14. Od Aspirínu k Viagre
|
|
- Ἀκρίσιος Μπότσαρης
- 6 χρόνια πριν
- Προβολές:
Transcript
1 14. Od Aspirínu k Viagre PETER SZOLCSÁNYI Som hlboko presvedčený o tom, že väčšina ľudí bude súhlasiť s tvrdením, že zdravie je to najcennejšie, čo máme. Aj keď paradoxne, túto dôležitú skutočnosť si častokrát uvedomíme až vtedy, keď ochorieme. Ale potom nám už neostáva nič iné, len sa liečiť a to bez farmakologických prípravkov (takmer) nejde. Lieky 1 sú v podstate biologicky aktívne organické zlúčeniny s definovaným fyziologickým účinkom v organizme. Táto (skoro) definícia zahŕňa napríklad aj látky prírodného charakteru vo forme extraktov či už z baktérií, rastlín alebo živočíchov. Nakoniec značné množstvo dnes používaných antibiotík (penicilín, tetracyklín, erytromycín) sú molekuly, ktoré boli pôvodne biosyntetizované rôznymi mikroorganizmami na ich sebaobranu. Aj účinné cytostatikum Taxol (pozri ďalej), ktoré sa v súčasnosti používa na liečbu rakoviny prsníka a vaječníkov, je látka izolovaná z kôry tisu pacifického (Taxus brevifolia). Ale vzhľadom na enormné ekonomické náklady, ktoré sú spojené s izoláciou a čistením aktívnych substancií z prírodných zdrojov, sa drvivá väčšina liekov v súčasnosti pripravuje výlučne synteticky. Moderné preparatívne metódy organickej chémie totiž nielen že umožňujú ich lacnejší spôsob výroby, ale najmä ponúkajú aj potrebnú variabilitu procesov nevyhnutnú pre výskum a vývoj nových a účinnejších liečiv, 2 než aké nám poskytuje príroda. Zázračná molekula pána Hoffmanna Existuje niekoľko dobrých dôvodov sa domnievať, že Aspirin (obr. 14.1a) bezpochyby patrí medzi najdôležitejšie lieky, aké kedy človek objavil. Ten prvý dôvod je určite jeho široká dostupnosť pre milióny pacientov na celom svete s vynaložením iba malých finančných nákladov. Ďalej je to jeho relatívne bezpečné užívanie aj bez potrebnej konzultácie u lekára, takmer nulové riziko vzniku závislosti, ako aj mimoriadne nízka toxicita. A práve vďaka týmto 225
2 výhodným vlastnostiam bol Aspirin po dlhý čas najpoužívanejšie liečivo na svete, čím priniesol obrovské bohatstvo nemeckej firme Bayer, ktorá ho ako prvá uviedla na trh v roku 1899 (áno, pred vyše storočím!). A nielen jej, ale aj ďalším chemickým spoločnostiam, ktoré si po uplynutí patentovej ochrany v roku 1918 boli schopné ukrojiť svoj podiel z lukratívneho farmaceutického biznisu. A nakoniec, kyselina acetylsalicylová, ako sa retrospektívne ukázalo, predstavuje mimoriadny prínos pre biomedicínske vedy. Experimentálne zistenie mechanizmu jej účinku hralo totiž kľúčovú úlohu pri objave arachidónovej biochemickej kaskády, jednej z dôležitých súčastí obranyschopnosti ľudského organizmu. 3 Za kľúčový príspevok k objasneniu jej významnej biologickej funkcie bola dokonca v roku 1982 udelená Nobelova cena za fyziológiu a medicínu (S. K. Bergström, B. I. Samuelsson, J. R. Vane). Obr a) Aspirin, b) kyselina salicylová. V súčasnosti je už známa asociácia rôznych fyziologických procesov spojených s arachidónovou kaskádou a pomerne frekventovaného výskytu infarktu myokardu, mozgovej porážky, reumatizmu a rôznych alergií u ľudí. Zdá sa, že spoločným menovateľom spomínaných civilizačných ochorení sú patologické zápalové procesy, ktoré bez adekvátnej terapeutickej odpovede predstavujú vážne zdravotné riziká. Dnes už existuje mnoho účinných prípravkov na znižovanie horúčky (antipyretiká), potláčanie prejavov bolesti (analgetiká) a zápalu (antiflogistiká), hoci len málo z nich v skutočnosti lieči pôvodnú príčinu ochorenia. Aspirin je liek, ktorý obsahuje ako účinnú zložku kyselinu acetylsalicylovú a je exemplárnym príkladom toho, ako pomerne malá štruktúrna zmena v rodičovskej molekule môže viesť k takému dramatickému zlepšeniu farmakologických vlastností. Už od čias Hippokrata (2 500 rokov pred n. l.) sú totiž dobre známe antipyretické a analgetické účinky extraktu z vŕby bielej (Salix alba), ktoré boli využívané pri znižovaní horúčky a liečbe bolesti. 4 Ako sa v sedemdesiatych rokoch 18. storočia zistilo, za pozorovaný farmakologický efekt je zodpovedná (obr. 14.1b) kyselina sa- 226
3 licylová (lat. salix = vŕba). Prvé syntetické metódy jej prípravy boli vyvinuté v Nemecku a firma Heyden Chemical Company ju následne začala vyrábať a predávať ako liek. Pomerne rýchlo sa začala hojne používať nielen ako antipyretikum, ale aj ako efektívne analgetikum na znižovanie bolesti spojenej s reumatizmom, artritídou a neuralgiou. Kyselina salicylová však ani zďaleka nebola ideálnym liečivom. Užívala sa totiž vo forme roztoku s tak odporne horkou chuťou, že často vyvolávala u pacientov až vracanie. Navyše spôsobovala ťažké podráždenie tráviaceho traktu, ktoré mohlo skončiť napríklad aj život ohrozujúcim krvácaním prasknutého žalúdočného vredu. Oba problémy spoločne vyriešili dvaja zamestnanci nemeckej firmy Bayer, chemik Felix Hoffmann a farmakológ Heinrich Dresser, ktorí v roku 1898 zosyntetizovali a otestovali acetylovaný derivát kyseliny salicylovej a Aspirin bol na svete. Zistili totiž, že pripravená zlúčenina si zachovala silné analgetické a antipyretické účinky kyseliny salicylovej, ale zároveň predstavovala oveľa bezpečnejšiu alternatívu aj z hľadiska toxicity a navyše sa podstatne zvýšil komfort užívania. Kyselina acetylsalicylová už nemá nepríjemnú horkú chuť rodičovskej molekuly, ale nakoľko sa zle rozpúšťa vo vode, firma Bayer sa rozhodla dodávať liek vo forme stlačených tabliet, ktoré by sa po užití následne rozpadli v žalúdku na prášok. V dôsledku tohto jednoduchého farmaceutického riešenia sa Aspirin stal prvým komerčne dostupným liečivom na svete predávaným v pevnej tabletovej formulácii. Ako už bolo skôr spomenuté, na trh bol uvedený v roku 1899 a vďaka jeho unikátnym farmakologickým vlastnostiam získal prívlastok liek 20. storočia. Dokonca v roku 1950 bol zapísaný aj do Guinessovej knihy rekordov ako najpredávanejšie analgetikum na svete! Priemyselná výroba kyseliny acetylsalicylovej je pomerne jednoduchá, chemicky ide o dvojstupňovú syntézu. V prvom kroku sa fenol nechá v zásaditých podmienkach (NaOH) zreagovať s oxidom uhličitým (CO 2 ) a po okyslení reakčnej zmesi sa získa kyselina salicylová (kyselina 2-hydroxybenzoová). Tá sa následne podrobí acylácii pomocou anhydridu kyseliny octovej (acetanhydridu) a Aspirin je hotový (obr. 14.2). Silné analgetické, antipyretické a antiflogistické účinky kyseliny acetylsalicylovej sú dôsledkom jej unikátnej schopnosti ireverzibilne (nevratne) inhibovať cyklooxygenázu (COX), enzým zodpovedný za syntézu prostaglandínov (PG). Ide o lokálne lipidové hormóny produkované ľudským organizmom, ktorých úlohou je okrem iného aj prenos informácie o bolesti do mozgu, modulácia termostatu v hypotalame a iniciácia zápalu. Čiže prostredníctvom inhibície vzniku prostaglandínov Aspirin redukuje vnímanie bolesti, znižuje horúčku a celkovo potláča zápalové procesy. Neustále sa však objavujú stále nové medicínske aplikácie tohto lieku. Zistilo sa napríklad, že efektívne 227
