SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Jedna filmom obložena tableta sadrži 400 mg darunavira (u obliku etanolata).

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA PREZISTA 400 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadrži 400 mg darunavira (u obliku etanolata). Pomoćne tvari s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 0,834 mg boje sunset yellow FCF (E110). Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Svijetlonarančasta ovalna tableta duga 19,1 mm, s utisnutom oznakom 400MG na jednoj strani i TMC na drugoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Lijek PREZISTA, primjenjen istodobno s niskom dozom ritonavira indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika koji su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV-1). Tablete PREZISTA 400 mg mogu se primjenjivati da bi se osigurao prikladan režim doziranja (vidjeti dio 4.2): Za liječenje infekcije s HIV-1 u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART naivni bolesnici). Za liječenje infekcije s HIV-1 u odraslih koji su prethodno bili liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART iskusni bolesnici), nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) i koji imaju plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNA < kopija/ml i broj CD4+ stanica 100 stanica x 10 6 /l. Pri odlučivanju o uvođenju liječenja PREZISTOM u odraslih koji su prethodno bili liječeni s ART, u primjeni PREZISTE treba se rukovoditi rezultatima genotipizacije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). 4.2 Doziranje i način primjene Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Nakon početka primjene PREZISTE, bolesnicima se mora savjetovati da ne mijenjaju doziranje, oblik doziranja ili prekidaju primjenu lijeka, bez da o tome prethodno nisu razgovarali s liječnikom. Doziranje PREZISTA se uvijek mora primjenjivati oralno s niskom dozom ritonavira koji se pospješuje farmakokinetiku te u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Prije početka primjene PREZISTE, potrebno je pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir. ART naivni odrasli bolesnici Preporučeni režim doziranja PREZISTE je 800 mg jedanput na dan sa 100 mg ritonavira jedanput na dan uzeto s hranom. 1

2 ART iskusni odrasli bolesnici Preporučene sheme doziranja: U bolesnika koji su prethodno bili liječeni s ART, nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations)* i imaju plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNA < kopija/ml i broj CD4+ stanica 100 stanica x 10 6 /l (vidjeti dio 4.1) može se primijeniti režim doziranja od 800 mg jedanput dnevno s ritonavirom 100 mg jedanput dnevno, s hranom. U svih ostalih bolesnika koji su prethodno bili liječeni s ART ili za koje nema rezultata genotipizacije HIV-1, preporučeni režim doziranja iznosi 600 mg dva puta dnevno s ritonavirom 100 mg dva puta dnevno uzeto s hranom. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za PREZISTA tablete 75 mg, 150 mg, 300 mg ili 600 mg. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Preporuka u slučaju propuštenih doza U slučaju kad se doza 800/100 mg PREZISTE/ritonavira primijenjeni jedanput dnevno propusti uzeti unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu PREZISTE i ritonavira uzmu što je prije moguće s hranom. Ako prođe više od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja lijeka, a lijek nije uzet, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom uzimanja lijeka. Ova smjernica temeljena je na 15 satnom poluvremenu darunavira u prisutnosti ritonavira te preporučenom intervalu doziranja od približno svakih 24 sati. Posebne populacije Stariji bolesnici Za populaciju starijih bolesnika dostupni su ograničeni podaci, stoga se PREZISTA u toj dobnoj skupini mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Oštećenje jetre Darunavir se metabolizira u jetri. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh, stupanj A) ili umjerenim (Child-Pugh, stupanj B) oštećenjem jetre, međutim PREZISTA se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre. Teško oštećenje jetre može rezultirati povećanom izloženosti darunaviru i može pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se PREZISTA ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh, stupanj C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Oštećenje bubrega U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Pedijatrijska populacija Preporučene doze za djecu prethodno liječenu s ART treba vidjeti u Sažetku opisa svojstava lijeka za PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg tablete. Sigurnost i djelotvornost PREZISTE s niskom dozom ritonavira u djece koja prethodno nisu bila liječena s ART, nisu ustanovljene. Način primjene Bolesnike se mora uputiti da PREZISTU uzimaju s niskom dozom ritonavira u roku od 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2). 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh, stupanj C). 2

3 Kombinacija rifampicina s PREZISTOM uz istodobno nisku dozu ritonavira (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena s kombinacijom lijekova lopinavir/ritonavir (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže Gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena PREZISTE i niske doze ritonavira s djelatnim tvarima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čije su povišene plazmatske koncentracije povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima. Te djelatne tvari uključuju npr.: antiaritmike (amiodaron, bepridil, kinidin, sistemsko primijenjen lidokain) alfuzosin antihistaminike (astemizol, terfenadin) ergot derivate (npr. dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin) lijekove za gastrointestinalni motilitet (cisaprid) neuroleptike (pimozid, sertindol) sedative/hipnotike [triazolam, peroralno primijenjen midazolam (mjere opreza za parenteralnu primjenu midazolama vidjeti dio 4.5)] sildenafil (kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije) inhibitore HMG-CoA reduktaze (simvastatin i lovastatin) (vidjeti dio 4.5). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Bolesnike se mora upozoriti da postojeća antiretrovirusna terapija ne dovodi do izlječenja HIV-a te da nije dokazano da sprječava prijenos HIV-a na druge putem krvi ili spolnog kontakta. I nadalje se mora poduzimati odgovarajuće mjere opreza. Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora mora se provesti pretraga na rezistenciju. PREZISTA se smije primjenjivati samo u kombinaciji s niskim dozama ritonavira koji pospješuje farmakokinetiku (vidjeti dio 5.2). Povišenje doze ritonavira iznad one preporučene u dijelu 4.2, nije imalo značajan učinak na koncentraciju darunavira i nije preporučljivo. Darunavir se pretežno veže na 1 -kiseli glikoprotein. Ovo vezanje na protein koncentracijski je ovisan pokazatelj zasićenosti vezanja. Stoga se, istiskivanje sa proteina lijekom koji ima visoki afinitet vezanja na 1 -kiseli glikoprotein ne može isključiti (vidjeti dio 4.5). ART iskusni bolesnici - doziranje jedanput dnevno PREZISTA/rtv u dozi od 800/100 mg jedanput dnevno u ART iskusnih bolesnika ne smije se primjenjivati kod onih bolesnika koji imaju jednu ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations) ili HIV-1 RNA kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 10 6 /l (vidjeti dio 4.2). Djelotvornost i sigurnost primjene PREZISTE/rtv 800/100 mg jedanput dnevno u kombinaciji s optimiziranim osnovnim režimom liječenja (OBR, od engl. optimised background regimen) za liječenje HIV-1 infekcije u ART iskusnih odraslih bolesnika koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) procijenjeni su u ispitivanju koje je trajalo 48 tjedana. U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s OBR osim s 2 NRTI (Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1). Pedijatrijska populacija PREZISTA se ne preporučuje kod pedijatrijskih bolesnika ispod 3 godine starosti ili s manje od 15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3). 3

