13. Syntéza organických zlúčenín

Transcript

1 13. Syntéza organických zlúčenín PETER SZOLCSÁNYI Čo je vlastne organická chémia? Odpoveď na túto možno nie celkom triviálnu otázku je až prekvapivo jednoduchá: no predsa my a (takmer) všetko, čo nás obklopuje! Každý živý organizmus na tejto planéte, rovnako ako aj časť neživej ríše našej biosféry to všetko raz v minulosti vzniklo, práve teraz funguje a postupom času definitívne zanikne na základe komplexných chemických procesov, ktoré skúma, opisuje a snaží sa pochopiť (aj) organická chémia. Tak napríklad, pri čítaní týchto riadkov využívajú oči polynenasýtený 1 aldehyd (Z)-11-retinal (obr. 13.1), ktorý absorbuje viditeľnú zložku svetla a transformuje ju na nervový impulz, kvôli ktorému vidíme. Svaly predlaktia a ramena o chvíľu umožnia ruke obrátiť túto stránku vďaka spotrebovaniu energie, ktorá sa v nich uvoľní oxidačným štiepením sacharidov (cukrov), napríklad α-d-glukózy (obr. 13.1). Vedome vnímame práve prečítaný text prostredníctvom neurotransmiterov, relatívne jednoduchých aromatických amínov (napr. serotonínu, obr. 13.1), ktoré prenášajú nervové vzruchy synaptickou štrbinou medzi jednotlivými neurónmi mozgu. A tieto síce triviálne opísané, ale v skutočnosti pomerne komplikované chemické procesy sa samozrejme dejú nepredstaviteľne rýchlo, automaticky a navyše bez toho, aby sme si ich vôbec uvedomovali. Bez procesov, ktoré skúma organická chémia, resp. bez výsledných (spoločensky užitočných) produktov organických reakcií, si prakticky nevie- Obr Biogénne organické zlúčeniny ľudského tela. 208

2 me predstaviť náš bežný život. Stretávame sa s ňou neustále a je prítomná v (takmer) každej ľudskej činnosti, počnúc stravovaním a odievaním, cez bývanie, dopravu, zábavu a končiac liečbou ľudských chorôb. Je našou neoddeliteľnou súčasťou a zároveň je neodmysliteľným aspektom nášho sveta, bez nej by sme totiž neexistovali ani my, ani tento svet. Organická chémia je fascinujúca prírodná veda, ktorá je práve taká rôznorodá, ako sú molekuly, ktorými sa zaoberá: je krásne voňavá ako (-)-mentol (terpén izolovaný z mäty piepornej, obr. 13.2) a zároveň odporne zapáchajúca ako (E)-2-buténtiol (zložka obranných výlučkov skunka amerického); je príjemne sladučká ako D-fruktóza (hroznový cukor), zvieravo kyslá ako ocot (8%-ný vodný roztok kyseliny octovej) a súčasne nepríjemne horká ako benzaldehyd, ktorý sa nachádza v šupkách jadier mandlí (obr. 13.2); Obr Molekulárna rôznorodosť senzoricky vnímaných molekúl. je pestrofarebná a hrá všetkými farbami dúhy: ako oranžové DDQ (2,3- dichlór-5,6-dikyanobenzochinón, účinné oxidačné činidlo, obr. 13.3), ako červený hemoglobín (ľudské krvné farbivo, ktoré obsahuje katión Fe 2+ ), ako zelený 9-nitrózojulolidín (dusíkatý aromatický uhľovodík) alebo ako modré indigo, pigment izolovaný z rastlín rodu Indigofera používaný na farbenie džínsov (obr. 13.3); 209

3 Obr Výber z farebných organických zlúčenín. Obr Príklady organických zlúčenín s rôznymi vlastnosťami. je extrémne zápalná ako dietyléter (prchavé anestetické rozpúšťadlo s bodom vzplanutia -35 C, obr. 13.4) alebo naopak absolútne nehorľavá ako tetrabrómbisfenol (priemyselne vyrábaný retardér horenia, obr. 13.4); je nutrične nenahraditeľná ako L-fenylalanín (jedna z 20 esenciálnych aminokyselín, obr. 13.4) alebo naopak extrémne jedovatá ako palytoxín, 2 pravdepodobne najtoxickejšia známa prírodná organická zlúčenina s LD 50 = 60 ng.kg -1 (!) 3 (obr ); je mimoriadne účinným liekom, ktorý zachraňuje ľudské životy, akým je napríklad imatinib (Gleevec, cytostatikum na liečbu chronickej myeloidnej leukémie), 4 alebo naopak tragickým omylom, 5 akým bolo klinické použitie (bohužiaľ) teratogénneho liečiva thalidomid (Contergan ) ako sedatíva na prevenciu nevoľnosti v gravidite (obr. 13.5); je nebezpečne návyková ako lokálne anestetikum kokaín (majoritný alkaloid izolovaný z listov koky Erytroxylon coca, obr. 13.6) a súčasne je zdraviu veľmi prospešná ako fenolický antioxidant resveratrol (flavonoid, ktorý sa nachádza v šupkách hrozna a je pravdepodobne zodpovedný za kardioprotektívny účinok červeného vína, obr. 13.6); 6 210

