ΕΙΔΙΚΕΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΕΣ. ΑΙΜΟΣΙΔΗΡΩΣΗ ( β- θαλασσαιμία) Ελένη Καραπατσούδη. Καρδιολόγος Διευθύντρια ΕΣΥ Γ.Ν Πέλλας Νοσοκομειακή Μονάδα Έδεσσας

Transcript

1 ΕΙΔΙΚΕΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΕΣ ΑΙΜΟΣΙΔΗΡΩΣΗ ( β- θαλασσαιμία) Ελένη Καραπατσούδη Καρδιολόγος Διευθύντρια ΕΣΥ Γ.Ν Πέλλας Νοσοκομειακή Μονάδα Έδεσσας

2 Τα σύνδρομα θαλασσαιμίας είναι μια ετερογενής ομάδα κληρονομικών διαταραχών της βιοσύνθεσης των α- ή β- σφαιρινών Η μείζων β-μεσογειακή αναιμία ανήκει στις θαλασσαιμίες. Πρώτη φορά το 1925, ο Cooley περιέγραψε μια μορφή σοβαρής αναιμίας, που εμφανίσθηκε σε παιδιά Ιταλικής καταγωγής η οποία χαρακτηριζόταν από σπληνομεγαλία και σοβαρές οστικές βλάβες

3 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1934 Am J Dis Child. 1932; 44(2):

4 πρόκειται για κληρονομική αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος εντοπίζεται κυρίως στην περιοχή της Μεσογείου Θάλασσας γονιδιακή ατέλεια, η οποία μπορεί να είναι έλλειψη σε γονίδιο ή μετάλλαξη, έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη σύνθεση ή ακόμα και τη μη σύνθεση μιας εκ των σφαιρινών (α και β), οι οποίες σχηματίζουν την αιμοσφαιρίνη. Η αναιμία είναι το χαρακτηριστικότερο γνώρισμα της νόσου

5 Η επέκταση της νόσου σε Μέση Ανατολή και Ασία λόγω της μετανάστευσης έχει καταστήσει το πρόβλημα της θαλασσαιμίας παγκόσμιο. Εκτιμάται ότι υπάρχουν ασθενείς με ομόζυγο β-θαλασσαιμία σ όλο τον κόσμο, ενώ η συχνότητα των ετεροζυγωτών ανέρχεται στην Ελλάδα στο 7%, στην Κύπρο στο 15%, στην Ταϋλάνδη στο 5% και στην Ινδία στο 15% του συνολικού πληθυσμού 1) Weatherall DJ, Clegg JB. Distribution and population genetics of the thalassemias. In: Weatherall DJ, Clegg JB eds. The Thalassemia Syndromes. 4th ed. Oxford, UK: Blackwell Scientific Publications; 2001: ) Olivieri NF. The β-thalassemias. N Engl J Med 1999;341: [Erratum, N Engl J Med 1999;341:1407].

6 The global distribution of the β-thalassaemia mutations. Nat Rev Genet Apr;2(4):245-55

7 Χαμηλή ερυθροπoίηση (90%) καταστροφή ερυθροβλαστών - αιμόλυση(10%) έναυσμα για περαιτέρω ενδο και εξωμυελική ερυθροποίηση στο σπλήνα Μεταγγίσεις αυξημένη απορρόφηση σιδήρου

8 Ενδοκυττάρια καθίζηση περίσσειας α-αλύσεων Μη αποδοτική ερυθροποίηση Αναιμία Καταστροφή παθολογικών κυττάρων Υπερπλασία μυελού Υπερσπληνισμός Οστικές βλάβες Αυξημένη απορρόφηση Fe Ανάγκη μεταγγίσεων Αιμοχρωμάτωση Ανεπάρκεια οργάνων

9 ΑΙΜΟΣΙΔΗΡΩΣΗ Ασθενείς με μείζονα β-μεσογειακή αναιμία μπορεί να εμφανίσουν ποικίλες καρδιακές επιπλοκές, ορισμένες εκ των οποίων είναι μοιραίες για την επιβίωση Η καρδιακή νόσος είναι η πιο συχνή αιτία θανάτου και ευθύνεται για το 70% των θανάτων των θαλασσαιμικών ασθενών Οι λοιμώξεις και οι ηπατοπάθειες ακολουθούν με ποσοστά 12 και 6% αντίστοιχα Ann N Y Acad Sci Jun 30;850: ,Survival and disease complications in thalassemia major.

