceutski aktivne supstance Dodavanjem sastojaka koji sa lekom grade kompleks 2. Modifikacija hemijske strukture leka Preporučuje se reakcija supstitucije za one lekove kojima se terapijska aktivnost neće promeniti ovim postupkom (npr. lidokain) 13 Prokain Prokain 2 2,, 3 2 Prokain je jako nestabilan i lako hidrolizuje: u kiseloj sredini u baznoj sredini i pri povišenoj temperaturi p- amino benozoeva kiselina 2-dietilamino-etanol 14 7

8 Lidokain , Lidokain 3 2,6-dimetil anilin Dietilamino acetatna kiselina Lidokain ne hidrolizuje lako: pri provišenoj temperaturi i u baznoj sredini. Povećana stabilnost amido grupe je rezultat sternog ometanja dve metil grupe u orto položaju. idroliza se ipak dešava u kiseloj sredini jer sterno ometanje ne utiče na proton koji može da priđe amidskoj funkcionalnoj grupi. 15 Meksiletin ,, 3 3 Meksiletin Meksiletin truktura stabilna u kiseloj, baznoj sredini i na povišenoj temperaturi!!! 16 8

9 KIDAIJA Proces oksidacije podrazumeva eliminaciju jednog elektropozitivnog atoma, radikala ili elektrona, ili adiciju elektronegativnog atoma ili radikala. ksidativna degradacija može biti: autooksidacija nekatalizovana, spora, pod uticajem molekularnog kiseonika lančana reakcija brza, iniciranja slobodnim radikalima, sastoji se od 3 reakcije inicijalne, intermedijene i završne. inicijalna X+ +X intermedijerna završna tabilni proizvodi 17 Inicijalna reakcija može biti započeta od strane slobodnih radikala nastalih iz organskih sastojaka pod uticajem svetlosti, temperature ili prelaznih metala prisutnih u gotovo svakom puferu. Intermedijerna reakcija podrazumeva reakciju molekularnog kiseonika sa slobodnim radikalom uz formiranje peroksidnog radikala, koji uklanja vodonikov atom iz molekula organskog sastojka da bi formirao hidrogen peroksid istovremeno stvarajući novi slobodni radikal. Završna reakcija slobodni radikali se eliminišu od strane inhibitora ili reakcijom bočnih lanaca. Užegao miris masti i ulja potiče od aldehida, ketona ili masnih kiselina kratkog lanca koji su produkti raspadanja hidrogen peroksida. Peroksidi i hidrogen peroksid su foto labilni i razlažu se do i/ili radikala koji su jaka oksidaciona sredstva. 18 9

10 KIDAIJA ksidativnoj degradaciji podležu: emijska struktura Funkcionalna grupa Primer farmaceutski aktivne supstance amino raloksifen alkenska konjugovane dvostruke veze nezasicene masne kiseline, simvastatin polienski antibiotici etarska tioetarska ekonazol nitrat, flufenazin enantat 1 tiolna kaptopril kateholna epinefrin 19 KIDAIJA AMII primarni, sekundarni, tercijarni alifatični, aromatični Dugotrajne studije stabilnosti pokazale su da se: tercijarni amini oksiduju do -oksida primarni i sekundarni amini oksiduju do hidroksilamina (ova reakcija nije uobičajen put degradacije za čvrste farmaceutske oblike) ALKEI zapažen veliki broj oksidacionih proizvoda tokom dugoročnih i stres studija stabilnosti!!! epoksidacija, a zatim stvaranje dihidroksi proizvoda potpomognuto je prisustvom hidrogen peroksida i formijatne kiseline, uobičajenih nečistoća ekscipijenasa koji ulaze u sastav farmaceutskih oblika! 20 10

11 aloksifen l aloksifen 2 2 Može poticati od ekscipejensa (Povidon) iz formulacije + aloksifen -oksid 21 Alkeni i imvastatin