4 Obr Dvojstupňová syntéza kyseliny acetylsalicylovej. potláča zhlukovanie trombocytov (antikoagulans), ktorých správne fungovanie je nevyhnutné pre zrážanie krvi. To znamená, že v krvnom obehu nedochádza k vzniku krvných zrazenín (trombov) a teda dlhodobé užívanie nízkych dávok (10 20 mg/deň) kyseliny acetylsalicylovej významne znižuje riziko mozgovej príhody alebo infarktu myokardu. Najčerstvejšie výsledky výskumu jej farmakologických vlastností naznačujú, že preventívne užívanie prispieva aj k ochrane pred rakovinou hrubého čreva. Ako každý liek, samozrejme aj Aspirin má isté vedľajšie účinky. Veľká väčšina z nich však nemá závažný charakter, 5 opatrnosť ale musí byť zachovaná u detí a mladistvých pre možnosť vzniku Reyeovho syndrómu. Ide o nebezpečnú komplikáciu, ktorá nastáva v súvislosti s užívaním kyseliny acetylsalicylovej pri horúčkových vírusových ochoreniach a má zlú prognózu (poškodenie mozgu a pečene). Liečime chorú dušu Jedným z najväčších úspechov farmakológie druhej polovice 20. storočia bol dozaista objav a následné terapeutické využívanie syntetických molekúl na liečbu symptómov duševných porúch. Náhla zmena v (ne)dostupnosti účinných liekov, ktoré dnes tak efektívne pomáhajú pacientom s príznakmi schizofrénie, depresie a úzkosti, podstatným spôsobom zmenila náš pohľad na tieto ochorenia a dnes ich už stále viac vnímame ako záležitosti organického pôvodu. Antipsychotiká dokonca viedli až k radikálnej zmene dovtedajšieho manažmentu duševných chorôb, nakoľko prispeli okrem iného aj k uzavretiu pôvodných psychiatrických kliník, v ktorých boli nebezpeční blázni izolovaní od zvyšku normálnej spoločnosti. Prakticky všetky psychiatrické liečivá používané v súčasnosti fungujú na princípe ovplyvňovania komunikačného systému mozgu. Jeho hlavnou súčasťou sú signálne molekuly, tzv. neurotransmitery, ktorých je viac ako
5 Obr Výber najdôležitejších neurotransmiterov ľudského mozgu. rôznych druhov a každý z nich je rozpoznávaný špecifickým receptorom na povrchu nervových buniek. 6 Štruktúrne ide o aminokyseliny a (hetero)aromatické amíny (obr. 14.3), ktoré chemickým spôsobom zabezpečujú prenos vzruchu vo forme elektrického signálu v synaptickej štrbine medzi dvoma interagujúcimi neurónmi. S výskytom depresívnych stavov u postihnutých pacientov sú najčastejšie spájané dva konkrétne neurotransmitery. Kým noradrenalín pomáha mozgu upriamovať jeho pozornosť na informácie prichádzajúce z okolitého sveta, serotonín (5-hydroxytryptamín) hrá kľúčová úlohu v určovaní našej nálady a emocionálneho rozpoloženia. Zistilo sa, že práve patologicky nízke koncentrácie serotonínu v mozgu depresívnych pacientov sú zodpovedné za ich vážne psychické ťažkosti. 7 Jednou z možností farmakologickej intervencie je teda ovplyvnenie mechanizmu jeho odbúravania, ktoré sa fyziologicky deje prostredníctvom tzv. amínových púmp. Ide o kaskády biochemických reakcií, ktoré inaktivujú a recyklujú použitý neurotransmiter následne po jeho uvoľnení z aktivovaných nervových buniek. V súčasnosti najpredávanejšie antidepresívum (obr. 14.4) Prozac (fluoxetín) funguje práve ako mimoriadne účinný inhibítor serotonínovej pumpy. Priamym dôsledkom jeho činnosti je teda fakt, že koncentrácia serotonínu 8 v synapsách neklesá, čím účinok neurotransmitera pretrváva dlhší čas a psychické ťažkosti sú preč. Dôležitou vlastnosťou fluoxetínu je jeho vysoká selektivita voči serotonínu, čiže len zanedbateľne ovplyvňuje metabolizmus iných signálnych amínov, napríklad noradrenalínu. To ale znamená, že dnes 229
6 Obr Antidepresívum Prozac (fluoxetín). taký populárny Prozac má podstatne menej vedľajších účinkov a je zároveň oveľa bezpečnejší ako staršie antidepresíva (imipramín, amitriptylín), pri ktorých existovalo vážne zdravotné riziko pri prípadnom predávkovaní. 9 Prvá patentovaná syntéza racemického fluoxetínu (Eli Lilly, USA, 1974) využíva ako východiskové látky acetofenón, paraformaldehyd a dimetylamín, ktoré Mannichovou reakciou poskytnú 3-dimetylaminopropiofenón. Redukciou ketónu diboránom (B 2 H 6 ) a následnou nukleofilnou substitúciou hydroxyskupiny pomocou tionylchloridu (SOCl 2 ) sa získal príslušný halogénderivát. Jeho substitúciou za 4-trifluórmetylfenol v bázických podmienkach a finálnou N- -monodemetyláciou s použitím brómkyánu (BrCN) a hydroxidu sodného (KOH) sa nakoniec pripravil žiadaný antidepresant Prozac (obr. 14.5). Obr Prvá patentovaná syntéza racemického fluoxetínu (Eli Lilly). 230
7 Keď ide o život V 60. rokoch minulého storočia začal americký Národný onkologický ústav (National Cancer Institute, NCI) v spolupráci s Ministerstvom poľnohospodárstva (U.S. Department of Agriculture, USDA) rozsiahly program biologického skríningu extraktov získaných z rôznych prírodných zdrojov. Jedna z testovaných vzoriek, zhodou okolností extrakt z kôry pacifického tisu (Taxus brevifolia), vykazovala silný protinádorový účinok na rôznych líniách tumorov u potkanov. Skvelé predbežné výsledky následne iniciovali intenzívny výskum s cieľom identifikácie aktívnej zlúčeniny zodpovednej za pozorovaný efekt. Aj napriek enormnému vedeckému úsiliu však trvalo ešte ďalších 5 rokov, kým konečne v roku 1971 M. C. Wani so spolupracovníkmi izolovali aktívnu molekulu v čistom stave a vyriešili jej chemickú štruktúru na základe röntgenovej kryštalografickej analýzy. Zistilo sa, že za signifikantný cytotoxický účinok extraktu z tisu je zodpovedný pomerne komplexný polyhydroxylovaný diterpén. Táto organická zlúčenina dostala názov (obr. 14.6) Taxol (paklitaxel). Obr Taxol. Napriek jeho dobre zdokumentovanej a výnimočnej biologickej aktivite, záujem o paklitaxel bol nepochopiteľne vlažný až do roku Vtedy sa skupine biochemikov pod vedením S. B. Horwitza konečne podarilo odhaliť mechanizmus jeho silného cytotoxického účinku. Zistilo sa, že Taxol indukuje polymerizáciu tubulínu do mikrotubúl, ktoré následne stabilizuje až do tej miery, že nakoniec dochádza k prerušeniu mitózy. 10 A práve objav dovtedy bezprecedentného spôsobu antinádorovej aktivity okamžite urobil z paklitaxelu nádejný prototyp novej triedy liečiv proti rakovine. Z obnoveného vedeckého záujmu o Taxol však paradoxne vyvstal jeden technický problém. Keďže mnoho výskumných skupín vo svete začalo uskutočnovať 231
8 jeho klinické testy, bolo nevyhnutné zabezpečiť na tieto účely dodávky značného množstva paklitaxelu. Tis pacifický ako jeho jediný známy prírodný zdroj však okrem toho, že patrí medzi prísne chránené rastliny, je zároveň aj jedným z najpomalšie rastúcich stromov. Na získanie paklitaxelu je ale potrebné celý strom zoťať a navyše jeho obsah v kôre je pomerne nízky. Prvé úspešné extrakcie poskytovali výťažok len okolo 0,02 %. Odhaduje sa, že na liečbu jedného onkologického pacienta by bolo potrebné obetovať približne šesť 100-ročných tisov. Z environmentálneho 11 a finančného hľadiska bolo teda vylúčené, aby sa Taxol vyrábal takýmto spôsobom. Našťastie, rýchlo sa podarilo nájsť riešenie tohto vážneho problému. Zistilo sa totiž, že v ihličí a vetvičkách tisu obyčajného (Taxus baccata), ktorý sa hojne vyskytuje v Európe, sa nachádza štrukturálne príbuzný analóg paklitaxelu nazvaný 10-deacetylbakatín III. Hoci extrakcia tohto prekurzoru a následná semisyntéza sú pomerne náročné (obr. 14.7), v každom prípade ide o plne obnoviteľný prírodný zdroj a týmto spôsobom sa nakoniec podarilo vyrobiť dostatočné množstvá paklitaxelu na úspešné zavŕšenie klinických testov. Obr Semisyntéza paklitaxelu z 10-deacetylbakatínu III. Ich prvé výsledky v roku 1989 ukázali, že Taxol vykazuje mimoriadne sľubnú cytotoxickú aktivitu voči rakovine vaječníkov v pokročilom III./IV. štádiu a o tri roky na to ho americký Úrad na kontrolu liečiv (Food and Drug Administration, FDA) povolil používať v praxi. Neskôr sa zistili jeho ďalšie významné antineoplastické účinky a od roku 1994 je paklitaxel primárne indikovaný u pacientok s karcinómom prsníka. V súčasnosti sa používa aj na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc u pacientov, u ktorých primárne nie je možné uskutočniť radikálny spôsob liečby (chirurgický výkon alebo ožiarenie). Taxol je takisto indikovaný v sekundárnej terapii Kaposiho sarkómu u pacientov s AIDS. Je evidentné, že zavedenie paklitaxelu do klinickej onkológie znamenalo významný posun v zavádzaní neinvazívnych (chemo- 232