4 Starije osobe S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni PREZISTE kod bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, PREZISTA se mora s oprezom primjenjivati kod starijih bolesnika zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre, te istodobne bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Teške kožne reakcije Tijekom razvojnog kliničkog programa (N=3 063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenjem transaminaza, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. Stevens-Johnsonov sindrom bio je rijetko (<0,1%) prijavljivan, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksička epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. Liječenje PREZISTOM/rtv mora se odmah prekinuti ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na teški osip ili osip praćen vrućicom, općim lošim stanjem, umorom, bolnim mišićima i zglobovima, mjehurićima, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom. Osip se javio češće kod bolesnika s iskustvom u liječenju po režimu koji je sadržavao PREZISTU + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni PREZISTOM bez raltegravira ili raltegravirom bez PREZISTE (vidjeti dio 4.8). Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. PREZISTA se mora s oprezom koristiti kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide. Hepatotoksičnost Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja PREZISTOM/rtv. Tijekom kliničkog razvojnog programa (N=3 063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju s PREZISTOM/rtv. Bolesnici s prethodnom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećene funkcije jetre uključujući teške i potencijalno fatalne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti uputstva relevantnih dokumenata s informacijama koji postoje za te lijekove. Prije početka primjene PREZISTE/rtv, moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje AST/ALT kod bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili kod bolesnika koji su prije liječenja imali povišene transaminaze, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja PREZISTOM/rtv. Ako postoje dokazi o novoj ili se pogorša postojeća disfunkcija jetre (uključujući klinički značajno povišenje enzima jetre i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod bolesnika koji uzimaju PREZISTU/rtv, mora se odmah uzeti u obzir privremeni ili trajni prekid uzimanja lijeka. Bolesnici s pratećim bolestima Oštećenje jetre Sigurnost i djelotvornost PREZISTE nije ustanovljena kod bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre, stoga je PREZISTA kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. PREZISTA se mora s oprezom koristiti kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjima jetre zbog povišenja koncentracije nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2). Oštećenje bubrega Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Obzirom da darunavir i ritonavir imaju visoki afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Prema tome, kod takvih bolesnika nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Bolesnici s hemofilijom 4

5 Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni PI (inhibitorima proteaze). Kod nekih je bolesnika dodan faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva, liječenje s PI je nastavljeno ili ponovno uvedeno u slučaju prekida terapije. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja. Dijabetes melitus/hiperglikemija Prijavljeni su slučajevi pojave novootkrivenog dijabetes mellitusa, hiperglikemije ili pogoršanja postojećeg dijabetes mellitusa kod bolesnika koji su primali antiretrovirusnu terapiju, uključujući PI. Kod nekih od tih bolesnika hiperglikemije je bila teška, a u nekim slučajevima je također bila povezana s ketoacidozom. Mnogi bolesnici imali su dodatne bolesti od kojih su neke zahtijevale terapiju lijekovima povezanim s razvojem dijabetesa melitusa ili hiperglikemije. Preraspodjela masnoća i poremećaji metabolizma Kombinacija antiretrovirusne terapije bila je povezana s preraspodjelom tjelesne masnoće (lipodistrofija) kod bolesnika s HIV-om. Dugoročne posljedice takvih događaja zasad su nepoznate. Poznavanje mehanizma je nepotpuno. Veza između visceralne lipomatoze i PI, te lipoatrofije i NRTI je hipotetska. Viši rizik razvoja lipodistrofije povezan je s individualnim čimbenicima kao što je starija dob, te s čimbenicima uzrokovanim uzimanjem lijekova, kao što je dugotrajnije antiretrovirusno liječenje i povezani poremećaji metabolizma. Klinički pregledi moraju uključiti procjenu fizičkih znakova preraspodjele masnoće. Mora se razmotriti određivanje natašte lipida u serumu i glukoze u krvi. Poremećaj lipida mora se klinički primjereno liječiti (vidjeti dio 4.8). Osteonekroza Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje korištenje kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod bolesnika s uznapredovalim HIVom i/ili s dugotrajnom izloženošću kombinaciji antiretrovirusne terapije (CART, od engl. combination antiretroviral therapy). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju. Sindrom imunološke reaktivacije Kod bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Tipično, takve su reakcije zamijećene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od uvođenja CARTa. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, opća i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Svaki simptom upale mora se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima, primijećena je reaktivacija herpes simplexa i herpes zostera uz liječenje PREZISTOM istodobno s niskom dozoma ritonavira. Interakcije s lijekovima Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija pri dozama darunavira nižim od preporučenih. Stoga, učinci na istodobno primijenjene lijekove mogu biti podcijenjeni, pa može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5. Efavirenz u kombinaciji s PREZISTOM/rtv 800/100 mg jedanput dnevno može rezultirati vrijednošču C min darunavira nižom od optimalne. Ako je potrebno koristiti efavirenz u kombinaciji s PREZISTOM/rtv, za PREZISTU/rtv se mora primijeniti režim od 600/100 mg dva puta dnevno. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg ili 600 mg tablete (vidjeti dio 4.5). PREZISTA tablete sadrže boju sunset yellow FCF (E110) koja može prouzročiti alergijsku reakciju. Po život opasne i fatalne interakcije lijekova zabilježene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (Pgp; vidjeti dio 4.5). 5

