Διηµερίδα Ουρολογικής Ογκολογίας Βορείου Ελλάδας Η θέση της Ριζικής Προστατεκτοµής στο Τοπικά Προχωρηµένο και Υψηλού Κινδύνου Καρκίνο Προστάτη!."#$%&# ($) "*! «+, - %%./ 01µ2)» 3.11-/&45($, 6 #70&) 2014
Αντιµετώπιση High Grade-High Risk CaP ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ? Ιωάννινα, 2007
EAU Guidelines RP µπορεί να επιχειρηθεί σε ασθενείς µε: PSA< 20 ng/ml CS T3a Bx Gleason 8 Heidenreich A et al. EAU guidelines on prostate cancer 2007 Kάποιοι ασθενείς µε τοπικά πιο εκτεταµένη νόσο και αδιαφοροποίητο καρκίνο θα µπορούσαν να επωφεληθούν από τη RP? Ιωάννινα, 2007
EAU Guidelines 2008 Clinical Stage PCa Radical Prostatectomy Recommendation T1a Optional in younger patients with a long life expectancy, especially for Gleason score 8 10 grade B T1b T2b T3 T4 Standard treatment for patients with a life expectancy > 10 yr who accept treatment-related complications Optional for selected patients with limited T3a, Gleason 8, PSA < 20 ng/ml, and a life expectancy > 10 yr grade A grade C N+, M0 No standard option grade C Heidenreich A et al. Eur Urol 53; 2008
Υψηλού Κινδύνου Καρκίνος Προστάτη v Α. Τοπικά προχωρηµένος καρκίνος προστάτη (ΤΝΜ 2009 ) Τ3α νόσος: διάσπαση της κάψας( µονόπλευρη ή αµφοτερόπλευρη) Τ3 b: διήθηση των σπερµατοδόχων κύστεων Τ4α:διήθηση αυχένα κύστης, έξω σφιγκτήρα*, ορθού* Τ4b*: διήθηση ανελκτήρα, καθήλωση στα πυελικά τοιχώµατα Ν1: διήθηση περιοχικών λεµφαδένων v Β. Κλινικά εντοπισµένος καρκίνος του προστάτη µε χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου που υποδηλώνουν πιθανότητα εξωπροστατικής επέκτασης ή µικροµεταστατικής νόσου *ανεγχείρητος
Ορισµός του υψηλού κινδύνου κλινικά εντοπισµένου καρκίνου του προστάτη Αυτοί που έχουν σηµαντικό κίνδυνο υποτροπής και προοδευτικής συµπτωµατικής νόσου ή θανάτου από τον καρκίνο του προστάτη µετά τη ριζική αντιµετώπιση Innovations and challenges in Prostate cancer meeting 2005 Δεν υπάρχει οµοφωνία ως προς τον ορισµό Σύµφωνα µε τα κριτήρια 20-35% των νεοδιαγνωσθέντων περιπτώσεων Pca εντάσσονται σε αυτή τη κατηγορία. Το ποσοστό αυτό πέφτει στο 10% σε πληθυσµούς µε ενεργό screening µε PSA
Κριτήρια για τον ορισµό του υψηλού κινδύνου και του πολύ υψηλού κινδύνου εντοπισµένου Pca High Risk Τοπικά προχωρηµένο κλινικό στάδιο: ct3a Υψηλό gleason score: 8 PSA > 20 ng /ml Very High Risk Τοπικά προχωρηµένο στάδιο : ct3b-ct4 N1 µε οποιοδήποτε κλινικό στάδιο EAU Guidelines 2013
Κριτήρια για τον ορισµό του υψηλού κινδύνου εντοπισµένου Pca Other Definitions Reference ct2b, biopsy GS 8-10, PSA 15ng/ml Clark et al 2001 Preoperative PSA velocity>2ng/ml/yr D Amico et al 2004 Kattan nomogram 5-yr PF prob/lity 50% Eastham et al 2003
Rad.Prost/my-Disease Outcomes by High-Risk Definition 4708 men treated with RP alone 8 criteria of High Risk definition High-Risk Pca: 3-38% of study population ECE: 35-71% SVI: 10-33% N+: 7-23% pt2: 22-63% 5 yr BFS: 49-80% Risk of PSA relapse: 1,8-4,8 fold Yossepowitch et al, J Urol,2007