9 terapeutických) liečebných postupov a zároveň podstatným spôsobom zvýšilo šance pacientov na prežitie. Ale náklady na produkciu tohto zázračného lieku sú aj napriek jeho semisyntéze ešte stále enormné a predstavujú najvážnejší limitujúci faktor. Zdá sa teda, že jediné reálne riešenie tohto vážneho problému môže v budúcnosti poskytnúť len syntetická organická chémia, ktorej prvé výsledky v tejto oblasti už uzreli svetlo sveta. Dodnes bolo publikovaných už 5 rôznych totálnych syntéz Taxolu, ktoré sa z akademického hľadiska považujú za fascinujúci intelektuálny výkon, 12 ale z rôznych praktických dôvodov ešte zatiaľ nepredstavujú reálnu alternatívu k jeho súčasnej semisyntéze. Dôvodom je pomerne značný počet syntetických krokov a tým nízky celkový výťažok paklitaxelu. Na druhej strane, univerzálnosť a modularita totálnej syntézy už umožnila prípravu tisícov dizajnovaných derivátov, ktoré boli a priebežne sú testované na ich biologickú aktivitu s cieľom prípravy ešte účinnejších a menej toxických liečiv na báze prírodného Taxolu. A tie sú obrovskou nádejou pre všetkých súčasných aj budúcich onkologických pacientov. Kvalitný sex je dôležitý Štatistiky hovoria jasnou rečou: údajne viac než polovica mužov nad 40 rokov má problémy so získaním alebo udržaním erekcie. Vzhľadom na to, že sex nepochybne patrí medzi jednu z najpríjemnejších životných potrieb, ide z hľadiska duševného zdravia o vážny problém. Len v USA postihuje erektilná dysfunkcia (ED) približne 30 miliónov mužov. Má mnoho rôznych príčin a medzi najčastejšie z nich patria kardiovaskulárne problémy, vysoká hladina cholesterolu, hypertenzia, obezita a dysfunkcia prostaty. Dôvodom však može byť aj depresia, úrazy chrbtice, niektoré lieky, nadmerný stres, alkohol a samozrejme fajčenie. Dnes sa však už nepríjemné sprievodné znaky erektilnej dysfunkcie dajú veľmi účinne korigovať existuje totiž zázračná modrá pilulka (obr. 14.8) charakteristického tvaru s názvom Viagra (sildenafil). Ako vlastne uzrela svetlo sveta? V roku 1989 zosyntetizovali medicinálni chemici americkej farmaceutickej firmy Pfizer molekulu s pôvodným označením UK-92,480 (neskôr sildenafil), ktorú vyvíjali v rámci kardiovaskulárneho programu ako potenciálne nové liečivo na terapiu hypertenzie a anginy pectoris. Výsledky I. fázy klinických skúšok, 13 ktoré následne prebehli v rokoch v Anglicku, však neboli z hľadiska cieľovej diagnózy vôbec optimistické a farmakodynamické štúdie boli zastavené. Pri detailnom vyhod- 233
10 Obr Viagra. nocovaní diagnostických hárkov sa však nečakane zistilo, že podstatná časť mužských dobrovoľníkov jednotne uvádzala kvalitnú a pretrvávajúcu erekciu ako vedľajší efekt užívania testovanej zlúčeniny. Sildenafil bol následne v roku 1996 patentovaný, angina pektoris bola v súvislosti s ním zabudnutá a jeho ďalší farmakologický vývoj sa pochopiteľne uberal smerom k mimoriadne sľubnej aplikácii v terapii erektilnej dysfunkcie. Ten bol úspešne zavŕšený na jar roku 1998, kedy FDA vydal povolenie na klinické používanie sildenafilu, čím sa Viagra stala vôbec prvým komerčne dostupným liekom na liečbu impotencie. A odvtedy je pre firmu Pfizer doslova zlatou baňou, pričom sa jej v súčasnosti na celom svete predá ročne približne 300 miliónov kusov tabliet v hodnote zhruba 1,5 miliardy amerických dolárov! Ako ten- Obr Biochemický mechanizmus vyvolania erekcie pomocou sildenafilu. 234
11 Obr Komerčná chemická výroba sildenafilu technológiou firmy Pfizer. to modrý zázrak vlastne funguje? Nevyhnutnou súčasťou fyziologického procesu erekcie je uvoľnenie plynného oxidu dusnatého (NO) 14 parasympatickými neurónmi do hubovitých častí penisu (corpus cavernosum) počas sexuálnej stimulácie. NO vzápätí aktivuje enzým guanylát cyklázu, ktorá transformuje guanozín trifosfát (GTP) na cyklický guanozín monofosfát (cgmp). Tým nastáva zvýšenie koncentrácie cgmp, čo spôsobí uvoľnenie hladkého svalstva (vazodilatáciu) penisu, následne sa zväčší prítok krvi do jeho kavernóznych tkanív a dochádza k erekcii. 15 Viagra je účinný a selektívny inhibítor cgmp 235
12 špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), enzýmu, ktorý zabezpečuje hydrolýzu cyklického guanozín monofosfátu späť na GMP v corpus cavernosum. Keďže chemická štruktúra sildenafilu je podobná cgmp, Viagra sa ako kompetitívny substrát viaže na PDE5, čím ju dočasne vyradí z činnosti a dochádza k erekcii (obr. 14.9). Ako už bolo povedané, celé to má ale jednu kľúčovú podmienku: bez počiatočnej sexuálnej stimulácie totiž nedochádza k aktivácii NO/cGMP systému a o erekcii zabezpečenej sildenafilom tým pádom nemôže byť ani reči. To ale znamená, že Viagra v žiadnom prípade nie je afrodiziakom. Navyše, užívanie sildenafilu je prísne kontraindikované u kardiakov užívajúcich nitráty, u hypotonikov, pacientov s poruchami pečeňových a obličkových funkcií, ako aj rekonvalescentov po infarkte myokardu a mozgovej príhode. 16 Pôvodná laboratórna príprava sildenafilu vychádzala z pentán-2-ónu a dietyloxalátu, vzhľadom na svoj lineárny charakter (11 na seba nadväzujúcich reakcií) a pomerne nízky celkový výťažok (4,2 % z pentán-2-ónu) však nebola vhodná na komerčnú veľkokapacitnú produkciu. Procesní organickí chemici u Pfizera teda vyvinuli podobnú, ale tentokrát konvergentnú a z hľadiska výťažku podstatne efektívnejšiu syntetickú cestu (obr ). Dôležitým vylepšením bola aj minimalizácia rizikových stupňov. Napríklad chlórsulfonácia sa uskutočňuje v prvých fázach syntézy, čím sa eliminujú potenciálne toxické intermediáty vo finálnych krokoch, čo bol práve prípad originálnej laboratórnej prípravy. Všetky reakcie prebiehajú v etylacetáte, čo podstatným spôsobom zjednodušuje celý výrobný proces a umožňuje efektívnu recykláciu rozpúšťadla. Táto technológia výroby sildenafilu je pomerne šetrná k životnému prostrediu a firma Pfizer za ňu získala prestížne ocenenie Crystal Faraday Award for Green Chemical Technology
13 Poznámky a vysvetlivky ziologický efekt ako jeho prirodzený mediátor, no líšia sa od neho svojou chemickou štruktúrou. Inhibítory sú naopak molekuly, ktoré zabraňujú uskutočneniu konkrétnej (bio)chemickej reakcie, a to napríklad vytesnením fyziologicky prirodzeného substrátu z príslušného enzýmu. Na princípe selektívnej inhibície proteínov je založený mechanizmus účinku mnohých súčasných liečiv. 14. Od Aspirínu k Viagre 1 Z rôznych praktických dôvodov sú liečivá pomerne malé molekuly, ktoré obsahujú atómov. Väčšie organické zlúčeniny, ako napríklad proteíny ( atómov), sa totiž po vstupe do organizmu len ťažko absorbujú, lebo pomerne rýchlo podliehajú enzymatickej hydrolýze. Keďže obsah účinnej látky v liečivách sa pohybuje rádovo v miligramoch, bola by ich výroba, ako aj manipulácia s nimi nepraktická. Z tohto dôvodu lieky okrem samotnej fyziologicky účinnej molekuly obsahujú aj neaktívne prídavné látky napríklad cukry, škrob, olej, ktoré umožňujú prípravu tabliet, čapíkov, granúl, púdrov, emulzií a iných liekových foriem. 2 Liečivo sa stáva liekom až po úprave do terapeuticky použiteľnej liekovej formy. Jej voľba sa riadi spôsobom používania liečiva tak, aby bola pri manipulácii zachovaná jeho potrebná kvalita (napr. stabilita, presné dávkovanie). Tekuté liekové formy sa vyskytujú v podobe roztokov, suspenzií a emulzií, keďže však pri skladovaní suspenzie sedimentujú a emulzie sa zrážajú, dáva sa prednosť roztokom. Medzi pevné liekové formy patria tablety, dražé a kapsule. 