ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ-ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ- ΕΠΙΛΟΓΕΣ

ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ-ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ- ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΔΡ. ΧΡΙΣΤΙΝΑ ΚΑΝΑΚΑ- GANTENBEIN ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑΣ- ΝΕΑΝΙΚΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ Α ΠΑΙΔ/ΚΗ ΚΛΙΝ. ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΏΝ

The author declares no conflict of interest

ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Ορισμός Είναι μία ομάδα διαταραχών που προκύπτουν από διαταραχή βιοσύνθεσης της κορτιζόλης στο φλοιό των επινεφριδίων, λόγω έλλειψης ενός από τα 5 ένζυμα απαραίτητα στη στεροειδογένεση. Η συχνότερη μορφή είναι η ανεπάρκεια της 21- υδροξυλάσης, που καλύπτει το 90 % των περιπτώσεων Περίπου το 75% των περιστατικών κλασσικής μορφής ΣΥΕ παρουσιάζει επίσης ανεπάρκεια αλδοστερόνης με κρίσεις απώλειας άλατος.

Steroidogenesis pathways

ΜΟΡΦΕΣ ΣΥΕ Κλασσική μορφή ΣΥΕ Απλή αρρενοποιητική (simple virilising) Με απώλεια άλατος (salt wasting) Με συχνότητα 1:9000-1:12000 γεννήσεις Μη κλασσική μορφή Με συχνότητα 0.2% στους λευκούς πληθυσμούς

Κλασσική μορφή ΣΥΕ Κλινική εικόνα Σε θήλεα: αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα Στα άρρενα : ποικίλου βαθμού υπέρχρωση και μεγέθυνση του πέους Και στα δύο φύλα: Υπονατριαιμική, υπερκαλιαιμική αφυδάτωση μέχρι collapsus Εργαστηριακός έλεγχος Na, K, Cl, Glucose, 17-OH-Prg, D4-A, DHEAS,Testo, ACTH, Cortisol

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΥΕ

Αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα σε θήλυ νεογνό με κλασσική μορφή ΣΥΕ

THE GENETICS OF CAH Disease severity correlates with CYP21A2 allelic variation. Genotyping individuals with CAH has many errors due to the presence of the pseudogene, leading to complex duplications, deletions, rearrangements. More than 100 mutations of CYP21A2 are known, but large deletions and a splicing mutation (intron 2,-13 from splice acceptor site, C-G substitution) that ablate enzyme activity comprise 50% of classic CAH cases.

THE GENETICS OF CAH Since many patients are compound heterozygotes for two or more alleles, there is wide phenotypic spectrum. Compound heterozygotes for two different CYP21A2 mutations usually have a phenotype compatible with the milder mutation.

LOCALISATION OF THE CYP21A2 GENE

CYP21 GENE AND PSEUDOGENE

IDENTIFIED POINT MUTATIONS IN CYP21

CYP21 GENE AND PSEUDOGENE

ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ- ΔΙΑΓΝΩΣΗ > Σε ποιές ηλικίες μπορεί να εκδηλωθεί η ΣΥΕ; > Σε όλες, με διαφορετική κάθε φορά κλινική εικόνα, συνεπώς > Πότε θα υποπτευθούμε κλινικά τη Διάγνωση "Συγγενής Υπερπλασία επινεφριδίων; ( ΣΥΕ )

Πότε θα υποπτευθούμε κλινικά τη ΣΥΕ; Α) Στη νεογνική ηλικία Σε περίπτωση αμφίβολων έξω γεννητικών οργάνων Σε περίπτωση φαινοτυπικά άρρενος νεογνού με εμέτους και αφυδάτωση Σε περίπτωση φαινοτυπικά άρρενος νεογνού με έντονα ανεπτυγμένο μέγεθος πέους και υπέρχρωση οσχέου Σε περίπτωση φαινοτυπικά θήλεος νεογνού με υπέρχρωση, με εμέτους και αφυδάτωση (δεν πρόκειται για κλασσική Συγγενή Υπερπλασία Επινεφριδίων, αλλά γιά Συγγενή λιποειδική υπερπλασία επινεφριδίων)

Πότε θα υποπτευθούμε κλινικά τη ΣΥΕ; B) Στη (βρεφική &) παιδική ηλικία Σε περίπτωση επιτάχυνσης της ανάπτυξης Σε περίπτωση προχωρημένης οστικής ηλικίας Σε περίπτωση πρώιμης αδρεναρχής Σε περίπτωση κλειτοριδομεγαλίας Σε περίπτωση υπερτρίχωσης ανδρικού τύπου Σε περίπτωση ακμής