10 Στις επιπλοκές από την καρδιά συμπεριλαμβάνονται: η διατατικού τύπου μυοκαρδιοπάθεια με ή χωρίς συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας η μυοκαρδίτιδα η μεμονωμένη περικαρδίτιδα οι αρρυθμίες

11 Χρόνια αναιμία Iστική υποξία Ελάττωση ιξώδους αίματος Ελάττωση συστηματικών αντιστάσεων Αύξηση καρδιακής παροχής Χρόνια αναιμία Αύξηση προφορτίου (τελοδιαστολικού όγκου) κοιλιών Αύξηση όγκου παλμού Έκκεντρη υπερτροφία μυοκαρδίου κοιλιών

12 Εκτός από την υπερδυναμική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η υπερφόρτιση σιδήρου αποτελεί τον μεγαλύτερο κίνδυνο βλάβης του μυοκαρδίου σε καταστάσεις οι οποίες απαιτούν επαναλαμβανόμενες μεταγγίσεις όπως η ομόζυγος β- θαλασσαιμία.

13 Δυο διαφορετικοί φαινότυποι: Διατατική μυοκαρδιοπάθεια με διάταση της αριστερής κοιλίας, μείωση της συσταλτικότητας και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Περιοριστική μυοκαρδιοπάθεια, που χαρακτηρίζεται από διαστολική λειτουργία περιοριστικού τύπου της αριστερής κοιλίας και επακόλουθη πνευμονική υπέρταση

14 Η συχνότητα εμφάνισής της κάτω από την ηλικία των 15 ετών είναι μηδενική, 5% στις ηλικίες και 23% για τους μεγαλύτερους των 25 ετών γεννημένους προ του Η διατατικού τύπου μυοκαρδιοπάθεια αποτελεί το κύριο αίτιο καρδιακής ανεπάρκειας στους θαλασσαιμικούς ασθενείς και αφορά τόσο τη δεξιά όσο και την αριστερή κοιλία. Cunnigham M, Macklin E, Neufeld E, et al. Complicatios of β-thalassemia major in North America. Blood. 2004;104(1):34-

15 Η φόρτιση με σιδήρο στη μείζονα β-μεσογειακή αναιμία επέρχεται από τις συχνές μεταγγίσεις αίματος, είναι αναγνωρίσιμη στους ιστούς ήδη ένα χρόνο μετά την έναρξη των μεταγγίσεων και επιβαρύνεται σοβαρά από την απουσία συνεχούς και ενδελεχούς αποσιδήρωσης.

16 Κάθε μονάδα μεταγγιζόμενων ερυθροκυττάρων περιέχει mg σιδήρου, και η μετάγγιση μονάδων ερυθροκυττάρων προκαλεί βαριά υπερφόρτιση σιδήρου και προοδευτική ελάττωση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας

17 Ο σίδηρος κυκλοφορεί συνδεδεμένος με την τρανσφερρίνη, η οποία αποτρέπει την τοξική του δράση και την είσοδό του στους ιστούς Όταν η τρανσφερρίνη κορεσθεί με σίδηρο, το προκύπτον μη-συνδεδεμένο με πρωτεΐνες ελεύθερο κλάσμα του σιδήρου δρα τοξικά προκαλώντας τον σχηματισμό ελεύθερων ριζών οξυγόνου Livrea MA, Tesoriere L, Pintaudi AM, et al. Oxidative stress and antioxidant status in β-thalassemia major: iron overload and depletion of lipid-soluble antioxidants. Blood 1996;88:

18 Η υπερφόρτωση της καρδιάς με σίδηρο συμβαίνει καθυστερημένα και αφού προηγουμένως επέλθει κορεσμός άλλων οργάνων, όπως το ήπαρ, ο σπλήνας, ο εγκέφαλος και το δέρμα Brittenham GM, Cohen AR, McLaren CE, et al. Hepatic iron stores and plasma ferritin concentration in patients with sickle cell anemia and thalassemia major. Am J Hematol 1993;42:81-5 Iron-overload cardiomyopathy: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Murphy CJ, Oudit GY.