3 Arachidónová kaskáda je založená na biochemickej produkcii eikozanoidov (prostaglandínov, tromboxánov, prostacyklínov a leukotriénov) z nenasýtenej mastnej kyseliny arachidónovej (kyseliny (Z,Z,Z,Z)-5,8,11,14-eikozatetraénovej). Ide o bežný stavebný prvok fosfolipidov v bunkových membránach a uvoľňuje sa pôsobením fosfolipázy A 2. Kyselina arachidónová potom slúži ako substrát pre lipoxygenázy a cyklooxygenázy. 4 Prvé historické záznamy o liečbe horúčky a bolesti pomocou rastlinného extraktu obsahujúceho kyselinu salicylovú pochádzajú zo starovekého Egypta z obdobia viac ako rokov pred n. l. Eberov papyrus, zoznam 877 medicínskych receptov napríklad odporúča užívanie vodného výluhu zo sušených listov myrty obyčajnej (Myrtus communis) na úľavu pri reumatických bolestiach končatín a chrbta. 5 Najčastejší vedľajší účinok kyseliny acetylsalicylovej (ASK), poškodenie sliznice žalúdka s nebezpečenstvom vzniku peptického vredu, spočíva (okrem priameho pôsobenia kyseliny) predovšetkým v inhibícii syntézy prostaglandínov (PG) chrániacich sliznicu. Gastropatii je možné predísť podávaním analógu PG mizoprostolu. U predisponovaných pacientov môže vyvolať bronchokonstrikciu ( asthma bronchiale z analgetík ), pravdepodobne z nedostatku bronchodilatačného PG a zo zvýšenej tvorby leukotriénov. Ďalšími nežiaducimi účinkami sú vznik edémov a vzostup krvného tlaku. Keďže ASK blokuje agregáciu trombocytov, nesmie sa podávať pacientom so zníženou 481
14 Poznámky a vysvetlivky zrážanlivosťou krvi. Ku koncu tehotenstva môže ASK spôsobiť oslabenie pôrodných bolestí, vyvolať krvácanie u matky aj u dieťaťa a viesť k predčasnému uzavretiu Botalliho tepnovej spojky (ductus arteriosus Botalli). 6 Neurotransmitery sú nízkomolekulové organické zlúčeniny, ktoré zabezpečujú jednosmerné odovzdávanie vzruchov (impulzov) z riadiacej nervovej (presynaptickej) bunky do bunky efektorovej, ktorá môže byť nervová, svalová či žľazová. Sú vylučované procesom exocytózy z presynaptickej bunky a difundujú synaptickou štrbinou k membráne postsynaptickej bunky, kde sa nekovalentne viažu na receptory a následne vyvolávajú bunkovú odpoveď. 7 Depresia je závažné psychiatrické ochorenie, ktoré sa prejavuje permanentne zlou náladou, nevysvetliteľnou úzkosťou, nespavosťou, výpadkami koncentrácie a pamäti. V rozvinutom štádiu môže prerásť až do bezdôvodného smútku a straty chuti do života, pričom podľa štatistík až 15 % depresívnych ľudí sa pokúsi o samovraždu. Je zaujímavé, že ženy sú približne 3- až 4-krát náchylnejšie na depresiu, pričom zhruba 10 % ňou trpí krátko po pôrode. 8 Serotonín (5-HT) sa v ľudskom organizme biosyntetizuje z L-tryptofánu v enterochromatínových bunkách črevného epitelu. Tvorí sa taktiež v neurónoch plexus myentericus a centrálneho nervového systému (CNS), kde preberá funkciu neurotransmitera. Krvné doštičky síce 5-HT nesyntetizujú, ale vychytávajú ho a následne skladujú. Serotonín okrem účinkov na CNS ovplyvňuje aj kardiovaskulárny systém (spôsobuje priamu vazokonstrikciu) a gastrointestinálny trakt (zvyšuje črevnú motilitu). 9 Prozac (fluoxetín) je selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu v mozgu. Má tlmivú zložku, ale jeho antidepresívny účinok sa zdá byť slabší, než vykazujú tricyklické antidepresíva. Prednosťou je jednak chýbajúci atropínový účinok a zároveň stabilizačný efekt na bunkové membrány myokardu. Fluoxetín znižuje chuť do jedla, v dôsledku čoho redukuje telesnú hmotnosť. Nežiaducimi účinkami sú nervozita, tremor, nespavosť a úzkosť. Štandardná denná dávka sa pohybuje v rozmedzí od 20 do 60 mg, pričom maximum je 80 mg. Prozac uviedla na trh americká firma Eli Lilly začiatkom roka 1988 a pomerne rýchlo sa stal populárnym liekom miliónov pacientov. Na jeseň roku 2001 Eli Lilly prehrala súdny spor o exkluzívne patentové práva s firmou Barr Laboratories, a tak v súčasnosti vyrába fluoxetín už mnoho rôznych firiem na celom svete. 10 Taxol (paklitaxel) je moderné injekčné antineoplastikum, ktoré vyvinula americká firma Bristol-Myers Squibb. Molekula indukuje agregáciu tubulínových dimérov za vzniku mikrotubulov, ktoré následne stabilizuje tým, že zabraňuje ich depolymerizácii. Dôsledkom je inhibícia normálnej dynamickej reorganizácie vnútrobunkovej stavby mikrotubulov, ktorá je dôležitá pre vitálne bunkové funkcie. Taxol ďalej vyvoláva abnormálne usporiadanie mikrotubulov počas bunkového cyklu a vedie ku vzniku mnohopočetných mikrotubulárnych pseudoastier pri mitóze. 11 Ochrancovia životného prostredia vehementne protestovali proti výrubom tisu pacifického s cieľom izolácie taxolu, lebo mali oprávnené obavy zo zničenia pôvodných prehistorických lesov na severozápade USA. Okrem iného argumentovali aj prípad- 482
15 Poznámky a vysvetlivky nou nenahraditeľnou stratou prirodzeného ekologického habitatu pre jeden druh už beztak ohrozenej sovy, ktorá v nich žije. 12 Ako prví publikovali totálnu syntézu taxolu súčasne, ale nezávisle od seba Nicolaou a Holton (1994), nasledovali Danishefsky (1995), Wenger (1997) a Mukayima (1998). Okrem ich výsledkov sú samozrejme známe desiatky prác hovoriacich či už o príprave rôznych funkčných derivátov paklitaxelu, alebo o jeho semisyntéze z 10-deacetylbakatínu III. Dokonca bola založená aj firma Taxolog, Inc., ktorá sa zaoberá výlučne výskumom a vývojom chemoterapeutík na báze taxoidov (h p:// 13 Fáza I. prvá z celkovo štyroch fáz klinických skúšok má za úlohu stanoviť konkrétne biologické účinky potenciálne nového lieku na ľuďoch. Testy sa vo väčšine prípadov uskutočňujú na relatívne malej vzorke zdravých dobrovoľníkov a slúžia na zistenie toxicity, absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania (ADME) skúmanej zlúčeniny. 14 Oxid dusnatý (NO) je nestabilná plynná molekula s vlastnosťami voľného radikálu, ktorá v ľudskom organizme funguje ako vazodilatans, neurotransmiter a imunomodulátor. Biosyntetizuje sa z arginínu prostredníctvom syntázy oxidu dusnatého (NOS; EC ) podľa nasledujúcej reakcie: arginín + O 2 citrulín + NO. Plynný NO je schopný difundovať cez bunkové membrány aj bez pomoci transportných molekúl a jeho radikálový charakter mu umožňuje účinne sa viazať najmä na proteíny obsahujúce železo. 15 Erekcia mužského penisu je vlastne aplikácia základných princípov hydrauliky v biologickom systéme. Stimulácia nervových zakončení inervujúcich penis spôsobí dilatáciu hlboko uložených artérií, ktoré zásobujú orgán krvou. Tá vo veľkom množstve zaplavuje kavernózne tkanivo (corpus cavernosum), tvoriace značný objem penisu, a následne dochádza ku kompresii žíl odvádzajúcich z neho krv. Priamym dôsledkom jej zvýšeného prítoku a súčasne zníženého odtoku je erekcia. Na druhej strane prerušenie nervových impulzov do penisu erekciu samozrejme zruší. (Pravdepodobne táto skutočnosť stojí za pôvodom známej ľudovej múdrosti o tom, že najväčší pohlavný orgán muža je jeho mozog.) 16 Najčastejšími vedľajšími účinkami pri užívaní sildenafilu sú bolesti hlavy (16 %), sčervenenie tváre (10 %), poruchy trávenia (7 %) a zrakové problémy (3 %). Tieto prejavy sú všeobecne prechodné a nemajú závažný charakter. Síce zriedkavo, ale boli zaznamenané aj vážne prípady náhlej straty zraku spôsobené ischemickou zrakovou neuropatiou (NAION), a to predovšetkým u mužov nad 50 rokov veku, fajčiarov, diabetikov, hypertonikov, kardiakov a pacientov s vysokou hladinou cholesterolu. Nie je však zrejmé, či NAION spôsobuje práve užívanie inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), kam patrí aj Viagra. Keďže v dôsledku užitia sildenafilu bolo opísaných aj niekoľko prípadov dlhotrvajúcej erekcie (viac než 4 hodiny), pacientom sa v takom prípade odporúča okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Erekcie trvajúce viac ako 6 hodín môžu totiž spôsobiť dlhodobú stratu potencie. 17 V súčasnosti sa Viagra (sildenafil) priemyselne vyrába v závode v County Cork v Írsku (Pfizer Ringaskiddy Organic Synthesis and Viagra Plant), ktorý zamestnáva pri- 483