Πότε θα υποπτευθούμε κλινικά τη ΣΥΕ Γ) Στην εφηβική & ενήλικη ζωή Σε περίπτωση δασυτριχισμού, έντονης ακμής ή άλλης μορφής υπερανδρογοναιμίας Σε περίπτωση διαταραχών εμμήνου ρύσεως Σε περίπτωση διαταραχών της γονιμότητας/ στειρότητα

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ (ΔΔ) ΣΥΕ Στό βρέφος με αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα Στό νεογνό/βρέφος με εμέτους και αφυδάτωση Στό παιδί με αυξημένη ταχύτητα ανάπτυξης και προχωρημένη οστική ηλικία Στό παιδί ή τον έφηβο με εικόνα υπερανδρογοναιμίας (έντονη ακμή, δασυτριχισμός, κλπ) Στήν ενήλικα γυναίκα με διαταραχές εμμήνου ρύσεως ή/και υπογονιμότητα

ΔΔ ΣΥΕ (1) Στο βρέφος με αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα Θήλυ νεογνό με Συγγενή υπερπλασία επινεφριδίων Θήλυ νεογνό με ενδομήτρια επίδραση ανδρογόνων, π.χ. ορμονών στη μητέρα ή αρρενοποιητικών όγκων της μητέρας Θήλυ νεογνό με αρρενοποιητικό όγκο, π.χ. των επινεφριδίων ή των ωοθηκών Αρρεν νεογνό με ΣΥΕ οφειλόμενη σε έλλειψη της 3βυδροξυστερεοειδικής αφυδρογονάσης Αλλες μορφές άρρενος DSD (ψευδοερμαφροδιτισμού) Μεικτή γοναδική δυσγενεσία Ωοθηκορχική DSD (Αληθή ερμαφροδιτισμό) Δυσμορφικά σύνδρομα Αρρεν νεογνό με ποικίλου βαθμού αντίσταση στα ανδρογόνα

Διερεύνηση σε νεογνό με Αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα Καρυότυπος, DNA για SRY και άλλες περιοχές του Υ χρωμοσώματος Ορμονολογικοί Προσδιορισμοί 17-ΟΗ-Προγεστερόνη, Τεστοστερόνη, LH, FSH, AMH, Na, K, Cl, Δ4-Ανδροστενδιόνη, Κορτιζόλη Απεικονιστικός έλεγχος Υ/Γ έσω γεννητικών οργάνων, Genitography Ειδικές Δοκιμασίες (HCG-Test, ACTH-Test)

ΔΔ-ΣΥΕ Στό νεογνό/βρέφος με εμέτους και αφυδάτωση Αλλες μορφές επινεφριδιακής ανεπάρκειας Λοιμώξεις Γαστρο-οισοφαγική παλινδρόμηση Αποφρακτικά αίτια του γαστρεντερικού σωλήνα Πυλωρική στένωση (συνήθως σε πιό προχωρημένη ηλικία, περίπου 4 βδομάδων) Δηλητηρίαση Μεταβολικά νοσήματα

ΔΔ ΣΥΕ Στό παιδί με αυξημένη ταχύτητα ανάπτυξης και προχωρημένη οστική ηλικία Αλλη αιτία υπερπαραγωγής ανδρογόνων ( π.χ. αρρενοποιητικοί όγκοι) Απλή παχυσαρκία, μπορεί να προκαλέσει επιτάχυνση της ανάπτυξης και ποικίλου βαθμού προχωρημένη οστική ηλικία

ΔΔ ΣΥΕ Στό παιδί ή την έφηβο με εικόνα υπερανδρογοναιμίας (έντονη ακμή, δασυτριχισμός, ανδρικού τύπου αλωπεκία) Αλλη αιτία υπερπαραγωγής ανδρογόνων ( π.χ. αρρενοποιητικοί όγκοι) Απλή παχυσαρκία Κορίτσια με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

ΔΔ ΣΥΕ Στήν ενήλικα γυναίκα με διαταραχές εμμήνου ρύσεως ή/και υπογονιμότητα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Άλλη εστία υπερπαραγωγής ανδρογόνων Άλλα αίτια διαταραχών εμμήνου ρύσεως/ υπογονιμότητας, π.χ. υπερπρολακτιναιμία, θυρεοειδοπάθεια, κλπ.

RECOMMENDATION WE RECOMMEND UNIVERSAL NEONATAL SCREENING FOR SEVERE 21-HYDROXYLASE DEFICIENCY FOLLOWED BY CONFIRMATORY TESTS.