6 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih. Darunavir i ritonavir su inhibitori izoenzima CYP3A. Istodobna primjena darunavira i ritonavira i lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću tim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. PREZISTA primjenjena istodobno s niskom dozom ritonavira se ne smije kombinirati s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čija je povišena sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uski terapijski indeks). Ti lijekovi uključuju amiodaron, bepridil, kinidin, sistemski primjenjen lidokain, astemizol, alfuzosin, terfenadin, sildenafil (kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije), oralno primjenjivan midazolam, triazolam, cisaprid, pimozid, sertindol, simvastatin, lovastatin i alkaloide ergota (npr. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) (vidjeti dio 4.3). Ukupni učinak ritonavira kao farmakokinetičkog pospješivača očitovao se u oko 14-puta većoj sistemskoj izloženosti darunaviru kada se primijeni jednostruka oralna doza od 600 mg darunavira u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno. Stoga se PREZISTA mora koristiti samo u kombinaciji s niskom dozom ritonavira koji služi kao farmakokinetički pospješivač (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Kliničko ispitivanje u kojem je korišten koktel lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 pokazala su povišenje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibiciju aktivnost CYP2D6 uz prisustvo PREZISTA/ritonavir, što može biti pripisano prisustvu niske doze ritonavira. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s drugim lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2D6 (poput flekainida, propafenona, metoprolola) može rezultirati povišenjem plazmatske koncentracije ovih lijekova, što može povisiti ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s drugim lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C9 (poput varfarina) te CYP2C19 (poput metadona), može rezultirati smanjenjem sistemske izloženosti takvim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak. Iako je učinak na CYP2C8 bio ispitivan samo in vitro, istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C8 (poput paklitaksela, rosiglitazona, repaglinida) može rezultirati smanjenom sistemskom izloženosti takvim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak. Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru/ritonaviru Darunavir i ritonavir se metaboliziraju putem CYP3A. Moglo bi se očekivati da lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povećavaju klirens darunavira i ritonavira, što bi rezultiralo nižom koncentracijom darunavira i ritonavira u plazmi (npr. rifampicin, gospina trava, lopinavir). Istodobna primjena darunavira i ritonavira s drugim lijekovima koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i ritonavira i može rezultirati povišenjem koncentracije darunavira i ritonavira u plazmi (npr. indinavir, sistemski azoli kao što je ketokonazol i klotrimazol). Ove interakcije su objašnjene u donjim tablicama. Tablica interakcija Interakcije između darunavira/ritonavira i antiretrovirusnih te ne-antiretrovirusnih lijekova navedene su u donjoj tablici (neodređeno označeno je kao ND ). Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar utemeljen je na 90%-tnom intervalu pouzdanosti omjer geometrijskih sredina unutar granice ( ), ispod ( ) ili iznad ( ) raspona %. Nekoliko ispitivanja interakcija (označeno kao # u donjoj tablici) provodilo se s nižom dozom darunavira od preporučene, ili uz različit režim doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje). Učinci na istodobno primijenjene lijekove tako mogu biti podcijenjeni, te može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. 6

7 INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA Lijekovi prema terapijskim skupinama Interakcija Promjena geometrijske sredine (%) Preporuke vezane uz istodobnu primjenu ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA HIV Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI, od engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors) Didanozin 400 mg jedanput dnevno Tenofovir 300 mg jedanput dnevno Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin didanozin AUC 9% didanozin C min ND didanozin C max 16% darunavir AUC darunavir C min darunavir C max tenofovir AUC 22% tenofovir C min 37% tenofovir C max 24% # darunavir AUC 21% # darunavir C min 24% # darunavir C max 16% ( tenofovira zbog učinka na prijenos pomoću MDR-1 u renalne tubule) Nije ispitano. Na temelju različitih putova eliminacije drugih NRTI, zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin, koji se primarno izlučuju putem bubrega, te abakavir koji se ne metabolizira putem CYP450, ne očekuju se interakcije ovih lijekova i PREZISTE primijenjene istodobno s niskom dozom ritonavira. Ne-nukleozidni/ne-nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI reverzne) Efavirenz 600 mg jedanput dnevno Etravirin 100 mg dva puta dnevno efavirenz AUC 21% efavirenz C min 17% efavirenz C max 15% # darunavir AUC 13% # darunavir C min 31% # darunavir C max 15% ( efavirenz zbog CYP3A inhibicije) ( darunavir zbog CYP3A indukcije) etravirin AUC 37% etravirin C min 49% etravirin C max 32% darunavir AUC 15% darunavir C min darunavir C max PREZISTA se može istodobno primijeniti s niskom dozom ritonavira i didanozinom bez prilagodbe doze. Didanozin treba primijeniti natašte, odnosno 1 sat prije ili 2 sata nakon PREZISTE/ritonavira koji se uzimaju s hranom. Praćenje funkcije bubrega može biti indicirano kada se PREZISTA, primjenjena istodobno s niskom dozom ritonavira, daje u kombinaciji s tenofovirom, posebno kod bolesnika s podležećom sistemskom ili bubrežnom bolesti ili kod bolesnika koji uzimaju nefrotoksične lijekove. PREZISTA se može istodobno primijeniti s niskom dozom ritonavira i ovim lijekovima iz NRTI skupine bez prilagodbe doze. Kliničko praćenje toksičnosti na središnji živčani sustav povezano s povećanom izloženosti efavirenzu može biti indicirano kada se PREZISTA istodobno primijenjuje s niskom dozom ritonavira i u kombinaciji s efavirenzom. Efavirenz u kombinaciji s PREZISTOM/rtv 800/100 mg jedanput dnevno može rezultirati vrijednostima darunavira C min nižim od optimalnih. Ako se efavirenz primjenjuje u kombinaciji s PREZISTOM/rtv, mora se primijeniti PREZISTA/rtv 600/100 mg u režimu doziranja dva puta dnevno (vidjeti dio 4.4). PREZISTA se može istodobno primijeniti s niskom dozom ritonavira i etravirinom 200 mg dva puta dnevno bez prilagodbe doze. 7