19 Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου μπορούν να καταστρέψουν πολλές πρωτεΐνες, λιπιδικές μεμβράνες, οργανίλια και DNA. Αποτέλεσμα της παραπάνω βλάβης είναι ο κυτταρικός θάνατος και ο σχηματισμός ινώδους ιστού Ishizaka M, Saito K, Mitani H, et al. Iron overload augments angiotensin II induced cardiac fibrosis and promotes neointima formation. Circulation 2002:106:

20 Τα αντιοξειδωτικά συστήματα του οργανισμού κορένυνται από την τεράστια οξειδωτική φόρτιση σιδήρου, και αδυνατούν να παρεμποδίσουν την οξειδωτική βλάβη

21 Παράλληλα η εναπόθεση του σιδήρου στο μυοκάρδιο προκαλεί έντονη υπερτροφία. Η καρδιακή δυσλειτουργία είναι ανάλογη της εναποτιθέμενης ποσότητας σιδήρου και της συνολικής χρονικής διάρκειας τοξικής δράσης του Η εναπόθεση σιδήρου στην καρδιά είναι ανομοιογενής, περισσότερο εξεσημασμένη στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα απ ότι τους κόλπους ή το σύστημα αγωγής και εντοπισμένη στο επικαρδιακό στρώμα

22 Επιπρόσθετα, η μυοπερικαρδίτιδα έχει αναγνωρισθεί σαν σχετικά σπάνιο αίτιο αριστερής καρδιομυοπάθειας και καρδιακής ανεπάρκειας σε νέους θαλασσαιμικούς ασθενείς Kremastinos DT, Tsetsos GA, Tsiapras DP, Karavolias GK, Ladis VA, Kattamis CA. Heart failure in β- thalassemia: a 5-year follow-up study. Am J Med 2001;111:

23 Σημαντικότερη είναι όμως η εμφάνιση μυοκαρδίτιδας με ή χωρίς συμμετοχή του περικαρδίου συχνότερα σε νέους ασθενείς. Σε παλαιότερη μελέτη η συχνότητα της κλινικής μυοκαρδίτιδας με βάση τη μυοκαρδιακή βιοψία σε δείγμα 1000 περίπου ασθενών και με παρακολούθηση 9 ετών ανήλθε στο περί το 5%. Το ποσοστό αυτό μπορεί να είναι ακόμη μεγαλύτερο, αν συμπεριληφθούν ασθενείς με υποκλινική χωρίς συμπτώματα- μυοκαρδίτιδα Kremastinos DT, Tiniakos G, Theodorakis GN, Katritsis DG, Toutouzas PK. Myocarditis in β-thalassemia major. A cause of heart failure. Circulation 1995;91:66-71

24 Η λοιμώδης μυοκαρδίτιδα αφορά νέους ασθενείς και συνδέεται με την εμφάνιση δυσλειτουργίας και διάτασης της αριστεράς κοιλίας. Η συνακόλουθη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου στη δεύτερη δεκαετία της ζωής τους και δε σχετίζεται με τα επίπεδα φερριτίνης ορού

25 Η μυοκαρδίτιδα μπορεί να εισαγάγει μία αυτοάνοση αντίδραση, όπου τα HLA μόρια φαίνεται να παίζουν κεντρικό ρόλο. Συγκεκριμένα το HLA-DRB1*1401 αλληλόμορφο γονίδιο μπορεί να έχει προστατευτική επίδραση ως προς την εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας στη β-θαλασσαιμία, ενώ το HLA- DQA1*0501 συχνότερα ανευρίσκεται στους β- θαλασσαιμικούς με καρδιακή ανεπάρκεια Kremastinos DT, Flevari P, Spyropoulou M, Vretou H, Tsiapras D, Stayropoulos-Giokas CG. Association of heart failure in homozygous 63 beta-thalassemia with the major histocompatibility complex. Circulation 1999;100:2074-8

26 Η 3μηνη θνητότητα στην προ της αποσιδήρωσης εποχή ανέρχονταν στο 58%, ενώ σήμερα με τα σύγχρονα θεραπευτικά μέσα η 5ετής επιβίωση φτάνει στο 48%. Αξιοσημείωτη είναι η πολύ χαμηλή επίπτωση του αιφνίδιου θανάτου σ αυτούς τους ασθενείς, που αντανακλά την σπάνια εμφάνιση σύμπλοκων αρρυθμιών

27

28 Η εκτίμηση του κινδύνου για εμφάνιση καρδιοπάθειας γίνεται αδρά από τα επίπεδα φερριτίνης ορού, η οποία αντανακλά μόνο το 1% της συνολικής αποθήκης σιδήρου. Όταν η πλειονότητα των συγκεντρώσεων της φερριτίνης είναι κάτω από 2500ng/ml η 15ετής επιβίωση ανέρχεται στο 90%.