5,960 Patients Treated with RP, Disease Outcomes by High-Risk Definition XRT-Free Survival HT-Free Survival Risk of secondary therapy HR: 1,3-5,2 Risk of metastatic progression HR: 2,1-6,9 10 yr PCa SM: 3-11% (HR:3,2-10,4) Yossepowitch et al, Eur Urol, 2008
Προβλήµατα αντιµετώπισης των ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο καρκίνο του προστάτη Οι ασθενείς µε τοπικά προχωρηµένο καρκίνο του προστάτη έχουν υψηλή πιθανότητα λεµφαδενικής συµµετοχής και µικρο-µεταστατικής νόσου Ο κίνδυνος προοδευτικής συµπτωµατικής νόσου ή θανάτου από καρκίνο είναι υψηλός ( 25% στα 5 χρόνια) D Amico AV et al J Clin Oncol 2003;21 :2163-7 Η θεραπευτική προσέγγιση πρέπει να επικεντρώνεται τόσο στην αντιµετώπιση της τοπικής νόσου όσο και στην θεραπεία των µικροµεταστάσεων Η µονοθεραπεία είναι συνήθως ανεπαρκής και τις περισσότερες φορές απαιτείται συνδυαστική αντιµετώπιση
Αντιµετώπιση τοπικά προχωρηµένου PCa Προσεκτική παρακολούθηση Ριζική προστατεκτοµή Ακτινοθεραπεία Ορµονικοί χειρισµοί Συνδυαστικές θεραπείες
EORTC 22863 5.5 years Median Follow-up 100 Patients surviving (%) 80 60 40 20 0 HR 0.51 (95% CI 0.36, 0.73; p<0.001) Goserelin + RT (n=207) RT alone (n=208) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time since randomisation (years) Bolla et al 2002 T1-2 of WHO grade 3 or T3-4 N0-1, M0 disease
Αντιµετώπιση τοπικά προχωρηµένου και high risk PCa Προσεκτική παρακολούθηση Ριζική προστατεκτοµή Ακτινοθεραπεία Ορµονικοί χειρισµοί Συνδυαστικές θεραπείες EAU Guidelines2013
Η θέση της Ριζικής Προστατεκτοµής στο τοπικά προχωρηµένο PCa
Παθολογοανατοµικά ευρήµατα σε ριζικές προστατεκτοµές για ct3 καρκίνο του προστάτη Ref. n pt2 PN+ SV+ PSM Adj Tr Lerner et al 1995 812 17% 33% 18% ------ 60% Gerber et al 298 9% 31% 11% ------ 40% 1997 Van der 83 18% 12% 40% 66% ------ Ouden 1998 Ward et al 842 27% 27% ----- 56% 76% 2005 Carver et al 176 30% 21% 34% 30% 36% 2006 Hsu et al 200 24% 9% 16% 34% ------- 2007 Freedland et 58 9% 31% 29% 22% 35% al 2007 Xylinas et al 100 21% 17% 26% 61% 42% 2009 Sum Median 2569 19,5% (13-27%) 24% (9-33%) 26% (11-40%) 45% (22-66%) 41% (35-76%)
Επιβίωση µετά από ριζική προστατεκτοµή για ct3 καρκίνο του προστάτη Ref n 10-y PSA free Surv. 5-year OS 10-year OS 5-year CSS 10-year CSS Lerner et al 1995 Gerber et al 1997 Ward et al 2005 Carver et al 2006 Hsu et al 2007 Freedland et al 2007 SUM Median 812 86% 70% 90% 80% 242 40% 88% 70% 842 43% 90% 76% 95% 90% 112 44% 94% 85% 200 51% 96% 77% 98% 91% 58 49% 98% 91% 2266 44% 90% 76% 94,5% 87,5%
Ριζική προστακτοµή σε τοπικά προχωρηµένο καρκίνο του προστάτη Υπερσταδιοποίηση ( pt2) είναι αρκετά συχνή 20% (13-27%) 56-78% των ασθενών θα χρειαστούν συµπληρωµατική θεραπεία 10 ετής επιβίωση ΕΒΥ: 50% των ασθενών Εξαιρετική 10 ετής OS και DSS: 76% και 87,5%,αντίστοιχα Δεν υπάρχει καµία σειρά EBRT + HT που να ξεπερνά τα αποτελέσµατα αυτά
Η θέση της Ριζικής Προστατεκτοµής σε high risk Pca µε PSA > 20 ng/ml
RP with PSA >20 ng/ml D Amico et al.: 50% risk of 5 yrs BF JCO, 1999 Yossepowitch et al: 10 yrs- PCSM: 9% (PSA> 20) vs. 3% (PSA<20) (HR:3,4) Eur.Urol. 2008 Stephenson et al: 15 yrs PCSM: 22% (PSA: 20-50) vs.4-11% (PSA<20) JCO, 2009