4 Obr Syntetické liečivá. môže sa vyskytovať v takom extrémne malom množstve, ako napríklad sexuálny feromón serikornín (obr. 13.6), ktorý bol izolovaný zo kusov samičiek črvotoča Lasioderma serricorne v množstve iba 1,5 mg, alebo naopak v takmer nepredstaviteľne obrovskom objeme ton plastov, čo je približne celosvetová ročná produkcia chemického priemyslu. Tieto príklady (našlo by sa ich samozrejme ešte oveľa viac) nádherne ilustrujú fascinujúcu rôznorodosť, vnútornú krásu a univerzálnu pôsobnosť organickej chémie. A rovnako ako všetky ostatné prírodné vedy, aj organická chémia má svoje nezastupiteľné miesto v poznávaní a chápaní nášho sveta Obr Organické zlúčeniny ako prírodné látky. 211

5 má však v sebe ešte čosi charakteristické navyše. Je evidentné, že organická chémia doslova vytvára a formuje seba samu tak, ako postupom času rastie a obohacuje svoj arzenál o ďalšie nové molekuly, ich vlastnosti a reakcie. Táto jej unikátna črta vyplýva a priori z jej vnútornej podstaty: veď keď zoberieme do úvahy iba tie 4 prvky periodickej tabuľky, ktoré sa najčastejšie vyskytujú v organických zlúčeninách (C, H, N, O), tak syntetické možnosti vytvárania nových originálnych štruktúr sú prakticky nekonečné a jediným limitujúcim faktorom je v tomto prípade výlučne ľudská fantázia... Je nesporné, že štúdium prírodných látok je mimoriadne dôležité predovšetkým preto, lebo sú zaujímavé samy o sebe, ale najmä preto, že ich prítomnosť a správne fungovanie sú nevyhnutným predpokladom našej fyzickej existencie. Organická chémia však hlavne v poslednom čase pomerne často skúma molekuly života (lipidy, proteíny, sacharidy a nukleové kyseliny) prostredníctvom de novo syntetizovaných zlúčenín, ktoré jej môžu poskytnúť cenné informácie dosiaľ nezískateľné z látok nachádzajúcich sa v živých organizmoch. Organická syntéza týchto neprírodných zlúčenín sa však takmer súčasne stala nevyčerpateľným zdrojom nových rôznorodých materiálov so žiadanými vlastnosťami. Také sú napríklad odľahčené plasty v stavebníctve, ekologické farbivá v textilnom priemysle, extravagantné voňavky v parfumérii alebo účinnejšie lieky v humánnej medicíne. Za tým všetkým je len jedna jediná a stále tá istá organická chémia: tá, ktorá prebieha principálne rovnako vo všetkých živých organizmoch, ako aj v našich laboratórnych aparatúrach a priemyselných reaktoroch, zrodená z kreatívnych myšlienok ľudského mozgu a šikovnosti ľudských rúk. A presne o nej budú nasledujúce riadky. Organická syntéza špičkové remeslo organickej chémie Organická syntéza 7 srdce a duša celej organickej chémie predstavuje mimoriadne komplexnú a vysoko sofistikovanú molekulárnu architektúru. Tá si vyžaduje a zároveň kultivuje tie najvyššie cnosti ľudského umu a ducha: skúsenosť a kreativitu, priestorové vnímanie a umelecké cítenie, pevnú vôľu, výdrž a odvahu. Objektom jej záujmu a cieľom súčasne je konštrukcia zložitých organických zlúčenín (cieľových produktov) z jednoduchších molekúl (východiskových látok) pomocou (komerčne) dostupných činidiel a/alebo katalyzátorov, pokiaľ možno chemicky čo najefektívnejším spôsobom. Celý proces zvyčajne začína návrhom syntetického plánu (stratégie syntézy), ktorý 212

6 zahŕňa sekvenciu jednotlivých chemických reakcií (syntetických krokov). Tie majú poskytnúť sériu medziproduktov (intermediátov), ktoré postupne vedú až k cieľovej zlúčenine. V princípe možno tento scenár experimentálne zrealizovať 2 rôznymi spôsobmi: sekvenčnou (lineárnou) syntézou, v ktorej jednotlivé syntetické kroky nasledujú postupne jeden za druhým, alebo alternatívne konvergentnou syntézou, v ktorej sa jednotlivé časti (štruktúrne podjednotky) finálnej zlúčeniny pripravia separátnymi reakciami a na záver sa zosyntetizované intermediáty poskladajú do finálneho produktu. Je zrejmé, že pri rovnakom počte syntetických krokov poskytne konvergentná ( zbiehavá ) stratégia vyšší celkový výťažok cieľovej zlúčeniny (vzhľadom na identický východiskový substrát) ako príslušná lineárna syntéza (obr. 13.7). Obr Porovnanie lineárnej a konvergentnej syntézy. V prípade, že určitá chemická transformácia obsiahnutá v syntetickom pláne ešte nie je známa (napr. z odbornej literatúry alebo reakčných databáz), musí byť do stratégie syntézy samozrejme zahrnutý aj vývoj novej metodiky (taktiky), ktorá by riešila daný chemický problém. V konečnom dôsledku sa organická syntéza takýmto spôsobom neustále obohacuje o nové objavy a poznatky a rozširuje tým ľudské poznanie nielen vo svojom odbore, ale predstavuje účinný nástroj vedeckého pokroku aj pre iné vedné disciplíny, ako je napr. biológia, fyzika, medicína a náuka o materiáloch. Organická syntéza sa dá v princípe rozdeliť do 2 skupín podľa predmetu výskumu a to na cieľovo a metodicky orientovanú: 213