8 Nevirapin 200 mg dva puta dnevno Rilpivirin 150 mg jedanput dnevno nevirapin AUC 27% nevirapin C min 47% nevirapin C max 18% # koncentracija darunavira bila je konzistentna s već postojećim podacima ( nevirapin zbog CYP3A inhibicije) rilpivirin AUC 130% rilpivirin C min 178% rilpivirin C max 79% darunavir AUC darunavir C min 11% darunavir C max Inhibitori Proteaze (PIs) bez istodobno dodatno primijenjene niske doze ritonavira Atazanavir 300 mg jedanput dnevno atazanavir AUC atazanavir C min 52% atazanavir C max 11% # darunavir AUC # darunavir C min # darunavir C max PREZISTA se može istodobno primijeniti s niskom dozom ritonavira i nevirapinom bez prilagodbe doze. PREZISTA se može istodobno primijeniti s niskom dozom ritonavira i rilpivirinom bez prilagodbe doze. PREZISTA se može istodobno primijeniti s niskom dozom ritonavira i atazanavirom bez prilagodbe doze. Indinavir 800 mg dva puta dnevno Atazanavir: usporedba atazanavir/ritonavir 300/100 mg jedanput dnevno vs. atazanavir 300 mg jedanput dnevno u kombinaciji s darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno. Darunavir: usporedba darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa atazanavirom 300 mg jedanput dnevno. indinavir AUC 23% indinavir C min 125% indinavir C max # darunavir AUC 24% # darunavir C min 44% # darunavir C max 11% Indinavir: usporedba indinavir/ritonavir 800/100 mg dva puta dnevno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dva puta dnevno Darunavir: usporedba darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg u kombinaciji s indinavirom 800 mg dva puta dnevno. Kada se PREZISTA istodobno s niskom dozom ritonavira primijeni u kombinaciji s indinavirom, može biti potrebna prilagodba doze indinavira s 800 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno u slučaju nepodnošljivosti. 8

9 Sakvinavir 1000 mg dva puta dnevno # darunavir AUC 26% # darunavir C min 42% # darunavir C max 17% sakvinavir AUC 6% sakvinavir C min 18% sakvinavir C max 6% Ne preporučuje se primjena PREZISTE istodobno s niskom dozom ritonavira u kombinaciji sa sakvinavirom. Sakvinavir: usporedba sakvinavir/ritonavir 1 000/100 mg dva puta dnevno vs. sakvinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg dva puta dnevno Darunavir: usporedba darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg u kombinaciji sa sakvinavirom mg dva puta dnevno. Inhibitori Proteaze (PIs) uz istodobno primijenjenu nisku dozu ritonavira Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dva puta dnevno lopinavir AUC 9% lopinavir C min 23% lopinavir C max 2% darunavir AUC 38% darunavir C min 51% darunavir C max 21% lopinavir AUC lopinavir C min 13% lopinavir C max 11% darunavir AUC 41% darunavir C min 55% darunavir C max 21% na temelju normaliziranih vrijednosti neovisnih o dozi ANTAGONIST RECEPTORA CCR5 Maravirok 150 mg dva puta dnevno ANTIARITMICI Digoksin 0,4 mg jednokratna doza ANTIBIOTICI Klaritromicin 500 mg dva puta dnevno maravirok AUC 305% maravirok C min ND maravirok C max 129% koncentracije darunavira, ritonavira bile su konzistentne s već postojećim podacima. digoksin AUC 61% digoksin C min ND digoksin C max 29% ( digoksina zbog vjerojatne inhibicije Pgp) klaritromicin AUC 57% klaritromicin C min 174% klaritromicin C max 26% # darunavir AUC 13% # darunavir C min 1% # darunavir C max 17% Koncentraciju 14-OH- klaritromicina nije bilo moguće odrediti kada se kombinirao s PREZISTOM/ritonavirom. ( klaritromicina zbog inhibicije CYP3A I moguće Pgp inhibicije) 9 Zbog smanjene izloženosti (AUC) darunaviru za 40%, primjerene doze kombinacije nisu ustanovljene. Odavde proizlazi da je primjena PREZISTE istodobno uz nisku dozu ritonavira te kombinacije lopinavir/ritonavir kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Doza maraviroka mora biti 150 mg dva puta dnevno kada se uzima istodobno s PREZISTOM i niskom dozom ritonavira. Znajući da digoksin ima uzak terapijski indeks, preporučuje se inicijalno prepisati najnižu moguću dozu digoksina u slučaju kada se digoksin daje bolesnicima koji uzimaju darunavir/ritonavir terapiju. Doza digoksina mora se pažljivo prilagoditi kako bi se postigao željeni klinički učinak dok se procjenjuje ukupno kliničko stanje bolesnika. Mora se s oprezom kombinirati klaritromicin s PREZISTOM i istodobno niskom dozom ritonavira.