16 Poznámky a vysvetlivky bližne 600 ľudí, a jej syntéza predstavuje približne 15 % celkovej chemickej produkcie fabriky. Tento komplex bol uvedený do prevádzky v roku 2001 a tvorí dosiaľ najväčšie výrobné zariadenie firmy Pfizer mimo územia USA. Okrem sildenafilu sa tu vyrába aj Norvasc (amlodipín) na liečbu hypertenzie a anginy pectoris, antidepresívum Zolo (sertralín) a makrolidové antibiotikum Zithromax (azitromycín). 15. Kozmetická chémia na prahu tretieho tisícročia 1 Dermatológia je odvetvie lekárstva, ktoré sa zaoberá chorobnými zmenami na koži, vyvolanými rôznymi vonkajšími i vnútornými príčinami, ich liečbou a prevenciou; kožné lekárstvo. 2 Kozmetológia je veda zaoberajúca sa vývojom kozmetickej výroby (KV), skúmaním ich funkčných vlastností a dôsledkov ich pôsobenia na zdravú ľudskú kožu v snahe o jej ochranu, spomalenie starnutia a dekoráciu. Za vedný odbor bola uznaná v roku In vitro (lat.) v skle testy na vhodných tkanivových kultúrach v Petriho miskách, skúmavkách atď. 4 Alternatívne metódy všetky postupy umožňujúce nahradiť experimenty na zvieratách alebo znížiť počet zvierat, alebo zmierniť bolesť a trápenie, ktorým môžu byť zvieratá vystavené. 5 In vivo (lat.) v živote testy na živom organizme, t. j. na zvieratách a ľudských dobrovoľníkoch a pod. 6 INCI katalóg predstavuje zoznam bežne používaných látok pre KV. Pri tvorbe názvoslovia sa volili univerzálne krátke názvy bez interpunkčných znamienok a veľkých písmen. Výhodu značenia v INCI ilustrujeme na dvoch príkladoch. Jedna z najpoužívanejších látok v šampónoch sa podľa názvoslovia IUPAC nazýva: α-sulfo-ω- (dodecyloxy)poly(oxyethylen)-sodná soľ a podľa INCI krátko sodium laureth sulfate*. Červené farbivo má podľa INCI názov CI 14815*, podľa IUPAC: disodium 6-[(2,4-dimethyl-6-sulphonatophenyl)azo]-5-hydroxynaphthalene-1-sulphonate. Látky rastlinného pôvodu sa označujú dvojslovnými latinskými názvami podľa Linného nomenklatúry rodov a druhov. 7 Fibrilárne proteíny vláknité bielkoviny, ktoré sú prirodzenou súčasťou strednej vrstvy kože zamše. Vytvárajú sa v bubkách zamše fibroblastoch. Elastín zabezpečuje pružnosť, kolagén podporuje hydratáciu kože. Starnutím a nepriaznivými vplyvmi sa ich zastúpenie v koži znižuje. V minulosti sa izolovali z kože teliat a pridávali do KV. Dnes sa ich význam a bezpečnosť spochybňuje. Trendom sú hydrolyzáty proteínov izolovaných z rastlín a niektorých rýb. 8 Názvy kozmetických látok uvádzame primárne chemickým názvoslovím. Tam, kde nejestvuje, je veľmi zložité alebo naopak podobné názvu INCI, uvádzame INCI názov označený hviezdičkou*. 484
Prechod z 2D do 3D. Martin Florek 3. marca 2009
Počítačová grafika 2 Prechod z 2D do 3D Martin Florek florek@sccg.sk FMFI UK 3. marca 2009 Prechod z 2D do 3D Čo to znamená? Ako zobraziť? Súradnicové systémy Čo to znamená? Ako zobraziť? tretia súradnica
Διαβάστε περισσότεραMatematika Funkcia viac premenných, Parciálne derivácie
Matematika 2-01 Funkcia viac premenných, Parciálne derivácie Euklidovská metrika na množine R n všetkých usporiadaných n-íc reálnych čísel je reálna funkcia ρ: R n R n R definovaná nasledovne: Ak X = x
Διαβάστε περισσότεραEkvačná a kvantifikačná logika
a kvantifikačná 3. prednáška (6. 10. 004) Prehľad 1 1 (dokončenie) ekvačných tabliel Formula A je ekvačne dokázateľná z množiny axióm T (T i A) práve vtedy, keď existuje uzavreté tablo pre cieľ A ekvačných
Διαβάστε περισσότερα13. Syntéza organických zlúčenín
13. Syntéza organických zlúčenín PETER SZOLCSÁNYI Čo je vlastne organická chémia? Odpoveď na túto možno nie celkom triviálnu otázku je až prekvapivo jednoduchá: no predsa my a (takmer) všetko, čo nás obklopuje!
Διαβάστε περισσότεραGoniometrické rovnice a nerovnice. Základné goniometrické rovnice
Goniometrické rovnice a nerovnice Definícia: Rovnice (nerovnice) obsahujúce neznámu x alebo výrazy s neznámou x ako argumenty jednej alebo niekoľkých goniometrických funkcií nazývame goniometrickými rovnicami
Διαβάστε περισσότεραCvičenie č. 4,5 Limita funkcie
Cvičenie č. 4,5 Limita funkcie Definícia ity Limita funkcie (vlastná vo vlastnom bode) Nech funkcia f je definovaná na nejakom okolí U( ) bodu. Hovoríme, že funkcia f má v bode itu rovnú A, ak ( ε > )(
Διαβάστε περισσότεραStart. Vstup r. O = 2*π*r S = π*r*r. Vystup O, S. Stop. Start. Vstup P, C V = P*C*1,19. Vystup V. Stop
1) Vytvorte algoritmus (vývojový diagram) na výpočet obvodu kruhu. O=2xπxr ; S=πxrxr Vstup r O = 2*π*r S = π*r*r Vystup O, S 2) Vytvorte algoritmus (vývojový diagram) na výpočet celkovej ceny výrobku s
Διαβάστε περισσότεραMatematika prednáška 4 Postupnosti a rady 4.5 Funkcionálne rady - mocninové rady - Taylorov rad, MacLaurinov rad
Matematika 3-13. prednáška 4 Postupnosti a rady 4.5 Funkcionálne rady - mocninové rady - Taylorov rad, MacLaurinov rad Erika Škrabul áková F BERG, TU Košice 15. 12. 2015 Erika Škrabul áková (TUKE) Taylorov
Διαβάστε περισσότερα1. Limita, spojitost a diferenciálny počet funkcie jednej premennej
. Limita, spojitost a diferenciálny počet funkcie jednej premennej Definícia.: Hromadný bod a R množiny A R: v každom jeho okolí leží aspoň jeden bod z množiny A, ktorý je rôzny od bodu a Zadanie množiny
Διαβάστε περισσότεραPriamkové plochy. Ak každým bodom plochy Φ prechádza aspoň jedna priamka, ktorá (celá) na nej leží potom plocha Φ je priamková. Santiago Calatrava
Priamkové plochy Priamkové plochy Ak každým bodom plochy Φ prechádza aspoň jedna priamka, ktorá (celá) na nej leží potom plocha Φ je priamková. Santiago Calatrava Priamkové plochy rozdeľujeme na: Rozvinuteľné
Διαβάστε περισσότεραObvod a obsah štvoruholníka
Obvod a štvoruholníka D. Štyri body roviny z ktorých žiadne tri nie sú kolineárne (neležia na jednej priamke) tvoria jeden štvoruholník. Tie body (A, B, C, D) sú vrcholy štvoruholníka. strany štvoruholníka
Διαβάστε περισσότερα,Zohrievanie vody indukčným varičom bez pokrievky,
Farba skupiny: zelená Označenie úlohy:,zohrievanie vody indukčným varičom bez pokrievky, Úloha: Zistiť, ako závisí účinnosť zohrievania vody na indukčnom variči od priemeru použitého hrnca. Hypotéza: Účinnosť
Διαβάστε περισσότεραAerobTec Altis Micro
AerobTec Altis Micro Záznamový / súťažný výškomer s telemetriou Výrobca: AerobTec, s.r.o. Pionierska 15 831 02 Bratislava www.aerobtec.com info@aerobtec.com Obsah 1.Vlastnosti... 3 2.Úvod... 3 3.Princíp
Διαβάστε περισσότεραZrýchľovanie vesmíru. Zrýchľovanie vesmíru. o výprave na kraj vesmíru a čo tam astronómovia objavili
Zrýchľovanie vesmíru o výprave na kraj vesmíru a čo tam astronómovia objavili Zrýchľovanie vesmíru o výprave na kraj vesmíru a čo tam astronómovia objavili Zrýchľovanie vesmíru o výprave na kraj vesmíru
Διαβάστε περισσότερα6 APLIKÁCIE FUNKCIE DVOCH PREMENNÝCH
6 APLIKÁCIE FUNKCIE DVOCH PREMENNÝCH 6. Otázky Definujte pojem produkčná funkcia. Definujte pojem marginálny produkt. 6. Produkčná funkcia a marginálny produkt Definícia 6. Ak v ekonomickom procese počet
Διαβάστε περισσότεραARMA modely čast 2: moving average modely (MA)
ARMA modely čast 2: moving average modely (MA) Beáta Stehlíková Časové rady, FMFI UK, 2014/2015 ARMA modely časť 2: moving average modely(ma) p.1/24 V. Moving average proces prvého rádu - MA(1) ARMA modely
Διαβάστε περισσότεραŽivot vedca krajší od vysnívaného... s prírodou na hladine α R-P-R
Život vedca krajší od vysnívaného... s prírodou na hladine α R-P-R Ako nadprirodzené stretnutie s murárikom červenokrídlym naformátovalo môj profesijný i súkromný život... Osudové stretnutie s murárikom