29 Η συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ θεωρείται η πιο ακριβής μέθοδος για την εκτίμηση της αιμοσιδήρωσης. Αυξημένα επίπεδα σιδήρου ήπατος μεγαλύτερα από 15mg/g ξηρού βάρους, σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο καρδιακής νόσου Η ενδομυοκαρδιακή βιοψία δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν μέθοδος ρουτίνας, λόγω της ετερογενούς εναπόθεσης σιδήρου στην καρδιά

30 Η μέτρηση γίνεται με χημικές τεχνικές σε δείγμα βιοψίας ήπατος. Είναι μέθοδος ακριβής και ευαίσθητη, αλλά ως επεμβατική τεχνική έχει υπαρκτό κίνδυνο επιπλοκών. Η μέτρηση μπορεί επίσης να γίνει με μη επεμβατικές μεθόδους όπως η μαγνητική biosusceptometry (SQUID), ή η μαγνητική τομογραφία ( MRI), αλλά οι τεχνολογίες αυτές δεν είναι πάντοτε ευρέως διαθέσιμες

31 Επίπεδα φερριτίνης ορού Όταν η συγκέντρωση της φερριτίνης είναι κάτω από 2500ng/ml η 15ετης επιβίωση ανέρχεται στο 90% Βιοψία ήπατος Τα αυξημένα επίπεδα σιδήρου ήπατος σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο καρδιακής νόσου (>15mg/g ξηρού βάρους)

32 Κολπική μαρμαρυγή ή άλλες υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες Διαταραχές της αγωγής με εμφάνιση κκ αποκλεισμού Διαταραχές επαναπόλωσης Διευρυμένο QRS Υπερκοιλιακές ή κοιλιακές έκτακτες συστολές

33 Παρατηρείται διαστολική δυσλειτουργία της ΔΕ κοιλίας υπό τη μορφή παρατεταμένης χάλασης Ο χρόνος επιβράδυνσης της τριγλωχινικής ροής είναι ανεξάρτητος προγνωστκός παράγοντας για μελλοντικά καρδιακά συμβάματα( όσο βραχύτερος τόσο αυξημένος κίνδυνος)

34 Η εκτίμηση της διαστολικής λειτουργίας LV χρησιμοποιώντας: Διαμιτροειδική ροή Tissue Doppler Strain rate imaging Εκτίμηση της πίεσης της πνευμονικής ( χρησιμοποιώντας το κύμα ανεπάρκειας της TV)

35 Eur J Heart Fail May;9(5): Epub 2007 Feb 14. Plasma B-type natriuretic peptide concentration in beta-thalassaemia patients. Aessopos A 1, Farmakis D, Polonifi A, Tsironi M, Fragodimitri C, Hatziliami A, Karagiorga M,Diamanti-Kandarakis E

36 Δείκτης που έχει ιδιαίτερη συσχέτιση με την ΑΡ διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια που συνοδεύει την αιμοσιδήρωση Αυξημένος πριν τα Doppler ευρήματα Ιδιαίτερη ακρίβεια στην ανίχνευση της ΑΡ διαστολικής ΚΑ Eur J Heart Fail May;9(5): Epub 2007 Feb 14. Plasma B-type natriuretic peptide concentration in beta-thalassaemia patients. Aessopos A 1, Farmakis D, Polonifi A, Tsironi M, Fragodimitri C, Hatziliami A, Karagiorga M,Diamanti-Kandarakis E

37 Η εισαγωγή της τεχνικής προσδιορισμού του χρόνου T2* με το μαγνητικό συντονισμό επέτρεψε για πρώτη φορά τον ακριβή ποσοτικό προσδιορισμό της εναπόθεσης σιδήρου στην καρδιά και το ήπαρ και κατά συνέπεια την καθοδήγηση της αγωγής αποσιδήρωσης Προβλέπει με ακρίβεια την ύπαρξη και ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας- αρρυθμιών Clinical manifestations and diagnosis of the thalassemias, Upto Date, 2018

38 Πληροφορίες για την έκταση της καρδιακής φόρτισης σιδήρου Δεν συνδεέται με τα επίπεδα φερριτίνης και την συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ Συσχετίζεται αντίστροφα με το κλάσμα εξώθησης της ΑΡ κοιλίας

39 Normal iron load >25msec T2 Mild-moderate iron load 8-20msec Severe iron load <8msec

40 Iron-overload cardiomyopathy. (a) This short axis image shows a bright-blood T2* sequence from a transfusiondependent patient with thalassaemia. The myocardium is initially bright (arrows) but the signal decays rapidly due to the high level of myocardial iron. (b) In the same patient the T2* value is 9.4 ms, which represents severe iron overload. Gupta A et al. Cardiac MRI in restrictive cardiomyopathy. Clin Radiol. 2012; 67(2):