10 ANTIKOAGULANSI Varfarin ANTIKONVULZIVI Fenobarbital Fenitoin Karbamazepin 200 mg dva puta dnevno ANTIMIKOTICI Vorikonazol Ketokonazol 200 mg dva puta dnevno Itrakonazol Klotrimazol LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTA Nije ispitano. Istodobna primjena s darunavirom i niskom dozom ritonavira može utjecati na koncentracije varfarina. Nije ispitano. Za fenobarbital i fenitoin se očekuje da smanje koncentraciju darunavira u plazmi. (indukcijom CYP450 enzima) karbamazepin AUC 45% karbamazepin C min 54% karbamazepin C max 43% darunavir AUC darunavir C min 15% darunavir C max Nije ispitano. Ritonavir može sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi. (indukcija CYP450 enzima ritonavirom) ketokonazol AUC 212% ketokonazol C min 868% ketokonazol C max 111% # darunavir AUC 42% # darunavir C min 73% # darunavir C max 21% (CYP3A inhibicija) Nije ispitano. Istodobna sistemska primjena itrakonazola i darunavira s niskom dozom ritonavira može povisiti koncentraciju darunavira u plazmi. Istodobno, koncentracija itrakonazola u plazmi može biti povišena uz darunavir primijenjen s niskom dozom ritonavira. (CYP3A inhibicija) Nije ispitano. Istodobna sistemska primjena klotrimazola i darunavira s niskom dozom ritonavira može povisiti koncentraciju darunavira u plazmi. darunavir AUC 24h 33% (na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela) Preporučuje se praćenje protrombinskog vremena (INR, od engl. international normalised ratio) kada se varfarin daje u kombinaciji s PREZISTOM istodobno uz nisku dozu ritonavira. PREZISTA istodobno primjenjena s niskom dozom ritonavira se ne smije uzimati u kombinaciji s ovim lijekovima. Prilagodba doze PREZISTA/ritonavir se ne preporuča. U slučaju potrebe za kombinacijom PREZISTA/ritonavir i karbamazepina, bolesnike se mora pratiti zbog potencijalnih nuspojava koje su vezane uz karbamazepin. Mora se pratiti koncentracije karbamazepina, a dozu je potrebno prilagoditi do željenog terapijskog odgovora. Na temelju opažanja, dozu karbamazepina može biti potrebno smanjiti za 25% do 50% u prisustvu PREZISTE/ritonavira. Vorikonazol se ne smije kombinirati s PREZISTOM istodobno primjenjenom s niskom dozom ritonavira osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola. Potreban je oprez i preporuča se kliničko praćenje. Kada se zahtijeva istodobna primjena, dnevna doza ketokonazola ne smije prelaziti 200 mg. Potreban je oprez i preporučeno je kliničko praćenje. Kada je nužna istodobna primjena, dnevna doza itrakonazola ne smije prelaziti 200 mg. Potreban je oprez i preporučeno je kliničko praćenje kada je potrebna istodobna primjena klotrimazola. 10

11 Kolhicin ANTIMALARICI Artemeter/ Lumefantrin 80/480 mg, 6 doza u 0., 8., 24., 36., 48. i 60. satu Nije ispitano. Istodobna primjena kolhicina i darunavira s niskom dozom ritonavira može povećati izloženost kolhicinu. artemeter AUC 16% artemeter C min artemeter C max 18% dihidroartemisinin AUC 18% dihidroartemisinin C min dihidroartemisinin C max 18% lumefantrin AUC 175% lumefantrin C min 126% lumefantrin C max 65% darunavir AUC darunavir C min 13% darunavir C max PRIPRAVCI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA Rifampicin Nije ispitano. Rifampicin je snažni induktor CYP3A, pokazano je da jako snižava koncentraciju drugih inhibitora proteaze, što može rezultirati razvojem virusne rezistencije i virološkim neuspjehom. Tijekom pokušaja da se prevlada smanjenje izloženosti, na način da se povisi doza drugih inhibitora proteaze s niskom dozom ritonavira, došlo je do povišene učestalosti jetrenih reakcija. (indukcija CYP450 enzima) Ako je potrebno liječenje lijekom PREZISTA istodobno primjenjenom s niskom dozom ritonavira, preporučuje se smanjiti dozu kolhicina ili prekinuti liječenje kolhicinom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili jetre. Bolesnicima s oštećenjem bubrega ili jetre ne smije se davati kolhicin s PREZISTOM istodobno primjenjenom s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.4). Kombinacija PREZISTE i artemeter/lumefantrina može se primijeniti bez prilagodbe doze; međutim zbog povećane izloženosti lumefantrinu, tu kombinaciju se mora uzimati s oprezom. Kombinacija rifampicina i PREZISTE primijenjene istodobno s niskom dozom ritonavira je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). 11

12 Rifabutin 150 mg jedanput svaki drugi dan BENZODIAZEPINI Midazolam BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA Felodipin Nikardipin Nifedipin KORTIKOSTEROIDI rifabutin AUC ** 55% rifabutin C min ** ND rifabutin C max ** darunavir AUC 53% darunavir C min 68% darunavir C max 39% ** zbroj aktivnih komponenti rifabutina (osnovni lijek + 25-O-desacetil metabolit) Ispitivanja interakcije pokazala su komparabilnu dnevnu sistemsku izloženost za rifabutin između liječenja s 300 mg jedanput dnevno samostalno i 150 mg jedanput svaki drugi dan u kombinaciji s PREZISTOM/ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno) uz porast dnevne izloženosti aktivnom metabolitu 25-O-desacetilrifabutinu oko 10-puta. Osim toga, AUC zbroju aktivnih komponenti rifabutina (osnovni lijek + 25-O-desacetil metabolit) povišena je 1,6-puta, dok je C max ostala komparabilna. Nedostaju podaci komparacije s referentnom dozom od 150 mg jedanput dnevno. (Rifabutin je induktor i supstrat CYP3A.) Povišena sistemska izloženost darunaviru primijećena je kada se istodobno primijenjuje PREZISTA sa 100 mg ritonavira i 150 mg rifabutina jedanput svaki drugi dan. Nije ispitano. Midazolam se ekstenzivno metabolizira putem CYP3A. Istodobna primjena s PREZISTOM/ritonavirom može uzrokovati veliko povišenje koncentracije ovog benzodiazepina. Na temelju podataka o drugim CYP3A inhibitorima, očekuje se znatno povećanje koncentracije midazolama u plazmi kada se midazolam primjenjuje oralno s PREZISTOM istodobno primijenjenom s niskom dozom ritonavira. Istodobna parenteralna primjena midazolama s PREZISTOM/ritonavirom može uzrokovati veliko povišenje koncentracije ovog benzodiazepina. Podaci dobiveni istodobnom parenteralnom primijenom midazolama s drugim inhibitorima proteaze sugeriraju moguće povišenje razine midazolama u plazmi od 3-4 puta. Nije ispitano. Za PREZISTU istodobno primijenjenu s niskom dozom ritonavira može se očekivati da povisi koncentracije antagonista kalcijevih kanala u plazmi. (CYP3A inhibicija) 12 Kod bolesnika koji primaju kombinaciju lijekova potrebno je 75% smanjenje doze rifabutina u odnosu na uobičajenu dozu od 300 mg/dnevno (npr. rifabutin 150 mg jedanput svaki drugi dan) te pomno motrenje nuspojava vezanih uz rifabutin. U slučaju sigurnosnih pitanja, mora se razmotriti dodatno povećanje intervala doziranja rifabutina i/ili praćenje razine rifabutina. Moraju se uzeti u obzir službene smjernice primjerenog liječenja tuberkuloze u HIVom inficiranih bolesnika. Na temelju sigurnosnog profila liječenja PREZISTOM/ritonavirom, povišena izloženost darunaviru u prisustvu rifabutina ne zahtjeva prilagodbu doze PREZISTA/ritonavir. Na osnovu farmakokinetskog modela, ovo sniženje doze od 75% jednako je tako primjenjivo ako bolesnici uzimaju rifabutin pri dozi različitoj od 300 mg/dnevno. PREZISTA/ritonavir se ne smije istodobno primijenjivati s oralno primijenjenim midazolamom (vidjeti dio 4.3); dok se PREZISTA/ritonavir s parenteralno primijenjenim midazolamom moraju istodobno primjenjivati s oprezom. Ako se PREZISTA/ritonavir istodobno primjenjuju s parenteralno primijenjenim midazolamom, primjena bi morala biti u jedinici intenzivne skrbi ili sličnom odjelu gdje je osigurano pomno kliničko praćenje, te primjereno medicinsko zbrinjavanje u slučaju respiratorne depresije i/ili produljene sedacije. Mora se uzeti u obzir prilagodba doze midazolama, posebno u slučaju primjene više od jedne doze midazolama. Preporučeno je kliničko praćenje terapijskih učinaka i nuspojava kada se ovi lijekovi primjenjuju istodobno s PREZISTOM uz nisku dozu ritonavira.