7 a) Cieľovo orientovaná organická syntéza jej úlohou je dosiaľ známymi chemickými transformáciami zosyntetizovať (alebo ako slangovo hovoria organickí chemici: uvariť ) štrukturálne presne definovanú organickú zlúčeninu (či už existujúcu prírodnú látku alebo de novo dizajnovanú molekulu) a to na konkrétny účel, napríklad pre jej výnimočnú biologickú aktivitu (potenciálne liečivo) alebo unikátne fyzikálno-chemické vlastnosti (potenciálne nové materiály); b) Metodicky orientovaná organická syntéza kladie si za cieľ preskúmať možnosti principiálne nových chemických reakcií, stratégie a taktiky organickej syntézy a získať tak cenné poznatky, ktoré môžu poskytnúť novú syntetickú cestu k dovtedy laboratórne nedostupným zlúčeninám (obr. 13.8). Obr Rozdelenie organickej syntézy. Stručná história organickej syntézy Organická syntéza má dlhú a bohatú históriu, ktorej začiatky siahajú do staroveku, hoci až donedávna bola praktizovaná skôr náhodným spôsobom a výlučne heuristicky. Ako skutočná veda sa začala systematicky rozvíjať až v prvej polovici 19. storočia, kedy sa Wöhlerovi podarila prvá racionálna syntéza močoviny (produktu ľudského metabolizmu, obr. 13.9). Ďalšími dôležitými míľnikmi histórie organickej syntézy boli úspešné laboratórne prípravy 214

8 pomerne jednoduchých prírodných zlúčenín. Patrí sem napríklad D-glukóza (Fischer, 1890, obr. 13.9), gáfor (ostro zapáchajúca látka izolovaná zo stromu Cinnamonum camphora, obr. 13.9), tropinón (pyrolidínový bicyklický alkaloid) a pyridoxín (vitamín B 6, obr. 13.9). Obr Prvé totálne syntézy prírodných látok. Skutočný rozkvet organickej syntézy (a totálnej syntézy prírodných látok osobitne) však nastal až v období po druhej svetovej vojne, kedy došlo doslova k explózii nových vedeckých objavov. Prenikavý intelekt a úžasná chemická intuícia R. B. Woodwarda 8 prispeli k uskutočneniu totálnych syntéz mnohých mimoriadne komplikovaných prírodných látok a aj vďaka jeho syntetickým úspechom požívala organická chémia v tom období skoro až bezprecedentný rešpekt a úprimný obdiv ostatných prírodných vied. D. H. R. Barton 9 zakladateľ teórie konformačnej analýzy ako prvý ukázal, že fyzikálno-chemické vlastnosti zlúčenín a následne z nich odvodená reaktivita sú do značnej miery dané ich konformáciou, t.j. vzájomným priestorovým usporiadaním jednotlivých atómov viazaných v molekule, nakoľko energeticky najvýhodnejšie konforméry budú samozrejme aj štatisticky najzastúpenejšie. Geniálny stratég E. J. Corey 10 priniesol svoj dodnes nenahraditeľný koncept retrosyntetickej analýzy (pozri ďalej) riešenie syntézy odzadu, t.j. od cieľovej zlúčeniny smerom k východiskovej látke čím sa organická syntéza stala ešte sofistikovanejšou disciplínou s väčším dôrazom na vývoj nových syntetických metodík. V súčasnosti je viac než dôstojným nástupcom spomínaných velikánov K. C. Nicolaou 11, ktorému sa už podarilo nadviazať na úspechy svojich legendárnych predchodcov množstvom brilantných totálnych syntéz komplexných prírodných látok. Obrovský význam organickej syntézy a to nielen pre chémiu, ale aj pre príbuzné vedné odbory je (okrem iných dôvodov) viac než evidentný. Napríklad z počtu a frekvencie udelenia Nobelových cien vedcom z tejto oblasti organickej chémie

9 Výber syntetického cieľa Peter Szolcsányi: Syntéza organických zlúčenín Za predpokladu, že konkrétna finálna molekula nie je už vopred určená, stáva sa jej selekcia kľúčovým momentom celého procesu plánovania syntézy. Charakter vybranej cieľovej zlúčeniny totiž v podstatnej miere determinuje aj prípadné možné objavy nových syntetických metód, stratégií a chemických látok. Inými slovami, štruktúra cieľovej molekuly zásadným spôsobom už vopred zadefinuje konkrétny charakter a smerovanie budúceho syntetického programu. Kritériá používané na jej výber sú samozrejme veľmi rôznorodé a v značnej miere sú závislé od konkrétnych cieľov a preferencií jednotlivých výskumných tímov. Akademicky orientované laboratóriá (napr. na univerzitách), ktorých primárnym záujmom je základný výskum a prezentácia jeho výsledkov širokej vedeckej obci (prostredníctvom vedeckých publikácií a odborných konferencií), si veľmi často vyberajú špeciálne cieľové zlúčeniny. Ich základnou myšlienkou je totiž nielen ich zosyntetizovať, ale paralelne získať aj fundamentálne nové poznatky a možnosti, či už vo vývoji syntetických metód a stratégií alebo pri riešení komplexných biologických problémov. Na druhej strane vo firemných (priemyselných) laboratóriách, ktoré sú prirodzene orientované na komerčné využitie svojho výskumu, sú cieľové zlúčeniny samozrejme selektované na základe ich potenciálu stať sa priamo využiteľnými v praxi a čo najskôr prinášať zisk. Syntetickými cieľmi pritom môžu byť ako de novo dizajnované molekuly, tak aj prírodne sa vyskytujúce zlúčeniny. Retrosyntetická analýza a stratégia syntézy Retrosyntetická analýza (retrosyntéza) je vlastne virtuálna syntéza od konca, t.j. plánovanie optimálnej syntetickej stratégie smerom od štruktúry daného cieľového produktu späť až na úplný začiatok k východiskovej látke. Takto vygenerovaný substrát je v ideálnom prípade lacná, netoxická a komerčne dostupná chemikália, ktorá môže, ale nemusí byť štrukturálne podobná syntetizovanej molekule (obr ). Kľúčovým prvkom tohto chemického retro-puzzle je identifikácia strategických chemických väzieb vo finálnej zlúčenine, ktorých rozpojenie bude viesť k jednoduchším štruktúrnym fragmentom (intermediátom). Najčastejšie sa ako prvé v retrosyntetickej analýze štiepia tie väzby, ktorých vytvo- 216