SCREENING FOR CAH CAH fulfills the criteria for the introduction of a screening program worldwide. It is a common disease Early recognition and treatment can prevent morbidity and mortality It has been introduced in many European countries, in USA and Canada. The death rate in salt-wasting CAH without screening is between 4 and 10% (males are more at risk due to the lack of sexual ambiguity!).

SCREENING FOR CAH Males with simple virilizing CAH may escape diagnosis until rapid growth and accelerated skeletal maturation is diagnosed later in childhood leading to compromised adult height. Recommendation: Standardization of first-tier screening test with norms stratified by gestational age to avoid large amount of false-positive results. Technology: Immunoassay to measure 17-OH-Prg in dried blood spots of the usual Guthrie test (DELFIA).

PITFALLS IN SCREENING FOR CAH PREMATURE, SICK OR STRESSED INFANTS HAVE HIGHER 17-OH-PRG VALUES THAN FULL TERM INFANTS.

Cutoff Levels of 17-OH-P for Neonatal screening

Median and range of 17-OH-P according to BW

Median and range of 17-OH-P according to GA

17-OH-P cut-offs

Second-Tier screening test for CAH

DIAGNOSIS OF CAH BEYOND INFANCY

ACTH STIMULATION TEST

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΕ

Φαρμακευτική Αγωγή υποκατάστασης Υποκατάσταση γλυκοκορτικοειδών Ενδείξεις Τόσο στην απλή αρρενοποιητική μορφή (SV), όσο και στη μορφή με την απώλεια άλατος (SW) Μορφές Στην παιδική ηλικία= Υδροκορτιζόνη Στην ενήλικη ζωή= Πρεδνιζολόνη

Φαρμακευτική Αγωγή υποκατάστασης Δοσολογία στην παιδική ηλικία Υδροκορτιζόνη Αρχικά έως και 25mg/m 2 BSA ημερησίως Συνήθης δοσολογία 10-15 (-25)mg/m 2 BSA ημερησίως, σε 3 δόσεις καλύτερα Μετά την ενηλικίωση Πρεδνιζόνη 2-4 mg/m 2 BSA ημερησίως

Θεραπεία υποκατάστασης σε καταστάσεις στρες 2-3 φορές αύξηση της δόσης υποκατάστασης, σε περιπτώσεις Εντόνου σωματικού στρες Εμπυρέτων λοιμώξεων κλπ. Δεν συνιστάται αύξηση της δόσης σε περιπτώσεις ψυχικού στρες, π.χ. στα διαγωνίσματα του σχολείου

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΕ

STRESS DOSES OF GC IN CAH

Adjusting stress doses

Σε χειρουργικές επεμβάσεις Παιδιά<3 ετών: Αμέσως προεγχειρητικά 25 mg, και 25-30 mg ημερησίως Παιδιά 3-12 ετών : Αμέσως προεγχειρητικά 50 mg, και 50-60 mg ημερησίως Έφηβοι και ενήλικες : Αμέσως προεγχειρητικά 100 mg, και 100 mg ημερησίως

Θεραπεία υποκατάστασης αλατοκορτικοειδών Ένδειξη Μορφή ΣΥΕ με απώλεια άλατος Σκεύασμα Florinef (φλουδροκορτιζόνη) Δοσολογία 0.05-0.2mg/μέρα ( συνήθως επαρκεί 1 tabl/day) Στα βρέφη επιπλέον Προσθήκη άλατος 1-3 gr ημερησίως

Χειρουργική θεραπεία Στόχος Εμφάνιση έξω γεννητικών οργάνων συμβατή με το φύλο Πλήρης, ανεμπόδιστη κένωση ούρων, χωρίς κίνδυνο ουρολοιμώξεων Καλή σεξουαλική και αναπαραγωγική λειτουργία στην ενήλικο ζωή

Χειρουργική θεραπεία Κλειτοροπλαστική Συνήθως σε ηλικία 2-6 μηνών Κολποπλαστική Συνήθως ταυτόχρονα με την πρώτη επέμβαση, μπορεί να χρειαστεί και στην εφηβική ηλικία ± διαστολές Προσοχή: Σε κέντρο με αρκετή εμπειρία Προσοχή: Επαρκής ψυχολογική στήριξη

FEMINIZING SURGERY We suggest that in patients with a low vaginal confluence, complete repair, including vaginoplasty, perineal reconstruction and clitoroplasty should be done simultaneously at an early stage. In the neonatal period, the recent exposure to placental estrogens leads to more elastic vaginal tissue, facilitating vaginal reconstruction. Early complete repair should be done by experienced surgeons!!