13 Flutikazon Budesonid Deksametazon (primijenjen sistemski) U kliničkim ispitivanjima gdje su ritonavir 100 mg kapsule dva puta dnevno istodobno primijenjene s 50 g intranazalnog flutikazon propionata (4 puta dnevno) tijekom 7 dana kod zdravih ispitanika, značajno je porasla koncentracija flutikazon propionata u plazmi, dok se razina intrinzičnog kortizola snizila oko 86% (90% CI 82-89%). Veći učinci mogu se očekivati kada se flutikazon inhalira. Sistemski učinak kortikosteroida uključujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju bili su prijavljeni kod bolesnika koji su primali ritonavir i inhalirani ili intranazalno primjenili flutikazon; što se može očekivati i s drugim kortikosteroidima koji se metaboliziraju putem P4503A, npr. budesonida. Učinak visoke sistemske izloženosti flutikazona na plazmatsku razinu ritonavira je nepoznata. Nije ispitano. Deksametazon može smanjiti koncentraciju darunavira u plazmi. (CYP3A indukcija) ANTAGONISTI RECEPTORA ENDOTELINA Bosentan Nije ispitano. Istodobna primjena bosentana i darunavira s niskom dozom ritonavira može povećati koncentracije bosentana u plazmi. ANTIVIRUSNI LIJEKOVI IZRAVNOG UČINKA NA VIRUS HEPATITISA C (HCV) NS3-4A inhibitori proteaze Telaprevir 750 mg svakih 8 sati Boceprevir 800 mg tri puta dnevno BILJNI LIJEKOVI Gospina trava (Hypericum perforatum) telaprevir AUC 35% telaprevir C min 32% telaprevir C max 36% darunavir AUC 12 40% darunavir C min 42% darunavir C max 40% boceprevir AUC 32% boceprevir C min 35% boceprevir C max 25% darunavir AUC 44% darunavir C min 59% darunavir C max 36% Nije ispitano. Za Gospinu travu se očekuje da smanji koncentraciji darunavira i ritonavira u plazmi. (inducira CYP450) Istodobna primjena PREZISTE s niskom dozom ritonavira i ovih glukokortikoida nije preporučena osim u slučajevima kada potencijalna korist liječenja nadilazi rizik sistemskih učinaka glukokortikoida. Mora se uzeti u obzir smanjenje doze glukokortikoida uz pomno praćenje lokalnih i sistemskih učinaka ili prebacivanje na liječenje s glukokortikoidima koji nisu supstrati za CYP3A (npr. beklometazon). Nadalje, u slučaju ukidanja terapije glukokortikoidima progresivno sniženje doze mora biti učinjeno tijekom duljeg vremenskog perioda. Sistemska primjena deksametazona mora biti s oprezom kada se kombinira s PREZISTOM istodobno primijenjenom s niskom dozom ritonavira. Kada se bosentan daje istodobno s PREZISTOM i niskom dozom ritonavira, mora se pratiti podnošljivost bosentana u bolesnika. Ne preporučuje se istodobna primjena PREZISTE uz nisku dozu ritonavira i telaprevir. Ne preporučuje se istodobna primjena PREZISTE uz nisku dozu ritonavira i boceprevir. PREZISTA istodobno primijenjena s niskom dozom ritonavira ne smije se istodobno koristiti s proizvodima koji sadržavaju Gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik već uzima Gospinu travu, potrebno je prestati s uzimanjem iste i ako je moguće provjeriti razinu virusa. Po prestanku uzimanja Gospine trave može doći do povećane izloženosti darunaviru (kao i ritonaviru). Indukcijski učinak može potrajati najmanje 2 tjedna po prestanku uzimanja Gospine trave. 13