10 Obr Štruktúrna podobnosť vs. diverzita substrátov a produktov. renie ide relatívne ľahko (oproti iným typom väzieb), čiže budú vybudované až vo finálnych (a často najkritickejších) fázach syntézy. Súčasne s retrosyntézou prirodzene prebieha aj paralelný mentálny proces, ktorým je hľadanie vhodných organických reakcií na skonštruovanie roztrhnutých medziatómových spojení (väzieb). Kritický a súčasne kľúčový krok tejto fázy je výber optimálnych syntetických metodík, pomocou ktorých by sa takto pripravené pokročilé intermediáty transformovali na konečný produkt (obr ). Obr Retrosyntetická analýza vs. syntéza. Syntéza chemicky komplexnej molekuly (napr. prírodnej látky) si vyžaduje dôkladnú a premyslenú retrosyntetickú analýzu. Tá identifikuje najefektívnejšiu stratégiu, ktorá by najpravdepodobnejšie mohla poskytnúť cieľovú zlúčeninu v najvyššom možnom výťažku a čistote. Celkový počet syntetických krokov by mal byť pochopiteľne čo najnižší, nakoľko každá chemická reakcia navyše je potenciálnym zdrojom neočakávaných problémov. Je to veľmi časté v prípade štrukturálne zložitých medziproduktov, keď sa môže značne skomplikovať a v najhoršom prípade až znemožniť úspešná príprava želaného finálneho produktu. 217

11 Laboratórny experiment a praktické uskutočnenie syntézy Alfou a omegou organickej syntézy ako empirickej vednej disciplíny je úspešne uskutočnený laboratórny experiment, bez ktorého by akákoľvek skvelá syntetická stratégia bola len nepoužiteľným mentálnym cvičením. Ide o vysoko sofistikované remeslo, ktoré vyžaduje okrem nevyhnutných technických znalostí aj manuálnu zručnosť, schopnosť improvizácie a veľa trpezlivosti. Dobrý organický chemik jednoducho musí vedieť svojimi vlastnými rukami uvariť to, čo si sám vymyslel a naplánoval. Drvivá väčšina organických reakcií prebieha v rôzne koncentrovaných kvapalných roztokoch (alebo suspenziách, emulziách), t.j. východiskový substrát a všetky potrebné činidlá sa rozpustia (alebo suspendujú, emulgujú) vo vhodnom rozpúšťadle, či už v organickom (napr.: acetóne, dichlórmetáne, cyklohexáne, toluéne a pod.), vo vode (ak je možné a výhodné ju použiť) alebo v ich zmesiach. Selekcia optimálneho rozpúšťadla pre konkrétnu chemickú reakciu je často kľúčovým faktorom úspechu. Z tohto dôvodu sa mu venuje patričná pozornosť, pričom medzi hlavné kritériá jeho výberu patria: dobrá rozpustnosť použitých reagentov, napomáhanie želanému priebehu chemickej transformácie, ľahká odstrániteľnosť (odparenie, filtrácia alebo extrakcia) zo zmesi po skončení reakcie a v konečnom dôsledku aj nízka toxicita, (ne)horľavosť a prijateľná cena rozpúšťadla. Pomerne zriedkavé, ale sú známe aj chemické transformácie uskutočnené bez použitia akéhokoľvek rozpúšťadla ako reakčného média. Existujú dva možné spôsoby tejto experimentálnej reakcie: môže to byť jednoduché zmiešanie čistých tuhých a/alebo kvapalných činidiel (pri intermolekulovej reakcii); alebo ide o transformáciu v tuhej fáze, t.j. intramolekulovú chemickú reakciu funkčných skupín v rámci kryštalickej štruktúry substrátu (obr ). Reakčné podmienky, za ktorých sa konkrétne chemické transformácie v laboratóriu uskutočňujú, závisia od daného typu reakcie a môžu byť veľmi rôznorodé a vzájomne diametrálne odlišné. Značné množstvo organických reakcií prebieha samovoľne už pri laboratórnej teplote bez nutnosti dodania externej aktivačnej energie (či už vo forme tepla, svetla, ultrazvuku alebo mikrovlnného žiarenia). A to iba jednoduchým premiešavaním (magnetickým miešadielkom, mechanickou vrtuľou) alebo pretrepávaním (trepačkou) reakčnej zmesi. Existujú však aj menej reaktívne činidlá a zlúčeniny, ktorých vzájomnú chemickú reakciu možno uskutočniť len pri zvýšenej tep- 218