Outcome Predictors of Radical Prostatectomy in Patients With Prostate-Specific Antigen Greater Than 20 ng/ml: A EuropeanMulti-Institutional Study of 712 Patients Risk factors: PSA> 20 ng/ml, >ct2, >bgs7 Pts with only PSA> 20 ng/ml: 33% had pt2, 58% had bgs<7, 54% had NSM, 85% were pn0 Pts with 3 risk factors: 4,5% had pt2, 20,5% had NSM, 49% were pn0 The strongest predictor of progression and mortality was bx. Gleason Score 10 yrs PCSM: 5% (bgs 7) vs. 35% (bgs 8) Spahn M et al. Eur Urol 58; 2010
Is there a PSA upper limit for Radical Prostatectomy? 48 Contrero P et al. BJU Int :108; 2011
Outcome Predictors of Radical Prostatectomy in Patients With Prostate-Specific Antigen Greater Than 20 ng/ml: A EuropeanMulti-Institutional Study of 712 Patients Spahn M et al. Eur Urol 58; 2010
Is there a PSA upper limit for Radical Prostatectomy? 10 yrs CSS (p=0,037) PSA 20-50 ng/ml PSA 50,1-99 ng/ml PSA >100 ng/ml 90,9% 85,4% 79,8% 10 yrs OS (p=0,087) PSA 20-50 ng/ml PSA 50,1-99 ng/ml PSA >100 ng/ml 75,3%% 71,8% 59,6% Cured by surgery alone at 78,7 months PSA 20-50 ng/ml PSA 50,1-99 ng/ml PSA >100 ng/ml 25,8%% 6,6 % 8,3% Contrero P et al. BJU Int :108; 2011
ΡΠ µε εκτεταµένο λεµφαδενικό καθαρισµό(eplnd) eplnd: έξω λαγόνιοι, θυροειδείς, έσω λαγόνιας αρτηρίας ( µέχρι κοινή λαγόνια αρτηρία) 75% των επιχώριων λεµφαδένων αφαιρούνται µε το παραπάνω τρόπο erplnd: mean 20 λεµφαδένες Η λεφαδενεκτοµή εκτός από σταδιοποιητικό ρόλο µπορεί να έχει και θεραπευτικό ρόλο σε κάποιες περιπτώσεις Bader P,et al. J Urol 168(2);2002 Joslyn SA,et al. Urol 68(1);2006 Aus G,et al. Eur Urol 43(6);2003 Mattei A, et al. Eur Urol 53(1); 2008
Εισαγωγική Ορµονοθεραπεία Η εισαγωγική ορµονική θεραπεία φαίνεται να ελαττώνει τα θετικά χειρουργικά όρια στους ασθενείς που υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτοµή µε τοπικά προχωρηµένη νόσο Δεν φαίνεται να υπάρχει κανένα πλεονέκτηµα επιβίωσης µε την εισαγωγική ορµονοθεραπεία σε τοπικά προχωρηµένο καρκίνο του προστάτη Kamar S et al. Cochrane Database Syst Rev 2006
Επικουρική Ορµονική Θεραπεία µετά Ριζική Προστατεκτοµή σε pn+ Αµεση ADT vs παρακολούθησης µέχρι της εµφάνισης προόδου σε 98 pts N+ µετά RP : σηµαντική βελτίωση σε PFS, DSS, OS σε διάµεση παρακολούθηση 11.9 yr Messing EM,et al. Lancet Oncol 2006;7:472-9
Επικουρική ADT µετά Ριζική Προστατεκτοµή Η πρώιµη έναρξη ορµονικής θεραπείας µετά την ριζική προστατεκτοµή βελτιώνει 10-yr PFS and DSS αλλά όχι OS Siddiqui SA et al. J Urol 2008 ;179 :1830-7 ADT για τουλάχιστο 1 χρόνο διαπιστώθηκε να έχει 20% υψηλότερο κίνδυνο καρδιοαγγειακής νοσηρότητας Saigal CS,et al. Cancer 2007;110:1493-500 ADT µετά RP δεν συνιστάται σε ασθενείς µε υψηλού κινδύνου PCa εκτός των ασθενών µε λεµφαδενική νόσο
Επικουρική Ορµονική Θεραπεία µετά Ριζική Προστατεκτοµή Early Prostate Cancer (EPC) trial: bicalutamide 150 mg/d vs placebo µετά ριζική αντιµετώπιση : βελτίωση σε PFS αλλά όχι σε OS σε ασθενείς µε τοπικά προχωρηµένη νόσο Mc Leod DG, et al BJU Int 2005;97:247-54
