ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ Δρ. Στέφανος ΖΕΡΒΟΥΔΗΣ Χειρούργος Μαστολογος Αναπ. Καθηγητής Πανεπιστ. Davila, Montpellier Γαλλίας Τμήμα Μαστού, Μαιευτήριο ΛΗΤΩ, ΑΘΗΝΑ Προεδρος του MANOSMED
Συχνότητα Θνησιμότητα καρκίνου του μαστού Παγκόσμια : 1.10 6 νέες περιπτώσεις/κάθε χρόνο: 2ος καρκίνος μετά από τον καρκίνο του πνεύμονα 1ος καρκίνος στις γυναίκες, > 10% γυναικών /στη διάρκεια της ζωής Πρώτη αιτία θνησιμότητας από καρκίνο στις γυναίκες Συχνότητα: 83/100.000. > 1%/χρόνο Θνησιμότητα: (10 έτη) 35/100.000 : 42% Επιπολασμός: 1ος: 18% από όλους τους καρκίνους, 22% των γυναικών με καρκίνο Donegan: Breast Cancer 2006
Καρκίνος του μαστού: Ποιον αφορά? Η συχνότητα καρκίνου του μαστού αυξάνει με την ηλικία Πιθανότητα για καρκίνο του μαστού στη γυναίκα ανάλογα με την ηλικία Μέχρι τα 30 1 σε 2212 Μέχρι τα 40 1 σε 235 Μέχρι τα 50 1 σε 54 Μέχρι τα 60 1 σε 23 Μέχρι τα 70 1 σε 14 Μέχρι τα 80 1 σε 10 Γενικά 1 σε 8 23% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού συμβαίνουν στις γυναίκες πριν από την ηλικία των 50 ετών, και 10% πριν από την ηλικία των 40 ετών.
Age at Menarche Résults Age at menarche (*) Odd Ratios < 12 1 13 0.91 14 0.82 15 0.77. < 10% each 2 years
Age at menopause Results (Pike) Age at natural menopause Odds ratio < 45 1 45-49 1.3 50-54 55 1.5 2 the older the woman at menopause, the higher her risk of breast cancer bilateral oophorectomy before menopause brings about a reduction in risk. If before age 40 : the hazard ratio decreases by about 50% in comparison with having natural menopause (maxi if age 35) Artificial delay of menopause > 4% risk
Age at first full term pregnancy Results : meta- analysis and studies : Age at first pregnancy RR nullipare 1 age 20 y 0.5 age > 27 y 1..2 age > 35 ans 1. 5 Trichopoulos : risk of 3.5 % per year The risk increases (>1) from age 27 risk by 0,9 % per year between two pregnancies Conclusion The breast cancer risk increases with age at first full-term pregnancy
Parity Nulliparous women are at increased risk of breast cancer in comparison with parous women RR = 1.2 to 1.7 Parity Adjusted OR (Layde) 1 1 2 1 3 0.9 4 0.8 5 0.7 6 0.7 7 0.6 Adjusted for age at first full pregnancy RR by 9% for each pregnancy additional but if pregnancy takes place after age 38, the number of pregnancies is not protector factor
Breastfeeding Current evidence for the protective effect of breast feeding is inconclusive the adjuted odds ratio is arround OR = 0.7 for 12 months of breastfeeding and particularly for 24 months months of breastfeeding. For each additional 12 months of breastfeeding, the risk decreases by 8% Others studies: no protector effect of breastfeeding : negative action of PRL
Diet and Body Build Dietary fat animal studies : necessity to control for energy intake in epidemiologic studies ecologic studies : results should be interpreted with extreme caution (missclassification of exposure and confounding variables) secular trends : but individual intakes prove that in the last several decades the consumption of energy from fat has declined, during which time the breast cancer incidence has increased. The mortality due to colon cancer increased What is the risk of energy intake from fat?
Dietary fat Diet and Body Build Cas control study (Franceschi) : the risk increases with the consumption of carbohydrates (starch) the consumption of polyunsatureted and monounsaturated fats < the risk of cancer There are no consistent results about fat energy intake A possible intervention is not a simple reduction in fat intake but a replacement of fat with other specific foods (fruit, vegetables, grain products)
ALCOHOL a lot of studies and meta-analysis the risk is higher than 1 for consumption higher than 3 glasses per day RR = 1.41 CI = [1.18-1.69] with a dose effect : +10% risk for 10 gr alcohol ( Smith). Different types: wine, beer,spirit the breast is more susceptible to cancer risk factor during adolescence
Body Size - Physical Activities Before menopause, the association is the opposite and at age 18 the excess of weight could be protective. After menopause: breast cancer risk > in obese women Android obesity could be associated with breast cancer Occupational physical activities are not statisticaly associated with protection against breast cancer in prospective studies ; but the association is positive in retrospective studies.