12 Obr Inter- vs. intramolekulová reakcia. lote. V tomto prípade je potrebné príslušný chemický koktail zahrievať, prípadne až refluxovať (variť) vo vhodnom rozpúšťadle. Ako médium na prenos energie z tepelného zdroja (miešadla s ohrevom, variča alebo plynového kahana) do reakčnej zmesi sa najčastejšie používa: voda (do 100 C), minerálny olej (do 220 C) alebo pieskový kúpeľ (do 400 C). Výber závisí od toho, akú maximálnu teplotu je potrebné dosiahnuť (obr ). Chemické transformácie, ktoré prebiehajú žiadaným smerom len za nízkych teplôt (v opačnom prípade poskytujú neželané produkty), si zase vyžadujú intenzívne a spoľahlivé chladenie reakčnej zmesi. To zabezpečuje vhodná chladiaca zmes, ktorej výber opäť priamo súvisí s tým, akú najnižšiu požadovanú teplotu je potrebné dosiahnuť (obr ). Existuje veľa rôznych chemických transformácií, ktoré nie sú citlivé na vonkajšie laboratórne podmienky, akými sú vzdušná vlhkosť (v priemere okolo 60 %), atmosférický kyslík (21 objemových percent vzduchu) a svetlo (obsahujúce energetické ÚV žiarenie). Pri týchto reakciách nie sú potrebné 219

13 Obr Reakcia za zníženej teploty. žiadne špeciálne technické opatrenia a aj ich experimentálne realizovanie je teda relatívne jednoduché. Existuje však množstvo takých chemických premien, ktoré sú naopak mimoriadne senzitívne na spomínané externé faktory a treba ich uskutočniť v suchej laboratórnej aparatúre, v atmosfére inertného plynu (dusík, argón) alebo v tme (obr ). Organické reakcie však (bohužiaľ!) len málokedy poskytnú výlučne iba jediný, v ideálnom prípade ten žiadaný produkt. Omnoho častejším prípadom sú (niekedy celkom pestré) surové reakčné zmesi niekoľkých zlúčenín v rôznom pomere, z ktorých treba žiadanú cieľovú molekulu vhodným spôsobom izolovať a purifikovať na požadovanú čistotu. Z tohto dôvodu mnoho jednoduchých organických zlúčenín, ktoré by mali byť v princípe ľahko zosyntetizovateľné, ešte dodnes neuzreli svetlo sveta. Nie však preto, že by sa o ich prípravu ešte doteraz nikto nepokúsil (skôr naopak). Neúspech častokrát spočíval v tom, že ich izolácia zo surovej reakčnej zmesi a následné čistenie predstavovali až neprekonateľný technický problém (napr. pri veľmi prchavých alebo extrémne lipofilných látkach). Preto je veľmi dôležité vopred poznať, alebo aspoň približne (na základe analógie) odhadnúť z tohto aspektu kľúčové fyzikálno-chemické vlastnosti pripravovaných molekúl: bod topenia, teplotu varu a relatívnu rozpustnosť vo vode (hydrofilnosť) ver- 220

14 Obr Reakcia, ktorá prebieha v bezvodných podmienkach. zus v organických rozpúšťadlách (hydrofóbnosť, lipofilitu), 12 nakoľko tieto parametre sú kľúčové a určujúce pre výber optimálneho izolačného a čistiaceho postupu. Izolácia surovej cieľovej zlúčeniny zo zmesi po skončení reakcie sa môže uskutočniť napr. dekantáciou (opatrným zliatím kvapaliny nad tuhou látkou), filtráciou (mechanickým oddelením tuhej fázy od kvapalnej cez polopriepustný materiál), alebo extrakciou (rozdistribuovaním delených látok zmesi medzi vodnú a organickú fázu) s následným odparením použitého rozpúšťadla. Purifikácia (čistenie) izolovaného surového produktu sa môže v prípade tuhých látok uskutočniť buď kryštalizáciou ( vypadnutím čistej látky z jej nasýteného roztoku) alebo sublimáciou (ochladením pár tuhej látky). Na druhej strane kvapalné zlúčeniny sa najčastejšie čistia destiláciou, ktorá v závislosti od prevádzkového tlaku môže byť buď atmosférická (používa sa pri látkach s bodom varu do 150 C) alebo vákuová (používa sa pri vysokovrúcich kvapalinách, alebo pri látkach rozkladajúcich sa pred dosiahnutím bodu varu za atmosférického tlaku). Ako tuhé, tak aj kvapalné zlúčeniny možno čistiť aj chromatograficky, pričom na preparatívne účely sa v laboratóriu najčastejšie používa kolónová kvapalinová chromatografia (FLC). Táto účinná separačná metóda je založená na oddelení čistenej látky od nežiaducich prímesí na základe ich rôznej afinity ( vzájomnej príťažlivosti ) k použitej stacionárnej fáze (sorbentu) počas kontinuálneho eluovania (vyplachovania) zmesi z chromatografickej kolóny vhodnou mobilnou fázou (eluentom). Ako stacionárna fáza sa používa rôznorodý (an)organický materiál v závislosti od jeho požadovaných vlastností a môže ním byť napr. silikagél (SiO 2 rôznej zrnitosti), alumina (jemne práškovaný hlinitokremičitan), chemicky modifikovaná celulóza a cyklodextrín (polysacharidy) alebo acidobázické ionexy (zeolity). Elučným činidlom v FLC môže byť akékoľvek vhodné rozpúšťadlo (áno, aj voda!) kompatibilné so sorbentom a čistenými zlúčeninami zároveň. Štruktúru a čistotu pripravených zlúčenín, či už jednotlivých intermediátov alebo cieľového produktu, je potrebné vhodným spôsobom stanoviť 221