Ανάγκη χορήγησης αδρεναλίνης Σαφώς η σχέση φλοιού και μυελού των επινεφριδίων δεν αφορά απλή γειτνίαση, αλλά και λειτουργική αλληλεπίδραση. Ανοικτό παραμένει το ερώτημα χορήγησης αδρεναλίνης σε ασθενείς με ΣΥΕ σε καταστάσεις στρες

FURTHER RECOMMENDATIONS WE RECOMMEND AGAINST: THE ROUTINE USE OF EXPERIMENTAL THERAPIES TO PROMOTE GROWTH AND DELAY PUBERTY ADRENALECTOMY

MONITORING EFFICIENCY OF TREATMENT UNDERTREATMENT Risk of adrenal crisis Excess androgen production leading to bone age advancement and impaired adult height OVERTREATMENT Iatrogenic Cushing Suppressed growth Hypertention

ΣΥΕ - Πώς γίνεται η παρακολούθηση; Κλινική εξέταση Ύψος, βάρος Στάδια εφηβείας Σημεία υπερανδρογοναιμίας Εργαστηριακή παρακολούθηση 17-OH-P, ACTH Testo, Δ4-Α PRA Α/α οστικής ηλικίας

TREATMENT OF NC-CAH

ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ στη ΣΥΕ JCEM, Nov. 2015

Chronocort use

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΔΙΛΗΜΜΑΤΑ ΣΤΗ ΣΥΕ ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σ Ε ΝΕΟΓΝΟ ΠΟΥ ΕΊΝΑΙ ΠΙΘΑΝΟ ΝΑ ΠΑΣΧΕΙ Α ΠΌ ΣΥΕ

CAH και Εγκυμοσύνη Εγκυμοσύνη σε ένα έμβρυο που πιθανόν να πάσχει

Προγεννητική Θεραπεία Ενδείξεις έναρξης θεραπείας Γέννηση πάσχοντος αδελφιού Δυνατότητα γρήγορης, έγκυρης μοριακής ανάλυσης Έναρξη αγωγής πριν την 9η ΕΚ Μη προοπτική θεραπευτικής διακοπής της κύησης Καλή συμμόρφωση εγκύου

Προγεννητική Θεραπεία Στόχος Αποφυγή αρρενοποίησης έξω γεννητικών οργάνων προσβεβλημένου θήλεος εμβρύου Δεν ενδείκνυται σε περίπτωση μη κλασσικής μορφής ΣΥΕ Ανοικτά πάντα παραμένουν τα διλήμματα θεραπείας 7/8 εμβρύων που δεν χρειάζονται τη θεραπεία

Προγεννητική θεραπεία Υγιής Φορέας Π Πάσχων

PRENATAL TREATMENT We recommend that prenatal treatment should be still considered experimental. Prenatal treatment aims to reduce: Female genital virilization The need for reconstructive surgery The emotional distress associated with the birth of a child with ambiguous genitalia. Prenatal treatment cannot change the need for lifelong hormonal replacement therapy.

Prenatal Treatment Dexamethasone is the treatment of choice for prenatal treatment. On the contrary, if the mother suffers from CAH and the fetus is not at risk of having CAH GC formulations that do not pass the placenta are the drugs of choice (f.ex. Hydrocortisone)

PRENATAL TREATMENT In order to avoid virilization of external genitalia in a female fetus at risk for CAH treatment should be initiated as soon as the woman knows she is pregnant, before the 9 th gestational week Treatment: Dexamethasone Dosing: 20μg/Kg/day Monitoring: BP, Glucosuria, weight gain, HbA1c, DHEAS, estriol (after 15 th -20 th gestational week) Outcome-Efficacy: reducing virilization in 80% of cases

Διαγνωστικός και θεραπευτικός αλγόριθμος Και οι δύο γονείς φορείς + τεστ κύησης Έναρξη δεξαμεθαζόνης Έλεγχος χοριακών λαχνών Θήλυ Φύλο του εμβρύου Άρρεν CYP 21Γονότυπος Υγιές Διακοπή Dex Πάσχον Συνέχιση Dex Μακρά παρακολούθηση

Προγεννητική Θεραπεία - Διλήμματα Φόβος από ενδομήτρια έκθεση στα γλυκοκορτικοειδή Χαμηλότερο βάρος γέννησης Ήπια εγκεφαλική παράλυση Αυξημένος κίνδυνος μεταβολικών διαταραχών στην ενήλικη ζωή

ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Παρενέργειες στην έγκυο Αυξημένος κίνδυνος ραγάδων Αύξηση βάρους κατά την κύηση Αυξημένος κίνδυνος οιδήματος Υπέρταση ± Διαβήτης κύησης ± Γαστρεντερικές διαταραχές Ιατρογενές Σ. Cushing ±