14 INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE Lovastatin Nije ispitano. Za lovastatin i simvastatin Simvastatin se očekuje značajan porast koncentracije u plazmi kada se uzimaju istodobno s darunavirom primijenjenim s niskom dozom ritonavira. (CYP3A inhibicija) Atorvastatin 10 mg jedanput dnevno Pravastatin 40 mg jednokratna doza Rosuvastatin 10 mg jedanput dnevno atorvastatin AUC 3-4 puta atorvastatin C min 5,5-10 puta atorvastatin C max 2 puta # darunavir pravastatin AUC 81% pravastatin C min ND pravastatin C max 63% kod limitirane podskupine ispitanika primijećeno je povišenje do pet puta rosuvastatin AUC 48% rosuvastatin C max 144% na temelju objavljenih podataka ANTAGONISTI H 2 RECEPTORA Ranitidin # darunavir AUC 150 mg dva puta dnevno # darunavir C min # darunavir C max IMUNOSUPRESIVI Ciklosporin Sirolimus Takrolimus INHALACIJSKI BETA AGONISTI Salmeterol Nije ispitano. Izloženost ciklosporinu, takrolimusu ili sirolimusu biti će povećana ako se primjenjuju istodobno s PREZISTOM istodobno primijenjenom s niskom dozom ritonavira. Nije ispitano. Istodobna primjena salmeterola i darunavira s niskom dozom ritonavira može povećati koncentracije salmeterola u plazmi. Povišenje koncentracije lovastatina ili simvastatina u plazmi može uzrokovati miopatiju, uključujući i rabdomiolizu. Istodobna primjena PREZISTE s niskom dozom ritonavira i lovastatina i simvastatina je zbog toga kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Kada se želi primjeniti atorvastatin i PREZISTA primjenjena istodobno s niskom dozom ritonavira, preporučuje se početi s dozom atorvastatina od 10 mg jedanput dnevno. Postupno povišenje doze atorvastatina može se prilagoditi kliničkom odgovoru. Kada je potrebno primjeniti pravastatin i PREZISTU primjenjenu istodobno s niskom dozom ritonavira, preporučuje se početi s najnižom mogućom dozom pravastatina, te dozu prilagođavati do željenog kliničkog učinka, a pri tome pratiti sigurnost primjene. Kada je potrebno primjeniti rosuvastatin i PREZISTU primjenjenu istodobno s niskom dozom ritonavira, preporučuje se početi s najnižom mogućom dozom rosuvastatina, te dozu prilagođavati do željenog kliničkog učinka, a pri tome pratiti sigurnost primjene. PREZISTA istodobno primijenjena s niskom dozom ritonavira može se istodobno primijeniti s antagonistima H 2 -receptora bez prilagodbe doze. Kod istodobne primjene, mora se terapijski pratiti imunosupresiv. Ne preporučuje se istodobna primjena salmeterola i PREZISTE s niskom dozom ritonavira. Kombinacija može rezultirati povećanim rizikom od kardiovaskularnih nuspojava povezanih sa salmeterolom, uključujući produljenje QT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju. NARKOTIČKI ANALGETICI / LIJEČENJE OVISNOSTI O OPIOIDNIM LIJEKOVIMA 14

15 Metadon pojedinačna doza u rasponu od 55 mg do 150 mg jedanput dnevno Buprenorfin/nalokson 8/2 mg 16/4 mg jedanput dnevno R(-) metadon AUC 16% R(-) metadon C min 15% R(-) metadon C max 24% buprenorfin AUC 11% buprenorfin C min buprenorfin C max 8% norbuprenorfin AUC 46% norbuprenorfin C min 71% norbuprenorfin C max 36% nalokson AUC nalokson C min ND nalokson C max HORMONSKI KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENA Etinilestradiol etinilestradiol AUC 44% Noretindron etinilestradiol C min 62% 35 g/1 mg jedanput etinilestradiol C max 32% dnevno noretindron AUC 14% noretindron C min 30% noretindron C max INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5) Za liječenje erektilne U ispitivanjima interakcija #, primijećena disfunkcije je komparabilna sistemska izloženost Sildenafil sildenafilu tijekom jednokratne doze od Tadalafil 100 mg samo sildenafila i jednokratne Vardenafil doze od 25 mg sildenafila istodobno primijenjenog s PREZISTOM i niskom dozom ritonavira. Prilagodba doze metadona nije potrebna kada se uvodi istodobna primjena s PREZISTOM/ritonavirom. Međutim, možda će biti potrebno povišenje doze metadona kada se istodobno primijenjuju tijekom duljeg vremena zbog indukcije metabolizma ritonavirom. Stoga se preporučuje kliničko praćenje, obzirom da je kod nekih bolesnika potrebno prilagoditi terapiju održavanja. Klinički značaj povišenja farmakokinetičkih parametara norbuprenorfina nije ustanovljen. Prilagodba doze buprenorfina možda neće biti potrebna kada se primjenjuje istodobno s PREZISTOM/ritonavirom, ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje znakova opijatne toksičnosti. Preporučuju se alternativne ili dodatne kontracepcijske mjere kada se kontraceptivi na bazi estrogena koriste istodobno s PREZISTOM i niskom dozom ritonavira. Kod bolesnica koje koriste estrogen kao hormonsku nadomjesnu terapiju, mora se klinički pratiti znakove estrogenske deficijencije. Mora se s oprezom istodobno primjenjivati inhibitore PDE-5 za liječenje erektilne disfunkcije s PREZISTOM primijenjenom s niskom dozom ritonavira. Ako je istodobna primjena PREZISTE s niskom dozom ritonavira indicirana sa sildenafilom, vardenafilom ili tadalafilom, tada su preporučene doze slijedeće: jednokratna doza sildenafila ne prelazi 25 mg u 48 sati, jednokratna doza vardenafila ne prelazi 2.5 mg u 72 sata ili jednokratna doza tadalafila ne prelazi 10 mg u 72 sata. 15