15 alebo overiť. Organickí chemici majú dnes k dispozícii dostatočne širokú paletu rôznych analytických metód potrebných na tento účel. V zásade možno vyselektovať optimálny spôsob na identifikovanie a verifikáciu štruktúry prakticky akejkoľvek molekuly. Pri známych látkach sa porovnávajú namerané fyzikálno-chemické údaje s už publikovanými dátami. Také môžu byť: teplota topenia (t.t.) pri kryštalických zlúčeninách, teplota varu (t.v.) alebo index lomu (n) pri kvapalinách, chromatografický retardačný faktor (R f ) alebo retenčný čas (t R ), optická otáčavosť (α) alebo optická rotačná disperzia pri chirálnych látkach. Ak ide o de novo syntetizovanú molekulu, ktorej údaje nie sú známe, jej štruktúra sa určí kombináciou niektorých z nasledujúcich spektrálnych metód: infračervenej (IR) a ultrafialovej (UV) spektroskopie, nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR), hmotnostnej spektrometrie (MS) a röntgenovej štruktúrnej analýzy (X-ray). Čistota pripravených zlúčenín sa najčastejšie stanovuje s využitím niektorej z chromatografických metód, pričom medzi najdostupnejšie a najpoužívanejšie patria kvapalinová (HPLC) a plynová chromatografia (GC). Totálna syntéza prírodných látok A dostali sme sa až na absolútny vrchol súčasnej organickej syntézy, ktorý je úžasnou intelektuálnou výzvou a kreatívnym chemickým dobrodružstvom zároveň. Totálna syntéza prírodných látok je esenciou toho najlepšieho, čo súčasná organická chémia môže nielen poskytnúť, ale zároveň aj vyžaduje: synergické skĺbenie dôvernej znalosti obrovského množstva rôznych syntetických metodík a strategického myslenia, chemickej predstavivosti a umeleckej fantázie, experimentálnej zručnosti a enormnej vnútornej sily. Prírodné látky a ich totálna syntéza odjakživa fascinovali organických chemikov, a to z rôznych dôvodov, spomeňme aspoň tie najdôležitejšie: predstavuje neodolateľnú vedeckú výzvu pre tých, ktorí vedia oceniť umenie napodobniť v laboratóriu prírodu v jej neprekonateľnej schopnosti syntetizovať akékoľvek zložité, štrukturálne nezvyčajné alebo estetické molekuly; poskytuje nepreberné množstvo príležitostí objaviť a rozvinúť nové metodiky a postupy, ktoré však nebudú riešiť iba čiastkový syntetický problém, ale dajú odpovede aj na dôležité chemické otázky v širšom kontexte, má obrovský potenciál rozšíriť základné poznanie aj v biológii, a to nielen ako jej efektívny zdroj prírodných látok, ale najmä ako jediný nástroj 222

16 Obr Molekula najtoxickejšej známej prírodnej látky prípravy rôznych funkčných derivátov (či už mimetík alebo inhibítorov) 13 s cieľom štúdia mechanizmu ich účinku v živých organizmoch; z praktickej potreby vyvinúť priemyselný proces na veľkokapacitnú výrobu prírodnej látky z dôvodu jej užitočnosti a/alebo neefektívnosti jej získavania z pôvodného prírodného zdroja; a nakoniec aj z čírej radosti a entuziazmu z dobrodružného objavovania nového a nepoznaného! Je veľký kus pravdy a múdrosti v tvrdení, že nie dizajnované molekuly, ale práve prírodné látky predstavujú tú najväčšiu výzvu pre syntetických chemikov. Molekulový dizajnér si totiž vždy môže prispôsobiť kritériá výberu vhodnej cieľovej zlúčeniny, a to práve s ohľadom na známe syntetické metódy, zatiaľ čo príroda nepozná žiadne zľutovanie nad odvážlivcom, ktorý ju chce napodobniť. Ak sa totiž v syntetizovanej molekule vyskytuje povedzme metylová skupina (CH 3 ) s presne definovanou konfiguráciou, tak tá jednoducho musí byť zavedená len a výlučne na to jediné správne miesto v nej a nikde inde! Často sa dokonca stáva, že na prvý pohľad triviálna štruktúra nakoniec prinúti syntetického chemika doslova vymyslieť a vytvoriť novú chemickú transformáciu, metodiku alebo aj celú jednu oblasť organickej chémie. V tom nepozná totálna syntéza absolútne žiadne kompromisy. A (aj) v tom spočíva jej nesmierna hodnota a krása zároveň! 223

17 Pozrime sa bližšie napríklad na nádhernú a fascinujúcu molekulu už skôr spomínaného palytoxínu, 2 ktorá sa skladá zo 129 atómov uhlíka, z 211 atómov vodíka, z 54 atómov kyslíka a z 3 atómov dusíka. Okrem týchto štyroch prvkov obsahuje tiež 71 stereochemických elementov (64 chirálnych atómov uhlíka a 7 dvojitých C=C väzieb). Tieto parametre kombinatoricky umožňujú existenciu až 2 71 (!) rôznych izomérov palytoxínu pričom naša Matka Príroda, ten najšikovnejší organický chemik na svete, je schopná selektívne syntetizovať práve tento jeden jediný (obr ). Len s veľkými ťažkosťami si vieme predstaviť to monumentálne syntetické úsilie stoviek chemikov, ktoré muselo byť vynaložené na úspešnú laboratórnu prípravu tejto mimoriadne komplikovanej prírodnej látky. Ale aspoň na ilustráciu niekoľko faktov: palytoxín bol izolovaný a jeho štruktúra bola publikovaná v roku 1971, prvé syntetické publikácie, ktoré opisujú prípravu kľúčových intermediátov, sa objavili asi o 10 rokov neskôr a prvá kompletná totálna syntéza, ktorú uskutočnil tím prof. Kishiho na Harvardskej univerzite (Cambridge, Massachuse s, USA), uzrela svetlo sveta až v roku 1994, teda celých 23 rokov od jeho izolácie! Tento fantastický a dodnes asi neprekonaný syntetický výkon priniesol (samozrejme okrem pokorenia ďalšej hranice komplexnosti syntetizovateľnej zlúčeniny) obrovské množstvo nových poznatkov z oblasti syntetických metód, stratégie a konformačnej analýzy. 224