Επικουρική (ή early salvage?) ακτινοθεραπεία µετά τη ριζική προστατεκτοµή 425 pt3 CaP Βελτίωση της επιβίωσης χωρίς µεταστατική νόσο στα 15 έτη Βελτίωση της συνολικής επιβίωσης ρ=0.023 SWOG 8794 trial Thompson et.al. J Urol 2009;181:956-62
Τοπικά Προχωρηµένος και Υψηλού Κινδύνου Καρκίνος Προστάτη Ριζική Προστατεκτοµή vs Ακτινοθεραπεία
N=95 pts., RP: 46 pts, EBRT: 49 pts. ct2b-3n0m0 All received HT EBRT: 40-50 Gy to pelvis + 20 Gy boost to prostate
10 yrs BFS : 76,2% (RP) vs. 71,1% (RT) p=0,25 10 yrs PFS : 83,5% (RP) vs. 66,1 % (RT) p=0,14 Akakura et al. Jpn J Clin Oncol 36: 789, 2006
10 yrs CSS : 85,7% (RP) vs. 77,1% (RT) p=0,06 10 yrs OS : 67,9% (RP) vs. 60,9% (RT) p=0,3 Akakura et al. Jpn J Clin Oncol 36: 789, 2006
N=2380 (RP 1318) IMRT (1062) IMRT dose 81Gy Endpoints: metastasis-free survival pc mortality Zelefsky, JCO, 2010
Zelefsky, JCO, 2010
8-yrs Met. Free Survival (RP vs. RT) Favorable Risk Group: 1,9% diff. Intermediate Risk Group: 3,3% diff. High Risk Group: 7,8% diff. Zelefsky, JCO, 2010
Long-Term Survival After Radical Prostatectomy Versus External Beam Radiotherapy for Patients with High-Risk Prostate Cancer Mayo Clinic RRP: 1,238 pts. EBRT: 609 pts.(344 with EBRT + ADT and 265 with EBRT alone) Yrs:1988 2004 PSA 20 ng/ml, bgs 8 10, or cst. T3 Median follow-up:rrp:10.2 yrs, EBRT+ADT :6 yrs, and EBRT alone:7.2 yrs Boorjian SA et al. Cancer 117(13);2011
Systemic Progression Free Survival Cancer Specific Free Free Survival Overall Survival (a) Yrs CSS RRP: 92% RT +HT: 92% RT alone: 88% (p=0.06) Boorjian SA et al. Cancer 117(13);2011
Η θέση της Ριζικής Προστατεκτοµής σε ασθενείς µε θετικούς (Ν1) λεµφαδένες (very high risk group)
Ριζική προστατεκτοµή σε ασθενείς µε θετικούς λεµφαδένες (N1) Ø Θεραπευτικό δίλληµα Ø Οι περισσότεροι ουρολόγοι είναι διστακτικοί και συνήθως σταµατούν την επέµβαση όταν διαπιστώνουν λεµφαδενική συµµετοχή Ø Η λεµφαδενική νόσος θεωρείται συστηµατική νόσος και ακολουθείται από πρόοδο και συνήθως αντιµετωπίζεται µε ADT και ή RT Schröder FH et al. J Urol 2004;172:923-7
N+ CaP Mayo Clinic 10 yrs OS ü RP +ADT : 65% vs. a careful matched group of pts. with: ü ADT: 30% Chanavian R et al. J Urol 1999;161:1223-8
EORTC trial 30846 Αµεση έναντι καθυστερηµένης ADT σε 234 ασθενείς Tx N1-3 M0 CaP χωρίς ριζική προστατεκτοµή µετά από + βιοψία πυελικών αδένων. Ν.S.: Άµεση vs. Καθυστερηµένη HT 10-yr OS 30% Schroeder FH et al. J Urol 2004;172: 923-7
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trial 3886 Αµεση ADT vs παρακολούθησης µέχρι της εµφάνισης προόδου σε 98 CaP N1-3 M0 µετά RP : σηµαντική βελτίωση σε PFS, DSS, OS σε διάµεση παρακολούθηση 11.9 yr 10-yr OS 65% Messing EM,et al. Lancet Oncol 2006;7:472-9
Ριζική προστατεκτοµή σε ασθενείς µε λεµφαδενικές µεταστάσεις Munich Cancer Registry N= 938 CaP N+ Ø N=688 : RP έγινε Ø Ν= 250: RP αναβλήθηκε 10-yrs OS: 64% vs 28% (RP ns. No RP) Engel J et al. Eur Urol 2010;57:754-761