12 KIDAIJA ETI osetljivi na oksidaciju proces oksidacije podrazumeva uklanjanje vodonika iz - veze u ɑ položaju (u odnosu na etarsku grupu) i stvaranje radikala, koji se dalje razlaže do ɑ-hidroperoksida i potom do aldehida, ketona, alkohola i karboksilnih kiselina TIETI (EKUDAI TILI) osetljivi na oksidaciju oksiduju se do sulfoksida i sulfona TILI podložni su oksidaciji pod uticajem molekulskog kiseonika, vodonik peroksida (oksidacija katalizovana slobodnim adikalima). Moguća je i autooksidacija koja se u većem stepenu dešava nakon deprotonacije tiola do tiolnog anjona tioli se uobičajeno oksidišu do disulfida, a u baznoj sredini moguća je i dalja oksidacija do sulfenske, sulfinske i sulfatne kiseline 23 Ekonazol-nitrat Šema oksidacije etara l l Ekonazol-nitrat l 24 12

13 Flufenazin-enantat Šema oksidacije tioetara 1 oksidacija 1 1 tioetar sulfoksid sulfon Degradacija flufenazina Flufenazin-enantat degradacija ulfoksid flufenazina 25 Kaptopril Šema oksidacije tiola tioli disulfid tiolni anjon ili 2 2 sulfenska kiselina baza 3 sulfonska kiselina baza 2 sulfinska kiselina i/ili [] npr. 2 2 tiolsulfinat 3 Kaptopril 26 13

14 Epinefrin Kateholamini se lako oksidišu pod uticajem molekularnog kiseonika do o-hinona. 2 Epinefrin Adrenohrom 27 Kontrolisanje procesa oksidacije u toku proizvodnje 1. tabilizacija na oksidaciju Kiseonik u farmaceutskim kontejnerima treba zameniti azotom ili ugljendioksidom Treba izbeći kontakt farmaceutski aktivne supstance sa jonima metala kao što su Fe, o ili i, jer katalizuju oksidaciju Farmaceutski aktivne supstance ili oblike čuvati na nižim temperaturama 2. Dodavanje antioksidanasa Kako je veoma teško ukloniti sav kiseonik iz kontejnera, koji i u tragovima može započeti proces oksidacije, poželjno je dodavanje antioksidansa

15 Kontrolisanje procesa oksidacije u toku proizvodnje Antioksidansi su supstance koje se dodaju u niskim koncentracijama sprečavaju ili odlažu razvoj lančane reakcije. ne same reaguju sa slobodnim radikalom i formiraju slobodni radikal antioksidansa koji nije dovoljno reaktivan da obezbedi razvoj lančane reakcije i zaustavlja dalju oksidaciju. ajčešće korišćeni antioksidansi su: atrijum-bisulfit Vitamin Propil-galat Askorbil-palmitat Butilovani hidroksitoluen IZMEIZAIJA Definicija: Izomerizacija je proces prelaska jednog optičkog ili geometrijskog izomera u drugi! Kako različiti izomeri jedne supstance često poseduju različitu aktivnost, izomerizacija može biti definisana i kao vid degradacije koji za rezultat ima ozbiljan gubitak terapijske aktivnosti. Primeri: adrenalin racemizacija tetraciklin epimerizacija estri cefalosporina bazno katalizovana izomerizacija vitamin A cis/trans izomerizacija 30 15

16 Tetraciklin U uslovima kisele sredine tetraciklin podleže epimerizaciji na položaju 4 dajući smešu tetraciklina i njegovog epimera 4-epitetraciklina. astali 4-epitetraciklin je toksičan i njegov sadržaj u lekovitim preparatima ne sme biti veći od 3 %. Epimerizacija je p zavisna (pri p 3,2 dostiže maksimum) Katalizovana je fosfatnim i citratnim jonima ( 3 ) 2 ( 3 ) 2 Prirodni tetraciklin 2 4-epi tetraciklin 2 31 Vitamin A all-trans retinol oksidacija izomerizacija Vitamin A (all-trans) se oksiduje do do aldehida i onda podleže izomerizaciji do 11-cis-retinala, koji ima smanjenu aktivnost u poređenju sa all-trans oblikom cis-retinal 32 16