Διαβάστε περισσότερα1. písomná práca z matematiky Skupina A
1. písomná práca z matematiky Skupina A 1. Vypočítajte : a) 84º 56 + 32º 38 = b) 140º 53º 24 = c) 55º 12 : 2 = 2. Vypočítajte zvyšné uhly na obrázku : β γ α = 35 12 δ a b 3. Znázornite na číselnej osi
Διαβάστε περισσότεραC. Kontaktný fasádny zatepľovací systém
C. Kontaktný fasádny zatepľovací systém C.1. Tepelná izolácia penový polystyrén C.2. Tepelná izolácia minerálne dosky alebo lamely C.3. Tepelná izolácia extrudovaný polystyrén C.4. Tepelná izolácia penový
Διαβάστε περισσότεραPRIEMER DROTU d = 0,4-6,3 mm
PRUŽINY PRUŽINY SKRUTNÉ PRUŽINY VIAC AKO 200 RUHOV SKRUTNÝCH PRUŽÍN PRIEMER ROTU d = 0,4-6,3 mm èíslo 3.0 22.8.2008 8:28:57 22.8.2008 8:28:58 PRUŽINY SKRUTNÉ PRUŽINY TECHNICKÉ PARAMETRE h d L S Legenda
Διαβάστε περισσότεραCHÉMIA Ing. Iveta Bruončová
Výpočet hmotnostného zlomku, látkovej koncentrácie, výpočty zamerané na zloženie roztokov CHÉMIA Ing. Iveta Bruončová Moderné vzdelávanie pre vedomostnú spoločnosť/projekt je spolufinancovaný zo zdrojov
Διαβάστε περισσότεραModerné vzdelávanie pre vedomostnú spoločnosť Projekt je spolufinancovaný zo zdrojov EÚ M A T E M A T I K A
M A T E M A T I K A PRACOVNÝ ZOŠIT II. ROČNÍK Mgr. Agnesa Balážová Obchodná akadémia, Akademika Hronca 8, Rožňava PRACOVNÝ LIST 1 Urč typ kvadratickej rovnice : 1. x 2 3x = 0... 2. 3x 2 = - 2... 3. -4x
Διαβάστε περισσότεραMotivácia pojmu derivácia
Derivácia funkcie Motivácia pojmu derivácia Zaujíma nás priemerná intenzita zmeny nejakej veličiny (dráhy, rastu populácie, veľkosti elektrického náboja, hmotnosti), vzhľadom na inú veličinu (čas, dĺžka)
Διαβάστε περισσότεραRozsah hodnotenia a spôsob výpočtu energetickej účinnosti rozvodu tepla
Rozsah hodnotenia a spôsob výpočtu energetickej účinnosti príloha č. 7 k vyhláške č. 428/2010 Názov prevádzkovateľa verejného : Spravbytkomfort a.s. Prešov Adresa: IČO: Volgogradská 88, 080 01 Prešov 31718523
Διαβάστε περισσότεραNávrh vzduchotesnosti pre detaily napojení
Výpočet lineárneho stratového súčiniteľa tepelného mosta vzťahujúceho sa k vonkajším rozmerom: Ψ e podľa STN EN ISO 10211 Návrh vzduchotesnosti pre detaily napojení Objednávateľ: Ing. Natália Voltmannová
Διαβάστε περισσότεραGymnázium Jána Adama Raymana. Penicilín. Ročníková práca z chémie. 2005/2006 Jozef Komár 3.C
Gymnázium Jána Adama Raymana Penicilín Ročníková práca z chémie 2005/2006 Jozef Komár 3.C Obsah 1. Úvod... 3 2. Antibiotiká... 4 3. Penicilín... 5 3.1 História... 5 3.2 Chemické zloženie... 5 3.3 Pôsobenie
Διαβάστε περισσότεραARMA modely čast 2: moving average modely (MA)
ARMA modely čast 2: moving average modely (MA) Beáta Stehlíková Časové rady, FMFI UK, 2011/2012 ARMA modely časť 2: moving average modely(ma) p.1/25 V. Moving average proces prvého rádu - MA(1) ARMA modely
Διαβάστε περισσότεραBiogénne pozitrónové PET rádionuklidy
Netradičné rádionuklidy pre prípravu pravu PET rádiofarmák. P. Rajec 1,2, J. Ometáková 2 1.Biont, a.s., BIONT a.s., Karlovesk8 63, 842 29 Bratislava 2.Katedra jadrovej chémie Prírodovedecká fakulta Univerzity
Διαβάστε περισσότεραPísomná informácia pre používateľa. Zelboraf 240 mg filmom obalené tablety vemurafenib
Písomná informácia pre používateľa Zelboraf 240 mg filmom obalené tablety vemurafenib Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Môžete prispieť
Διαβάστε περισσότεραVyhlásenie o parametroch stavebného výrobku StoPox GH 205 S
1 / 5 Vyhlásenie o parametroch stavebného výrobku StoPox GH 205 S Identifikačný kód typu výrobku PROD2141 StoPox GH 205 S Účel použitia EN 1504-2: Výrobok slúžiaci na ochranu povrchov povrchová úprava
Διαβάστε περισσότεραHASLIM112V, HASLIM123V, HASLIM136V HASLIM112Z, HASLIM123Z, HASLIM136Z HASLIM112S, HASLIM123S, HASLIM136S
PROUKTOVÝ LIST HKL SLIM č. sklad. karty / obj. číslo: HSLIM112V, HSLIM123V, HSLIM136V HSLIM112Z, HSLIM123Z, HSLIM136Z HSLIM112S, HSLIM123S, HSLIM136S fakturačný názov výrobku: HKL SLIMv 1,2kW HKL SLIMv
Διαβάστε περισσότεραPRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 1. NÁZOV LIEKU CIALIS 2,5 mg filmom obalené tablety 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá tableta obsahuje 2,5 mg tadalafilu. Pomocná látka
Διαβάστε περισσότερα3. Striedavé prúdy. Sínusoida
. Striedavé prúdy VZNIK: Striedavý elektrický prúd prechádza obvodom, ktorý je pripojený na zdroj striedavého napätia. Striedavé napätie vyrába synchrónny generátor, kde na koncoch rotorového vinutia sa
Διαβάστε περισσότεραMotivácia Denícia determinantu Výpo et determinantov Determinant sú inu matíc Vyuºitie determinantov. Determinanty. 14. decembra 2010.
14. decembra 2010 Rie²enie sústav Plocha rovnobeºníka Objem rovnobeºnostena Rie²enie sústav Príklad a 11 x 1 + a 12 x 2 = c 1 a 21 x 1 + a 22 x 2 = c 2 Dostaneme: x 1 = c 1a 22 c 2 a 12 a 11 a 22 a 12
Διαβάστε περισσότεραMatematika 2. časť: Analytická geometria
Matematika 2 časť: Analytická geometria RNDr. Jana Pócsová, PhD. Ústav riadenia a informatizácie výrobných procesov Fakulta BERG Technická univerzita v Košiciach e-mail: jana.pocsova@tuke.sk Súradnicové
Διαβάστε περισσότεραGramatická indukcia a jej využitie
a jej využitie KAI FMFI UK 29. Marec 2010 a jej využitie Prehľad Teória formálnych jazykov 1 Teória formálnych jazykov 2 3 a jej využitie Na počiatku bolo slovo. A slovo... a jej využitie Definícia (Slovo)
Διαβάστε περισσότεραJednotkový koreň (unit root), diferencovanie časového radu, unit root testy
Jednotkový koreň (unit root), diferencovanie časového radu, unit root testy Beáta Stehlíková Časové rady, FMFI UK, 2012/2013 Jednotkový koreň(unit root),diferencovanie časového radu, unit root testy p.1/18
Διαβάστε περισσότεραAkumulátory. Membránové akumulátory Vakové akumulátory Piestové akumulátory
www.eurofluid.sk 20-1 Membránové akumulátory... -3 Vakové akumulátory... -4 Piestové akumulátory... -5 Bezpečnostné a uzatváracie bloky, príslušenstvo... -7 Hydromotory 20 www.eurofluid.sk -2 www.eurofluid.sk
Διαβάστε περισσότεραM6: Model Hydraulický systém dvoch zásobníkov kvapaliny s interakciou
M6: Model Hydraulický ytém dvoch záobníkov kvapaliny interakciou Úlohy:. Zotavte matematický popi modelu Hydraulický ytém. Vytvorte imulačný model v jazyku: a. Matlab b. imulink 3. Linearizujte nelineárny
Διαβάστε περισσότεραOSTEOARTRITÍDA. - vek - pohlavie. Chronická degeneratívna artropatia Najčastejší typ artritídy Hlavné rizikové faktory. - obezita Prevalencia %
OSTEOARTRITÍDA Chronická degeneratívna artropatia Najčastejší typ artritídy Hlavné rizikové faktory - vek - pohlavie - obezita Prevalencia 10 20 % Prevalencia OA Lokalizácia Rádiografická OA Symptomatická
Διαβάστε περισσότεραAUTORIZOVANÝ PREDAJCA
AUTORIZOVANÝ PREDAJCA Julianovi Verekerovi, už zosnulému zakladateľovi spoločnosti, bol v polovici deväťdesiatych rokov udelený rad Britského impéria za celoživotnú prácu v oblasti audio elektroniky a
Διαβάστε περισσότεραTomáš Madaras Prvočísla
Prvočísla Tomáš Madaras 2011 Definícia Nech a Z. Čísla 1, 1, a, a sa nazývajú triviálne delitele čísla a. Cele číslo a / {0, 1, 1} sa nazýva prvočíslo, ak má iba triviálne delitele; ak má aj iné delitele,
Διαβάστε περισσότεραVýročná spojená konferencia Parent Project Muscular Dystrophy, Filadelfia, 12. až 14. júl 2007
Výročná spojená konferencia Parent Project Muscular Dystrophy, Filadelfia, 12. až 14. júl 2007 Spoločná práca s cieľom skoncovať s Duchennovou svalovou dystrofiou. Viac ako 400 ľudí prišlo do Filadelfie,
Διαβάστε περισσότεραSLOVENSKO maloobchodný cenník (bez DPH)
Hofatex UD strecha / stena - exteriér Podkrytinová izolácia vhodná aj na zaklopenie drevených rámových konštrukcií; pero a drážka EN 13171, EN 622 22 580 2500 1,45 5,7 100 145,00 3,19 829 hustota cca.