Επιβίωση ασθενών µε θετικούς λεµφαδένες και ριζική προστατεκτοµή 302 CaP pt N+ RP + PLND + adjuvant ADT 10-yr CSS 79% Cheng et al Cancer 2001;91:66-73 235 CaP pt N+ RP+ PLND 10-yr RFS 65% Daneshmand S et al. J Urol 2004;172:2252-5 505 Cap pt N+ RP+PLND + ADT 10-yr CSS 85% Boorjan S A et al. J Urol 2007;178:864-71
Επιβίωση ασθενών µε CaP N+ µετά από RP + eplnd ανάλογα µε τον αριθµό των διηθηµένων λεµφαδένων n=122 pt 76% pt3-t4 50% SVI Median 10-yr CSS 60% ü 2 LN 10-yr CSS 78.6% ü 3 LN 10-yr CSS 33.4% 10-yr Schumacher MC et al. Eur Urol 54(2008)344-352
Μήπως σε συστηµατική νόσο είναι απαραίτητη η ριζική αντιµετώπιση της τοπικής νόσου για καλύτερη επιβίωση; Οι µελέτες άµεσου έναντι καθυστερηµένου ADT χωρίς αντιµετώπιση του πρωτοπαθούς όγκου δίδουν ελάχιστο πλεονέκτηµα επιβίωσης (ΗR 0.90 ;95% CI 0.71-0.89) Oι µελέτες ADT µετά αντιµετώπιση του πρωτοπαθούς όγκου µε RT ή RP σε ασθενείς µε CaP N+ δείχνουν σηµαντικό πλεονέκτηµα επιβίωσης ( ΗR 0.69 ; 95% CI, 0.61-0.79) Υπάρχει αλληλεπίδραση µεταξύ της τοπικής αντιµετώπισης και ADT Η αντιµετώπιση του πρωτοπαθούς όγκου σε ασθενείς µε Τ3 και ή Ν+ είναι απαραίτητο τµήµα της σωστής αντιµετώπισης σε συνδυασµό µε άµεσο ADT
Γιατί η αφαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου παρά τις λεµφαδενικές µεταστάσεις δίδει πλεονέκτηµα επιβίωσης; Η αφαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου ελαττώνει τη διασπορά καρκινικών κυττάρων Ο πρωτοπαθής όγκος παράγει αυξητικούς παράγοντες που προκαλούν αλλαγές στο µικροπεριβάλλον σε αποµακρυσµένες θέσεις Kaplan RN Cancer Res 2006;66:11089-93 Burton JB et al. Cancer Res 2008;68:7828-37
we have moved from asking whether surgery is a viable treatment option for high-risk PCa to asking whether it might be the preferred treatment
Locally advanced prostate cancer: a population-based study of treatment patterns SEER data: 3095 pts >66 yo,pca,ct3-t4nxm0, treated from 1998-2005 Lowrance WT et al. BJU Int. 109 (9) ;2012
EAU Guidelines 2008 Clinical Stage PCa Radical Prostatectomy Recommendation T1a Optional in younger patients with a long life expectancy, especially for Gleason score 8 10 grade B T1b T2b T3 T4 Standard treatment for patients with a life expectancy > 10 yr who accept treatment-related complications Optional for selected patients with limited T3a, Gleason 8, PSA < 20 ng/ml, and a life expectancy > 10 yr grade A grade C N+, M0 No standard option grade C Heidenreich A et al. Eur Urol 53; 2008
Take Home Messages RP is a reasonable treatment option in selected patients with ct3a PCa, Gleason score 8-10 or PSA > 20 Furthermore, RP is optional in highly selected patients with ct3b-4 N0 or any ct N1 PCa in the context of a multimodality approach. EAU Guidelines 2013
Take Home Messages If RP is performed, pelvic elnd must be performed. The patient must be informed about the likelihood of a multimodal approach. In case of adverse tumour characteristics (PSM.ECE,SVI), adjuvant EBRTmay reasonably be used after recuperation from surgery When nodal involvement is detected after surgery, adjuvant ADT may be selected. EAU Guidelines 2013