17 FTEMIJKA DEGADAIJA Definicija: Fotohemijska degradacija podrazumeva razlaganje farmaceutski aktivne supstance pod uticajem svetlosti ezultat ove vrste degradacije može biti gubitak aktivnosti, često udružen sa promenama u fizičkom izgledu, kao što je obezbojenje ili formiranje precipitata. 33 FTEMIJKA DEGADAIJA Fotohemijska degradacija se može dogoditi za vreme čuvanja ili upotrebe preparata. Za vreme upotrebe, sunčeva svetlost može da penetrira dovoljno duboko kroz kožu da izazove fotohemijsku degradaciju leka koji cirkuliše kroz površinske kapilare. Primarna fotohemijska degradacija se dešava kada je talasna dužina upadne svetlosti u opsegu talasne dužine apsorpcije lekovite supstance, tako da molekul lako apsorbuje zračenje i razlaže se. Takođe, fotohemijska degradacija može nastati i kao posledica zračenja pomoćnih supstanci u formulaciji (fotosenziteri) koji apsorbovanu energiju prebacuju na lekovitu supstancu, prouzrokujući njeno raspadanje. Zato je pri razmatranju fotostabilnosti neophodno uzeti u obzir konačnu formulaciju pre nego samu aktivnu supstancu

18 Funkcionalne grupe koje sa sobom nose fotoreaktivnost: karbonilna (ketoprofen) alkenska (tiotiksen) aril-halogenidi (amjodaron) aromatična nitro (nifendipin)... tepen degradacije zavisi od: količine svetlosti koju je sistem apsorbovao efikasnost samog fotohemijskog procesa. Mehanizam fotodegradacije je vrlo komplikovan i razjašnjen je u samo nekoliko slučajeva!!! 35 tabilizacija na fotohemijsku degradaciju Farmaceutski aktivne supstance osetljive na fotohemijsku degradaciju mogu: biti čuvane u mraku pakovati se u kontejnere od obojenog stakla amber staklo odbija svetlost talasnih dužina od 480 nm i pruža znatnu zaštitu sastojaka osetljivih na UV svetlost se oblagati tablete polimernim filmom sa UV adsorbensima 36 18

19 Ketoprofen 3 3 (1) 3 2 (2) (3) eakcija fotodegradacije ketoprofena sastoji se iz: reakcije (1) gde dolazi do dekarboksilacije ketoprofena reakcije (2), gde dolazi do redukcije proizvoda reakcije (1) reakcije (3), gde dolazi do dimerizacije ketoprofena 37 PLIMEIZAIJA Definicija: Polimerizacija je proces u kome dve ili više istih molekula grade kompleksan molekul Primer: Ampicilin-natrijum U toku čuvanja koncentrovanih vodenih rastvora ampicilina dolazi do reakcije polimerizacije i stvaranja dimera i viših polimera jedinjenja. eaktivni β-laktamski prsten molekula ampicilina se otvara u reakciji sa bočnim lancem drugog molekula ampicilina i formira se dimer. eakcija se može nastaviti do formiranja polimera koji predstavljaju visoko aktivne antigene i smatra se da igraju značajnu ulogu u izazivanju penicilin specifičnih alergijskih reakcija. Tendencije dimerizacije kod amonopenicilina se povećava sa povećanjem baznosti grupe na bočnom lancu, ampicilin > epicilin > amoksicilin

20 Ampicilin-natrijum dimerizacija hidroliza 2 dimer ampicilina 3 3 otvoreni laktamski prsten Interakcija sa ekscipijensom 1.Farmaceutski aktivne supstance koje sadrže karboksilnu grupu osetljive su na prisustvo ekscipijenasa sa slobodnim hidroksilnim grupama. 1 ekscipijens koji sadrži alkoholnu grupu Karboksilna kiselina Estar 1 = polivinil alkohol laktoza manitol saharoza beta-ciklodekstrin polietilen-gliol 40 20

21 2. Farmaceutski aktivne supstance koje sadrže 1º i 2º amino grupa osetljive su na prisustvo ekscipijenasa sa aldehidnom grupom pri čemu dolazi do stvaranja hemiaminala i imina u slučaju reakcije sa 1º aminima. Aldehidi primarni amini emiaminal Imini Aldehidi sekundarni amini 2 emiaminal Primeri: polietilen glikol i polisorbati ovi ekscipijensi su izvor formaldehida koji nastaju kao proizvod razgradnje, vanilin korigens ukusa ima formaldehidnu grupu koja reaguje sa amino grupom farmaceutski aktivne supstance