PRENATAL TREATMENT Concerns for safety to the fetus Animal data Prenatal Dex treatment : altered renal structure and function, inducing hypertension Reduced pancreatic β-cell numbers IGT Reduced postnatal growth Impaired brain weight and neuronal myelinization Disrupted hippocampal neurons development

PRENATAL TREATMENT Concerns for safety to the fetus Human studies No differences were found in intelligence, handedness or long-term memory However CAH-unaffected prenatally Dex treated children had poorer verbal working memory and Increased self-rated social anxiety No clear-cut definitive conclusions available due to small sizes of studies

TARTS: Testicular Adrenal Rest Tumors

Transition of care in CAH

Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein ΣΥΕ στην ενήλικη γυναίκα

Αρνητική επίδραση στη σεξουαλικότητα και γονιμότητα Σωστή ενημέρωση της εφήβου και της νεαρής γυναίκας Σωστή ενημέρωση του εφήβου, νεαρού ενήλικα για την ανάγκη συνέχισης της θεραπείας Δυνατότητα ψυχολογικής στήριξης Multidisciplinary approach Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein

Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein CAH και Εγκυμοσύνη ΙΙ. Εγκυμοσύνη σε μία γυναίκα που πάσχει από ΣΥΕ

Εγκυμοσύνη σε γυναίκες πάσχουσες από τη κλασσική μορφή ΣΥΕ Γυναίκες με ΣΥΕ που αντιμετωπίζουν πρόβλημα υπογονιμότητας θα πρέπει να παρακολουθούνται από κοινού από Ενδοκρινολόγο Αναπαραγωγής και Γυναικολόγο Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein

Εγκυμοσύνη σε γυναίκες πάσχουσες από τη κλασσική μορφή ΣΥΕ Πολυάριθμες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει χαμηλότερο αριθμό κυήσεων σε γυναίκες με ΣΥΕ έναντι του γενικού πληθυσμού Η υπογονιμότητα είναι πολυπαραγοντική και μπορεί να οφείλεται Σε ανεπαρκή χειρουργικά αποτελέσματα (π.χ.στενώσεις κόλπου) Σε έντονα ψυχολογικά προβλήματα Σε μη συμμόρφωση στη θεραπεία, υπερανδρογοναιμία, μη ωορρηκτικοί κύκλοι Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein

Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein

Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein Εξέλιξη της κύησης σε γυναίκες με ΣΥΕ

Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein Εξέλιξη- Επιπλοκές της κύησης σε γυναίκες με ΣΥΕ

Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein Νεογνά από κύηση σε γυναίκες με ΣΥΕ

Εγκυμοσύνη σε γυναίκες πάσχουσες από τη κλασσική μορφή ΣΥΕ Εγκυες Γυναίκες με ΣΥΕ πρέπει να συνεχίζουν τη συνήθη δοσολογία τους σε γλυκο-και αλατοκορτικοειδή, εκτός εάν παρουσιάσουν συμπτωματολογία επινεφριδιακής ανεπάρκειας Κατά τον τοκετό απαιτούνται αυξημένες δόσεις γλυκοκορτικοειδών, όπως σε καταστάσεις στρες Endocrine Society Clinical practice Guidelines, JCEM, Sept 2010 Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein

Μητέρα πάχουσα από κλασσική μορφή ΣΥΕ Εάν έχει γίνει μοριακή διερεύνηση στο σύζυγο και δεν είναι φορέας ΣΥΕ Δεν χρειάζεται προγεννητική θεραπεία με δεξαμεθαζόνη Εάν έχει γίνει μοριακή διερεύνηση και ο σύζυγος είναι φορέας/ετεροζυγώτης μετάλλαξης ΣΥΕ συμβατής με τη κλασσική μορφή Προγεννητική προσέγγιση όπως σε περίπτωση γέννησης προηγούμενου παιδιού πάσχοντος από ΣΥΕ Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein

Συνοψίζοντας Προγεννητική θεραπεία σε έμβρυο που πιθανόν να πάσχει από ΣΥΕ πρέπει να θεωρείται ακόμη σαν πειραματική θεραπεία Γυναίκα πάσχουσα από ΣΥΕ πρέπει να παρακολουθείται από κοινού από Ενδοκρινολόγο και Γυναικολόγο και να συνεχίζει την αγωγή της με γλυκοκορτικοειδή κατά τη διάρκεια της κύησης Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein

Dr. Ch. Kanaka-Gantenbein