18 Poznámky a vysvetlivky 30 Okrem toho má zelený čaj aj antivírusové a antibakteriálne účinky, zabraňuje vzniku zubného kazu, znižuje krvný tlak a pôsobí ako hypolipidemikum. 31 Zistilo sa, že prvým krokom fotodegradácie piva je vznik tripletového stavu delokalizovaného β-triketochromofóru, ktorý je prítomný v štruktúre izohumulénov. Potom dochádza k transferu energie na α-hydroxyketón, ktorý sa homolyticky štiepi za vzniku voľných radikálov, a tie vzápätí reagujú so sírnymi peptidmi nachádzajúcimi sa v chmeľovom extrakte za vzniku zapáchajúceho 3-metylbut-2-én-1-tiolu. 32 V súčasnosti sa pripisuje fajčeniu v celosvetovom meradle asi 15 % všetkých onkologických ochorení, čo predstavuje približne 1,1 milióna prípadov ročne. Okrem rakoviny pľúc s fajčením súvisia i zhubné nádory ústnej dutiny, hltana, hrtana, pažeráka a horných partií žalúdka, ďalej nádory močového mechúra, obličiek, slinivky brušnej, hrubého čreva, konečníka a u žien krčka maternice. Na Slovensku tvoria malígne nádory pľúc asi 25 % všetkých ochorení a jednu tretinu úmrtí na všetky onkologické ochorenia u mužov ročne. 13. Syntéza organických zlúčenín 1 Nenasýtenosť organických zlúčenín vyjadruje počet (predponami mono-, di- až poly-) násobných (dvojitých a trojitých) väzieb, ktoré spájajú jednotlivé atómy v danej molekule. 2 Palytoxín bol izolovaný v roku 1971 na Havaji z mäkkých koralov rodu Palythoa (havaj. Limu make o Hane = smrteľná chaluha z Hany), ktoré domorodci používali na otrávenie hrotov šípov a oštepov. 3 LD 50 (angl. lethal dose = smrteľná dávka) štandardizovaná veličina používaná na vyjadrenie a porovnanie toxicity chemických zlúčenín. Jej hodnota udáva minimálne množstvo látky (v prípade palytoxínu v nanogramoch látky na kilogram hmotnosti testovaného organizmu), ktoré usmrtí 50 % z celkového množstva testovaných živočíchov (najčastejšie sa používajú myši, potkany a králiky). 4 Chronická myeloidná leukémia (CML) je pomerne zriedkavé zhubné ochorenie granulocytov (druh bielych krviniek kostnej drene, gr. myelos = dreň), ktoré má za následok ich patologické premnoženie a následné celkové zlyhanie imunitného systému postihnutého pacienta. 5 Thalidomid bol predpisovaný v rokoch tehotným ženám ako antiemetikum (liek proti vracaniu) na prevenciu rannej nevoľnosti. Až v roku 1961 sa zistilo, že látka má silné teratogénne účinky na vyvíjajúce sa embryo (osobitne ak je užívaná počas prvých dní gravidity), pretože ide o účinný inhibítor angiogenézy (potláča tvorbu ciev a kapilár). Za inkriminované desaťročie bolo thalidomidom poškodených približne ľudských plodov (!) v 46 krajinách, pričom sa z nich narodilo detí s vrodenými vývojovými chybami, a z nich len prežilo prvý rok svojho života. Odvtedy je použitie thalidomidu na pôvodnú indikáciu v spojení s tehotenstvom zakázané na celom svete, na druhej strane sa však zistilo, že je to efektívny a bezpeč- 479