Διαβάστε περισσότεραZákladné poznatky molekulovej fyziky a termodynamiky
Základné poznatky molekulovej fyziky a termodynamiky Opakovanie učiva II. ročníka, Téma 1. A. Príprava na maturity z fyziky, 2008 Outline Molekulová fyzika 1 Molekulová fyzika Predmet Molekulovej fyziky
Διαβάστε περισσότεραOdporníky. 1. Príklad1. TESLA TR
Odporníky Úloha cvičenia: 1.Zistite technické údaje odporníkov pomocou katalógov 2.Zistite menovitú hodnotu odporníkov označených farebným kódom Schématická značka: 1. Príklad1. TESLA TR 163 200 ±1% L
Διαβάστε περισσότεραSTO ROKOV MEDICÍNSKEJ CHÉMIE A JEJ PERSPEKTÍVY PRE 21. STOROČIE
STO ROKOV MEDICÍSKEJ CHÉMIE A JEJ PERSPEKTÍVY PRE 21. STOROČIE Prof. Ing. Milan Remko, DrSc., CChem FRSC. Katedra farmaceutickej chémie, Farmaceutická fakulta UK, Odbojárov 10 SK-832 32 Bratislava Úvod
Διαβάστε περισσότεραKATEDRA DOPRAVNEJ A MANIPULAČNEJ TECHNIKY Strojnícka fakulta, Žilinská Univerzita
132 1 Absolútna chyba: ) = - skut absolútna ochýlka: ) ' = - spr. relatívna chyba: alebo Chyby (ochýlky): M systematické, M náhoné, M hrubé. Korekcia: k = spr - = - Î' pomerná korekcia: Správna honota:
Διαβάστε περισσότεραStarostlivosť o pacienta s akútnou otravou muchatrávky zelenej počas hemoperfúzie. Zdenka Marčeková
Starostlivosť o pacienta s akútnou otravou muchatrávky zelenej počas hemoperfúzie Zdenka Marčeková Akútna otrava hubami porucha zdravia, vzniknutá náhle, pôsobením biologicky aktívnej látky. otravy hubami
Διαβάστε περισσότεραKompilátory. Cvičenie 6: LLVM. Peter Kostolányi. 21. novembra 2017
Kompilátory Cvičenie 6: LLVM Peter Kostolányi 21. novembra 2017 LLVM V podstate sada nástrojov pre tvorbu kompilátorov LLVM V podstate sada nástrojov pre tvorbu kompilátorov Pôvodne Low Level Virtual Machine
Διαβάστε περισσότερα12. Organická chémia v živej prírode
12. Organická chémia v živej prírode PETER SZOLCSÁNYI Je asi úplne nemožné predstaviť si živú prírodu okolo nás, ktorej sme integrálnou a neodmysliteľnou súčasťou, bez existencie organickej chémie. A je
Διαβάστε περισσότεραPRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1. NÁZOV LIEKU Clopidogrel HCS 75 mg filmom obalené tablety 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu
Διαβάστε περισσότερα6 Limita funkcie. 6.1 Myšlienka limity, interval bez bodu
6 Limita funkcie 6 Myšlienka ity, interval bez bodu Intuitívna myšlienka ity je prirodzená, ale definovať presne pojem ity je značne obtiažne Nech f je funkcia a nech a je reálne číslo Čo znamená zápis
Διαβάστε περισσότεραKATALÓG KRUHOVÉ POTRUBIE
H KATALÓG KRUHOVÉ POTRUBIE 0 Základné požiadavky zadávania VZT potrubia pre výrobu 1. Zadávanie do výroby v spoločnosti APIAGRA s.r.o. V digitálnej forme na tlačive F05-8.0_Rozpis_potrubia, zaslané mailom
Διαβάστε περισσότεραAlzheimerova choroba pohľad z labóratoria
Alzheimerova choroba pohľad z labóratoria PharmDr. Anna Keleová, CSc. Bratislava 5. 10. 2016 Alzheimerová choroba Neurodegeneratívne ochorenie mozgu Vedie k zhoršeniu kognitívnych funkcií a demencii Desaťročia
Διαβάστε περισσότεραPísomná informácia pre používateľa. AUBAGIO 14 mg filmom obalené tablety. teriflunomid
Písomná informácia pre používateľa AUBAGIO 14 mg filmom obalené tablety teriflunomid Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Môžete prispieť
Διαβάστε περισσότεραEFEKTIVITA DIALYZAČNEJ LIEČBY. Viliam Csóka, Katarína Beňová, Jana Dupláková Nefrologické a dialyzačné centrum Fresenius, Tr.
EFEKTIVITA DIALYZAČNEJ LIEČBY Viliam Csóka, Katarína Beňová, Jana Dupláková Nefrologické a dialyzačné centrum Fresenius, Tr. SNP 1, Košice Efektivita poskytovanej dialyzačnej liečby z dlhodobého hľadiska
Διαβάστε περισσότερα7. FUNKCIE POJEM FUNKCIE
7. FUNKCIE POJEM FUNKCIE Funkcia f reálnej premennej je : - každé zobrazenie f v množine všetkých reálnych čísel; - množina f všetkých usporiadaných dvojíc[,y] R R pre ktorú platí: ku každému R eistuje
Διαβάστε περισσότεραDeliteľnosť a znaky deliteľnosti
Deliteľnosť a znaky deliteľnosti Medzi základné pojmy v aritmetike celých čísel patrí aj pojem deliteľnosť. Najprv si povieme, čo znamená, že celé číslo a delí celé číslo b a ako to zapisujeme. Nech a
Διαβάστε περισσότεραPRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU. Liek s ukončenou platnosťou registrácie
PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 1. NÁZOV LIEKU Clopidogrel Acino 75 mg filmom obalené tablety 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg
Διαβάστε περισσότεραNávod na montáž. a prevádzku. MOVIMOT pre energeticky úsporné motory. Vydanie 10/ / SK GC110000
Prevodové motory \ Priemyselné pohony \ Elektronika pohonov \ Automatizácia pohonov \ Servis MOVIMOT pre energeticky úsporné motory GC110000 Vydanie 10/05 11402822 / SK Návod na montáž a prevádzku SEW-EURODRIVE
Διαβάστε περισσότεραModul pružnosti betónu
f cm tan α = E cm 0,4f cm ε cl E = σ ε ε cul Modul pružnosti betónu α Autori: Stanislav Unčík Patrik Ševčík Modul pružnosti betónu Autori: Stanislav Unčík Patrik Ševčík Trnava 2008 Obsah 1 Úvod...7 2 Deformácie
Διαβάστε περισσότεραPříloha č. 1 etiketa. Nutrilon Nenatal 0
Příloha č. 1 etiketa Nutrilon Nenatal 0 Čelní strana Logo Nutrilon + štít ve štítu text: Speciální výživa pro nedonošené děti a děti s nízkou porodní hmotností / Špeciálna výživa pre nedonosené deti a
Διαβάστε περισσότεραPÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV. Zemplar 2 µg kapsuly Parikalcitol
Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č. 2108/03212 PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Zemplar 2 µg kapsuly Parikalcitol Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať
Διαβάστε περισσότεραKontrolné otázky na kvíz z jednotiek fyzikálnych veličín. Upozornenie: Umiestnenie správnej a nesprávnych odpovedí sa môže v teste meniť.
Kontrolné otázky na kvíz z jednotiek fyzikálnych veličín Upozornenie: Umiestnenie správnej a nesprávnych odpovedí sa môže v teste meniť. Ktoré fyzikálne jednotky zodpovedajú sústave SI: a) Dĺžka, čas,
Διαβάστε περισσότεραSÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU. 1 tableta obsahuje 100 mg sertralínu vo forme sertralín-hydrochloridu.
Príloha č.2 k notifikácii zmeny, ev.č. 4394/2005 SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1. NÁZOV LIEKU Sertralin Actavis 100 mg 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE 1 tableta obsahuje 100 mg sertralínu
Διαβάστε περισσότεραEinsteinove rovnice. obrázkový úvod do Všeobecnej teórie relativity. Pavol Ševera. Katedra teoretickej fyziky a didaktiky fyziky
Einsteinove rovnice obrázkový úvod do Všeobecnej teórie relativity Pavol Ševera Katedra teoretickej fyziky a didaktiky fyziky (Pseudo)historický úvod Gravitácia / Elektromagnetizmus (Pseudo)historický
Διαβάστε περισσότεραSÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2012/02614-PRE SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1. NÁZOV LIEKU Cipralex 10 mg filmom obalené tablety 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Cipralex
Διαβάστε περισσότεραMIDTERM (A) riešenia a bodovanie
MIDTERM (A) riešenia a bodovanie 1. (7b) Nech vzhl adom na štandardnú karteziánsku sústavu súradníc S 1 := O, e 1, e 2 majú bod P a vektory u, v súradnice P = [0, 1], u = e 1, v = 2 e 2. Aký predpis bude
Διαβάστε περισσότεραPísomná informácia pre používateľa
Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/00833-Z1A Písomná informácia pre používateľa Concerta 18 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním Concerta 36 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním Concerta 54
Διαβάστε περισσότεραChí kvadrát test dobrej zhody. Metódy riešenia úloh z pravdepodobnosti a štatistiky
Chí kvadrát test dobrej zhody Metódy riešenia úloh z pravdepodobnosti a štatistiky www.iam.fmph.uniba.sk/institute/stehlikova Test dobrej zhody I. Chceme overiť, či naše dáta pochádzajú z konkrétneho pravdep.
Διαβάστε περισσότεραŠNEKÁČI mýty o přidávání CO2 založenie akvária Poecilia reticulata REPORTÁŽE
bulletin občianskeho združenia 2 /6.11.2006/ ŠNEKÁČI mýty o přidávání CO2 založenie akvária Poecilia reticulata REPORTÁŽE akvá ri um pr pree kre vet y, raky a krab y akva foto gr afi e Ji Jiřříí Plí š
Διαβάστε περισσότεραTBC pľúc najrozšírenejšie infekčné ochorenie u nás a vo svete. Prof. MUDr. Eva Rozborilová, CSc.