16 Za liječenje plućne arterijske hipertenzije Sildenafil Tadalafil INHIBITORI PROTONSKE PUMPE Omeprazol # darunavir AUC 20 mg jedanput dnevno # darunavir C min # darunavir C max Nije ispitano. Istodobna primjena sildenafila ili tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije i darunavira s niskom dozom ritonavira može povećati koncentracije sildenafila ili tadalafila u plazmi. SELEKTIVNI INHIBITORI PONOVNE POHRANE SEROTONINA (SSRI) Paroksetin 20 mg jedanput dnevno Sertralin 50 mg jedanput dnevno paroksetin AUC 39% paroksetin C min 37% paroksetin C max 36% # darunavir AUC # darunavir C min # darunavir C max sertralin AUC 49% sertralin C min 49% sertralin C max 44% # darunavir AUC # darunavir C min 6% # darunavir C max 16 Nije ustanovljena sigurna i djelotvorna doza sildenafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije u istodobnoj primjeni s PREZISTOM i niskom dozom ritonavira. Povećana je mogućnost za nuspojave povezane sa sildenafilom (uključujući poremećaj vida, hipotenziju, produljenu erekciju i sinkopu). Stoga je istodobna primjena PREZISTE s niskom dozom ritonavira i sildenafila koji se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna primjena tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije i PREZISTE s niskom dozom ritonavira. PREZISTA istodobno primijenjena s niskom dozom ritonavira može biti primjenjena istodobno s inhibitorima protonske pumpe bez prilagodbe doze. Ako se SSRIs primjenjuju istodobno s PREZISTOM i niskom dozom ritonavira, preporučuje se prilagodba doze SSRI na temelju kliničke procjene antidepresivnog odgovora. U nastavku, kod bolesnika na stabilnoj dozi sertralina ili paroksetina, koji počinju liječenje s PREZISTOM koja se istodobno primjenjuje s niskom dozom ritonavira, mora se pratiti antidepresivni odgovor. Djelotvornost i sigurnost primjene PREZISTE i 100 mg ritonavira s bilo kojim PI (npr. (fos)amprenavir, nelfinavir i tipranavir) nije ustanovljena u bolesnika s HIV-om. Prema postojećim smjernicama liječenja uglavnom se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Općenito pravilo je da se, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, u obzir uzmu podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo u trudnica. Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja primjene darunavira u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). PREZISTA istodobno s niskom dozom ritonavira se smije primjenjivati za vrijeme trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Dojenje Nije poznato izlučuje li se darunavir u majčino mlijeko. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeku i u visokim koncentracijama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti.

17 Majke koje primaju PREZISTU se mora uputiti da ni pod kojim uvjetom ne doje zbog mogućeg prijenosa virusa HIV-a i zbog mogućih nuspojava u dojenog djeteta. Plodnost Nema dostupnih podataka o učinku darunavira na plodnost u čovjeka. Liječenje darunavirom nije imalo učinaka na parenje i plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3). 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima PREZISTA u kombinaciji s ritonavirom nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost vožnje i upravljanje strojevima. Međutim, prijavljena je omaglica kod nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali PREZISTU istodobno s niskom dozom ritonavira, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8). 4.8 Nuspojave Sažetak sigurnosnog profila Tijekom razvojnog kliničkog programa (N=1 968 ispitanika s iskustvom u liječenju kod kojih je započeto liječenje s PREZISTOM/rtv 600/100mg dva puta dnevno), 49,5% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je 48,58 tjedana. Najčešće nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja i spontano su dijareja, sindrom imune rekonstitucije, mučna, pireksija i osip. Najčešće ozbiljne nuspojave su dijareja, hepatitis, sindrom imune rekonstitucije, pireksija i osip. U 96 tjednoj analizi, sigurnosni profil primjene PREZISTE/rtv 800/100 mg jedanput dnevno u naivnih ispitanika bio je sličan profilu primjene PREZISTE/rtv 600/100 mg dva puta dnevno u ispitanika s iskustvom liječenja, osim mučnine koja je češće opažena u ispitanika koji ranije nisu bili liječeni. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U 192 tjednoj analizi nije bilo novih sigurnosnih nalaza u ispitanika koji ranije nisu bili liječeni, a u kojih je srednje trajanje primjene PREZISTE/rtv 800/100 mg jedanput dnevno iznosilo 162,5 tjedana. Tablični prikaz nuspojava Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i < 1/10), ( 1/1000 i < 1/100), rijetko ( 1/ i < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i postmarketinških praćenja Klasifikacija organskih sustava Kategorija učestalosti Infekcije i infestacije Poremećaji krvi i limfnog sustava Poremećaji imunološkog sustava Endokrini poremećaji Poremećaji metabolizma i prehrane Nuspojave herpes simpleks trombocitopenija, neutropenija, anemija, povišen broj eozinofila, leukopenija sindrom imune rekonstitucije, preosjetljivost (na lijek) hipotireoza, povišena razina tiroidnog stimulirajućeg hormona u krvi 17

18 često Psihijatrijski poremećaji često Poremećaji živčanog sustava često Poremećaji oka Poremećaji uha i labirinta Srčani poremećaji Krvožilni poremećaji Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji probavnog sustava vrlo često često Poremećaji jetre i žuči često 18 lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju, lipodistrofiju, lipoatrofiju), hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija, hiperlipidemija dijabetes melitus, giht, anoreksija, smanjen apetit, smanjena tjelesna težina, povećana tjelesna težina, hiperglikemija, rezistencija na inzulin, sniženi lipoproteini visoke gustoće, povećan apetit, polidipsija, povišena laktat dehidrogenaza u krvi nesanica depresija, stanje konfuzije, dezorijentiranost, anksioznost, promijenjeno raspoloženje, poremećaj spavanja, nenormalni snovi, noćne more, smanjen libido, nemir glavobolja, periferna neuropatija, omaglica sinkopa, konvulzije, letargija, parestezija, hipoestezija, ageuzija, disgeuzija, poremećaj pažnje, oštećenje pamćenja, somnolencija, poremećaj ritma faza spavanja poremećaj vida, konjunktivalna hiperemija, suho oko vertigo akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda, angina pektoris, produljeni QT interval na elektrokardiogramu, sinusna bradikardija, tahikardija, palpitacije hipertenzija, crvenilo uz osjećaj vrućine dispneja, kašalj, epistaksa, rinoreja, nadraženost grla proljev povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, povišene amilaze u krvi, dispepsija, abdominalna distenzija, flatulencija pankreatitis, gastritis, gastroezofagealna refluksna bolest, aftozni stomatitis, stomatitis, dizanje želuca, hematemeza, suha usta, nelagoda u abdomenu, konstipacija, povišena lipaza, podrigivanje, oralna dizestezija, heilitis, suhe usne, obložen jezik povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat aminotransferaza