41 Πρόσφατη ανάλυση κατέδειξε ότι η σημαντική βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με μείζονα θαλασσαιμία κατά τα τελευταία χρόνια σχετίζεται σημαντικά με την ορθή πρόληψη και αντιμετώπιση της υπερφόρτωσης με σίδηρο, κάτι που αποδίδεται σε μεγάλο βαθμό στην εφαρμογή της τεχνικής T2* Σε γενικές γραμμές, οι πολυμεταγγιζόμενοι ασθενείς υποβάλλονται σε μαγνητική τομογραφία με προσδιορισμό του Τ2* αρχικά στην παιδική ηλικία και εν συνεχεία ανά διαστήματα 2 ετών ή μεγαλύτερα καθώς και κατά την τροποποίηση της αγωγής αποσιδήρωσης ή με την εμφάνιση δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας.

42 Basic algorithm for the cardiac evaluation of patients with haemoglobinopathies. Farmakis D et al. Heart failure in haemoglobinopathies: pathophysiology, clinical phenotypes, and management. Eur J Heart Fail. 2017; 19(4):

43 Καθυστέρηση του ρυθμού σωματικής ανάπτυξης και γενετικής ωρίμανσης Επιπτώσεις σε καρδιά, ήπαρ, ενδοκρινείς αδένες.

44 Η υπερφόρτιση των διαφόρων οργάνων με σίδηρο και η δυσλειτουργία τους λόγω αιμοχρωμάτωσης μπορεί να καθυστερήσει ή και να αποφευχθεί με την έγκαιρη έναρξη θεραπείας αποσιδήρωσης. Αυτή επιτυγχάνεται με την χορήγηση χηλικών ενώσεων, οι οποίες δεσμεύουν το σίδηρο και συμβάλλουν στην αποβολή του.

45 ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΧΑΜΗΛΩΝ ΕΠΙΠΕΔΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ: Αύξηση του αποβαλλόμενου αποθεματικού σιδήρου Ελαχιστοποίηση του προσφερόμενου σιδήρου μέσω των μεταγγίσεων και της διατροφής ( Hb 9-10g/dl )

46 1. Υψηλή δεσμευτική ικανότητα 2. Βραδύ μεταβολισμό 3. Καλή διαπερατότητα στους ιστούς και τα κύτταρα 4. Να μην προκαλεί απλώς ανακατανομή του σιδήρου στο σώμα 5. Να είναι ασφαλής, μη τοξικός 6. Να προκαλεί αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου 7. Να έχει χαμηλό κόστος 8. Να χορηγείται από του στόματος

47 Desferrioxamine (DFO) Γνωστή από το 1960, οπότε και χρησιμοποιήθηκε για κλινικές μελέτες. Το 1974 για πρώτη φορά ο Barry και οι συνεργάτες του τη χορηγούν ενδομυικά (0,5-1gr) σε ασθενείς με μεσογειακή αναιμία Deferasirox Deferiprone

48 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΙΣ ΑΙΜΑΤΟΣ Μεταγγιζόμενοι ασθενείς Χωρίς καρδιοπάθεια Χωρίς ή με ήπια αιμοσιδήρωση Με καρδιοπάθεια ή με σοβαρή αιμοσιδήρωση Μεταγγίσεις Συστηματικές μεταγγίσεις συστηματική αποσιδήρωση (DFO ή DFP ή DFX μονοθεραπεία) Μεταγγίσεις Εντατική αποσιδήρωση (συνδυασμός DFO και DFX, DFP iv) Θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας Διατήρηση Hb>10g/dl Διατήρηση T2 >20ms Ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνηςαναστολείς της αγγειοτενσίνης,διουρητικά,αναστολείς της αλδοστερόνης, καρδιακές γλυκοσίδες,β-αποκλειστές Διατήρηση Hb>10g/dl Αύξηση T2 >20ms DFO: deferoxamine; DFP: deferiprone; DFX: deferasirox; Hb: haemoglobin Farmakis D et al. Heart failure in haemoglobinopathies: pathophysiology, clinical phenotypes, and management. Eur J Heart Fail. 2017; 19(4):

49

50 Η πολυπλοκότητα της νόσου αποδεικνύεται από την ανάγκη παρακολούθησης των ασθενών με θαλασσαιμία σε τμήμα με ιατρούς με περισσότερες της μιας ειδικότητας Αναγκαία κρίνεται η παρουσία του καρδιολόγου για την καλύτερη διαχείριση της θαλασσαιμίας και των σοβαρών επιπλοκών στην καρδιακή λειτουργία

51 Ευχαριστώ για την προσοχή σας