TBC pľúc najrozšírenejšie infekčné ochorenie u nás a vo svete Prof. MUDr. Eva Rozborilová, CSc. Hlavný zámer národných programov detekovať a liečiť tuberkulóznu infekciu identifikovať latentnú tuberkulóznu
Διαβάστε περισσότεραFYZIKA A SÚČASNÁ SPOLOČNOSŤ
Trnavská univerzita v Trnave Pedagogická fakulta FYZIKA A SÚČASNÁ SPOLOČNOSŤ Július Krempaský Žaneta Gerhátová Trnava 014 Trnavská univerzita v Trnave Pedagogická fakulta Recenzenti: doc. RNDr. Anna. Danihelová,
Διαβάστε περισσότεραAnnex III Zmeny príslušných častí súhrnu charakteristických vlastností lieku a písomnej informácie pre používateľa
v prípade indikácií symptomatickej liečby tinitu, vertiga a poruchy v zornom poli dospel výbor CHMP k záveru, že vzhľadom na nové dostupné údaje o bezpečnosti a veľmi obmedzené množstvo údajov o účinnosti
Διαβάστε περισσότεραNumerické metódy matematiky I
Prednáška č. 7 Numerické metódy matematiky I Riešenie sústav lineárnych rovníc ( pokračovanie ) Prednáška č. 7 OBSAH 1. Metóda singulárneho rozkladu (SVD) Úvod SVD štvorcovej matice SVD pre menej rovníc
Διαβάστε περισσότεραMonitoring mikrobiálnych pomerov pôdy na kalamitných plochách Tatier
Monitoring mikrobiálnych pomerov pôdy na kalamitných plochách Tatier Erika Gömöryová Technická univerzita vo Zvolene, Lesnícka fakulta T. G.Masaryka 24, SK960 53 Zvolen email: gomoryova@tuzvo.sk TANAP:
Διαβάστε περισσότεραdifúzne otvorené drevovláknité izolačné dosky - ochrana nie len pred chladom...
(TYP M) izolačná doska určená na vonkajšiu fasádu (spoj P+D) ρ = 230 kg/m3 λ d = 0,046 W/kg.K 590 1300 40 56 42,95 10,09 590 1300 60 38 29,15 15,14 590 1300 80 28 21,48 20,18 590 1300 100 22 16,87 25,23
Διαβάστε περισσότεραPodnikateľ 90 Mobilný telefón Cena 95 % 50 % 25 %
Podnikateľ 90 Samsung S5230 Samsung C3530 Nokia C5 Samsung Shark Slider S3550 Samsung Xcover 271 T-Mobile Pulse Mini Sony Ericsson ZYLO Sony Ericsson Cedar LG GM360 Viewty Snap Nokia C3 Sony Ericsson ZYLO
Διαβάστε περισσότεραB. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA 1 Písomná informácia pre používateľa TYSABRI 300 mg infúzny koncentrát natalizumab Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových
Διαβάστε περισσότεραSÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1. NÁZOV LIEKU Zyrtec 10 mg/ml perorálne roztokové kvapky 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU Každý ml perorálnych roztokových kvapiek obsahuje 10 mg
Διαβάστε περισσότερα4.2. Dávkovanie a spôsob podávania VASOCARDIN možno užiť počas jedla alebo nalačno. Tablety sa zapíjajú vodou.
PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE, EV. Č.:0464/2000 SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1. Názov lieku VASOCARDIN 50 VASOCARDIN 100 (metoprololi tartras) 2. Kvalitatívne a kvantitatívne
Διαβάστε περισσότεραROZSAH ANALÝZ A POČETNOSŤ ODBEROV VZORIEK PITNEJ VODY
ROZSAH ANALÝZ A POČETNOSŤ ODBEROV VZORIEK PITNEJ VODY 2.1. Rozsah analýz 2.1.1. Minimálna analýza Minimálna analýza je určená na kontrolu a získavanie pravidelných informácií o stabilite zdroja pitnej
Διαβάστε περισσότεραu R Pasívne prvky R, L, C v obvode striedavého prúdu Činný odpor R Napätie zdroja sa rovná úbytku napätia na činnom odpore.
Pasívne prvky, L, C v obvode stredavého prúdu Čnný odpor u u prebeh prúdu a napäta fázorový dagram prúdu a napäta u u /2 /2 t Napäte zdroja sa rovná úbytku napäta na čnnom odpore. Prúd je vo fáze s napätím.
Διαβάστε περισσότεραOmega-3 a omega-6 polynenasýtené mastné kyseliny pri diabete
Omega-3 a omega-6 polynenasýtené mastné kyseliny pri diabete 1 Kucharská J., 1 Uličná O., 1 Vančová O., 1 Gvozdjáková A., 1 Bada V., 2 Muchová J., 2 Ďuračková Z. Univerzita Komenského v Bratislave, Lekárska
Διαβάστε περισσότεραSummary of Product. Slovakia
Summary of Product Characteristics Slovakia PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1 1. NÁZOV LIEKU Diacomit 250 mg tvrdé kapsuly. 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá kapsula obsahuje
Διαβάστε περισσότεραSÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1. NÁZOV LIEKU Prostavasin 20 ug prášok na infúzny roztok 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE 1 ampulka (obsahujúca 48,2 mg lyofilizovanej substancie) obsahuje:
Διαβάστε περισσότεραZateplite fasádu! Zabezpečte, aby Vám neuniklo teplo cez fasádu
Zateplite fasádu! Zabezpečte, aby Vám neuniklo teplo cez fasádu Austrotherm GrPS 70 F Austrotherm GrPS 70 F Reflex Austrotherm Resolution Fasáda Austrotherm XPS TOP P Austrotherm XPS Premium 30 SF Austrotherm
Διαβάστε περισσότεραPísomná informácia pre používateľov. PREZISTA 150 mg filmom obalené tablety darunavir
Písomná informácia pre používateľov PREZISTA 150 mg filmom obalené tablety darunavir Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité
Διαβάστε περισσότεραPísomná informácia pre používateľa. Vokanamet 150 mg/850 mg filmom obalené tablety Vokanamet 150 mg/1000 mg filmom obalené tablety
Písomná informácia pre používateľa Vokanamet 50 mg/850 mg filmom obalené tablety Vokanamet 50 mg/1000 mg filmom obalené tablety Vokanamet 150 mg/850 mg filmom obalené tablety Vokanamet 150 mg/1000 mg filmom
Διαβάστε περισσότεραGoniometrické substitúcie
Goniometrické substitúcie Marta Kossaczká S goniometrickými funkciami ste sa už určite stretli, pravdepodobne predovšetkým v geometrii. Ich použitie tam ale zďaleka nekončí. Nazačiatoksizhrňme,čoonichvieme.Funkciesínusakosínussadajúdefinovať
Διαβάστε περισσότεραTermodynamika. Doplnkové materiály k prednáškam z Fyziky I pre SjF Dušan PUDIŠ (2008)
ermodynamika nútorná energia lynov,. veta termodynamická, Izochorický dej, Izotermický dej, Izobarický dej, diabatický dej, Práca lynu ri termodynamických rocesoch, arnotov cyklus, Entroia Dolnkové materiály
Διαβάστε περισσότεραPRADAXA PRÍRUČKA PRE PREDPISUJÚCEHO LEKÁRA. (dabigatranetexilát)
PRADAXA (dabigatranetexilát) Odporúčania sa týkajú iba indikácií prevencia cievnej mozgovej príhody pri fibrilácii predsiení liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE), a prevencia rekurentnej
Διαβάστε περισσότεραPríloha III. Navrhovaný text pre súhrn charakteristických vlastností a písomnú informáciu pre používateľov
Príloha III Navrhovaný text pre súhrn charakteristických vlastností a písomnú informáciu pre používateľov 11 SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV 12 SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH
Διαβάστε περισσότεραPísomná informácia pre používateľa. Vokanamet 150 mg/850 mg filmom obalené tablety Vokanamet 150 mg/1000 mg filmom obalené tablety
Písomná informácia pre používateľa Vokanamet 50 mg/850 mg filmom obalené tablety Vokanamet 50 mg/1000 mg filmom obalené tablety Vokanamet 150 mg/850 mg filmom obalené tablety Vokanamet 150 mg/1000 mg filmom
Διαβάστε περισσότεραdna lieky bedeker pokora, peter krištúfek, CSc. biosimilárne choroba kráľov majú potenciál znížiť náklady na liečbu
zdravia medicína prevencia zdravý životný štýl bedeker 03 2015 biosimilárne lieky majú potenciál znížiť náklady na liečbu Trpíte migrénou? dna choroba kráľov vďaka profilaktickej liečbe možno dnes hemofíliu
Διαβάστε περισσότεραKrátke vlákna z odpadových vôd papierenského priemyslu - potenciálna surovina na výrobu bioetanolu druhej generácie
Krátke vlákna z odpadových vôd papierenského priemyslu - potenciálna surovina na výrobu bioetanolu druhej generácie Jarmila Puškelová, Štefan Boháček, Juraj Gigac, Mária Fišerová, Zuzana Brezániová, Andrej
Διαβάστε περισσότεραPrevalencia diabetes mellitus a hraničnej glykémie nalačno na Slovensku podľa veku vek Galajda, P., Mokáň, M. et al., 2007 Komplikácie diabetes mellitus a sprievodné choroby u 285 541 dispenzarizovaných
Διαβάστε περισσότεραMateriály pro vakuové aparatury
Materiály pro vakuové aparatury nízká tenze par malá desorpce plynu tepelná odolnost (odplyňování) mechanické vlastnosti způsoby opracování a spojování elektrické a chemické vlastnosti Vakuová fyzika 2
Διαβάστε περισσότεραSpojité rozdelenia pravdepodobnosti. Pomôcka k predmetu PaŠ. RNDr. Aleš Kozubík, PhD. 26. marca Domovská stránka. Titulná strana.
Spojité rozdelenia pravdepodobnosti Pomôcka k predmetu PaŠ Strana z 7 RNDr. Aleš Kozubík, PhD. 6. marca 3 Zoznam obrázkov Rovnomerné rozdelenie Ro (a, b). Definícia.........................................
Διαβάστε περισσότερα