19 Poznámky a vysvetlivky ný liek na liečbu pokročilých štádií určitých typov rakoviny (myelómu, glioblastómu a zhubných nádorov prostaty), lepry, infekcie HIV a Crohnovej choroby (chronické zápalové ochorenie tráviaceho traktu). 6 Ide o takzvaný francúzsky paradox (angl. french paradox) kontroverznú teóriu založenú na tvrdení, že za štatisticky podstatne nižšou incidenciou kardiovaskulárnych ochorení (a s ňou prirodzene súvisiacou mortalitou) u obyvateľov Francúzska v porovnaní s inými vyspelými krajinami (Veľká Británia, Nemecko, USA) môže ich zvýšená konzumácia červeného vína, ktoré obsahuje značné množstvo fenolického antioxidantu resveratrolu. 7 Gr. synthesis = proces spájania jednotlivých častí do konečného celku. 8 Robert Burns Woodward ( , USA) jeden z najvýznamnejších chemikov 20. storočia, dlhoročný profesor na Harvardskej univerzite (Cambridge, Massachuse s), laureát Nobelovej ceny za chémiu z roku 1965 za zásadné objavy na poli organickej syntézy. Nositeľ množstva vedeckých ocenení a autor mnohých úspešných totálnych syntéz prírodných látok, ako napr. strychnínu (1954), rezerpínu (1958), chlorofylu (1960) a vitamínu B 12 (1973, spolu s Albertom Eschenmoserom). 9 Sir Derek Harold Richard Barton ( , Veľká Británia) excelentný britský chemik, dlhoročný profesor na Imperial College (Londýn) a priekopník konformačnej analýzy, za ktorú mu bola v roku 1969 (spolu s Oddom Hasselom) udelená Nobelova cena za chémiu. Za významné zásluhy na vedeckom poli bol v roku 1972 povýšený anglickou kráľovnou Alžbetou II. do šľachtického stavu. 10 Elias J. Corey (1928, USA) žijúca legenda organickej syntézy, emeritný profesor na Harvardskej univerzite (Cambridge, Massachuse s), nositeľ Nobelovej ceny za chémiu z roku 1990 za rozpracovanie konceptu a metodológie organickej syntézy. Autor mnohých úspešných totálnych syntéz prírodných látok, ako napr. prostaglandínov (1969), erytronolidu B (1978), ginkgolidu B (1988), aspidofytínu (1999) a okaramínu N (2003). 11 Kyriacos C. Nicolaou (1964, Cyprus) absolútna hviezda súčasnej organickej syntézy, profesor chémie na University of California (San Diego, USA) a Scripps Research Institute (La Jolla, USA). Autor mnohých úspešných totálnych syntéz prírodných látok, ako napr. amfotericínu B (1987), rapamycínu (1993), taxolu (1994), brevetoxínu B (1995), epotilónov (1997) a diazonamidu (2003). 12 Hydrofilnosť vyjadruje schopnosť organickej zlúčeniny tvoriť s vodou viac alebo menej homogénne zmesi a je do značnej miery determinovaná prítomnosťou takých funkčných skupín v molekule, ktoré s ňou dokážu vytvárať intermolekulové vodíkové väzby (OH, SH, NH 2, halogény atď.). Presným opakom hydrofilnosti je hydrofóbnosť. Takmer analogickými prívlastkami oboch termínov sú lipofilnosť a lipofóbnosť, ktoré sa vzťahujú na interakcie organických zlúčenín s lipidmi (tukmi), pričom zjednodušene by sa dalo povedať, že platí: hydrofilnosť = lipofóbnosť a hydrofóbnosť = lipofilnosť. 13 Mimetiká sú organické zlúčeniny, ktoré vyvolávajú v živom organizme rovnaký fy- 480

20 Poznámky a vysvetlivky ziologický efekt ako jeho prirodzený mediátor, no líšia sa od neho svojou chemickou štruktúrou. Inhibítory sú naopak molekuly, ktoré zabraňujú uskutočneniu konkrétnej (bio)chemickej reakcie, a to napríklad vytesnením fyziologicky prirodzeného substrátu z príslušného enzýmu. Na princípe selektívnej inhibície proteínov je založený mechanizmus účinku mnohých súčasných liečiv. 14. Od Aspirínu k Viagre 1 Z rôznych praktických dôvodov sú liečivá pomerne malé molekuly, ktoré obsahujú atómov. Väčšie organické zlúčeniny, ako napríklad proteíny ( atómov), sa totiž po vstupe do organizmu len ťažko absorbujú, lebo pomerne rýchlo podliehajú enzymatickej hydrolýze. Keďže obsah účinnej látky v liečivách sa pohybuje rádovo v miligramoch, bola by ich výroba, ako aj manipulácia s nimi nepraktická. Z tohto dôvodu lieky okrem samotnej fyziologicky účinnej molekuly obsahujú aj neaktívne prídavné látky napríklad cukry, škrob, olej, ktoré umožňujú prípravu tabliet, čapíkov, granúl, púdrov, emulzií a iných liekových foriem. 2 Liečivo sa stáva liekom až po úprave do terapeuticky použiteľnej liekovej formy. Jej voľba sa riadi spôsobom používania liečiva tak, aby bola pri manipulácii zachovaná jeho potrebná kvalita (napr. stabilita, presné dávkovanie). Tekuté liekové formy sa vyskytujú v podobe roztokov, suspenzií a emulzií, keďže však pri skladovaní suspenzie sedimentujú a emulzie sa zrážajú, dáva sa prednosť roztokom. Medzi pevné liekové formy patria tablety, dražé a kapsule. 3 Arachidónová kaskáda je založená na biochemickej produkcii eikozanoidov (prostaglandínov, tromboxánov, prostacyklínov a leukotriénov) z nenasýtenej mastnej kyseliny arachidónovej (kyseliny (Z,Z,Z,Z)-5,8,11,14-eikozatetraénovej). Ide o bežný stavebný prvok fosfolipidov v bunkových membránach a uvoľňuje sa pôsobením fosfolipázy A 2. Kyselina arachidónová potom slúži ako substrát pre lipoxygenázy a cyklooxygenázy. 4 Prvé historické záznamy o liečbe horúčky a bolesti pomocou rastlinného extraktu obsahujúceho kyselinu salicylovú pochádzajú zo starovekého Egypta z obdobia viac ako rokov pred n. l. Eberov papyrus, zoznam 877 medicínskych receptov napríklad odporúča užívanie vodného výluhu zo sušených listov myrty obyčajnej (Myrtus communis) na úľavu pri reumatických bolestiach končatín a chrbta. 5 Najčastejší vedľajší účinok kyseliny acetylsalicylovej (ASK), poškodenie sliznice žalúdka s nebezpečenstvom vzniku peptického vredu, spočíva (okrem priameho pôsobenia kyseliny) predovšetkým v inhibícii syntézy prostaglandínov (PG) chrániacich sliznicu. Gastropatii je možné predísť podávaním analógu PG mizoprostolu. U predisponovaných pacientov môže vyvolať bronchokonstrikciu ( asthma bronchiale z analgetík ), pravdepodobne z nedostatku bronchodilatačného PG a zo zvýšenej tvorby leukotriénov. Ďalšími nežiaducimi účinkami sú vznik edémov a vzostup krvného tlaku. Keďže ASK blokuje agregáciu trombocytov, nesmie sa podávať pacientom so zníženou 481