Family History 5 to 10% of breast cancers are genetic (dominant autosomal factor with limited penetrance Women at very high risk : gene testing might be appropriate if: 4 brk or Ovary, in 3 generations with 1 person alive. RR =2-3. Associated risk of breast cancer: Ovarian, Colon, Prostate cancer < 50y
Breast cancer genes Major genes : BRCA1: chrom 17q.risk of 80% brk 60% ovk : BRCA2 chrom 13q risk 40% brk ovk Populations : Jewish Ashkenazi, Iceland The carriers have 80-85% to present breast or ovarian cancer (Emery) Other genes: P53 (Li Fraumeni) PTEN (Cowden)
Relatives`link risk RELATIVE RISK Mother 1.7-4 Sister 2-3 Sister before menopause 3.6-5 Sister after menopause 2 Sister bilatéral before 40 y 11 Mother AND Sister 2.5-14 Mother And Sister bilateral prem 39 Second degree relative 1.4-2 Thirf degree relative 1.35
Previous Benign Breast Disease Severe atypical epithelial hyperplasia Epithelial hyperplasia : RR = 3. 7 Epithelial hyperplasia before menopause : RR = 5. 9 Epithelial hyperplasia and first degree relative : RR = 9 Apocrine metaplasis, duct papillomatosis, macrocysts RR = 1.5 à 3 Complex fibroadenomas : RR = 3.1 Fibroadenom + poliferative mastopathy : RR = 3.83 Complex fibroadenoma + relative with breast cancer : RR = 3.72. Atypic lobular Hyperplasia RR=6 to 10 LCIS: RR=9 to 12 (Dupond, Page, Rosen,Hagensen)).
OTHER FACTORS Smoking: No association with breast cancer Radiations Radiations:Second World War, followup of tuberculosis, followup of scoliosis, Hodgkin, Among teenage girls, RR = 2 (lincar dose effect). For screening : 1 mammographie per year during 10 years by 40 years : maximum of 8 deaths attribuable for 100 000 women! Results no consistent. DDT, PCB, PBB Electromagnetics fields In men, the RR increased if they works in magnetic fields.
Oral Contraceptives In case-control studies, a majority of them did not find a association between oral contraceptive use and breast cancer. Also the risk of breast cancer does not increase with duration of use : > 10 years RR=1.14 CI = [0.9-1.4]. For younger women (age < 46) the breast cancer risk increases after 4 years of use before a first full term pregnancy RR = 1.72 CI = [1.3-2.1] The risk is not increased if there is a family breast cancer. 5 prospective studies : RR=1.04 CI=[0.96-1.13] and the risk is not increased with duration of use.
H R T Randomized trials WHI (medroxyprogesterone + equine oestrogens vs placebo) RR = 1.26 CI = [0.83-1.92] (38 vs 30 per 10 000 PA) 2nd part of WHI only with Equine estrogens: RR=0.88
H.R.T In the group having used hormones before the menopause. Non users HR = 1.06 Users < 5 years HR = 2.13 CI = [1.1-3.94] Users 5-10 years HR = 4.61 CI = [1.01-21.02] Users > 10 years HR = 1.81 CI = [0.60-5.43] The risk increases after 5 years of use, independemtly to the family story or others risk factors
BIOLOGY OF BREAST CANCER
ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ
Digital Mammography
ECHOGRAPHY CRYSTAL study AJR 2003 1,3% cancers detected in 1517 patients False 2.5% Probe 10-20 MHZ, harmonic, spatial compounding, electronic focalization
BREAST M.R.I. 1985 : Kaiser specificity >80% sensibility >90% 2000: Kuhl: screening early BRK 192 pts: sensibility Mammo 37% Echo 33% MRI 99% False + : Fibroadenoma,Radial scar, F.C.D
Breast Cancer Staging with MRI 2 questions remain: 1. 1.Can MRI to modify the therapeutic strategy on respect mammography and us? 2. 2.and to have an impact on the outcome of the women?
INDICATIONS OF MRI 1. Local staging before BCT in the difficulty to assess breast multicentric, controlateral cancers 2. High risk patients :genetic cancer 3. Very dense suspicious breast in young patients 4. Search for primary tumor N+ or M+ 5. Patients with silicone implants 6. Patients with scars of BCT, Local recurrence? 7. Monitoring a therapy: neoadj chemotherapy efficiency
FNA & CYTOLOGY
Ductoscopy & Ductal Lavage Yokohama & Tanaka: Japan Visualization of the lesion: microendoscope 0.9 mm Cytology by aspiration and lavage Dosage CEA intratuminal Treatment by radiofrequency,laser,mw
INTERVENTIONAL PROCEDURES MAMMOTOME VACUUM CORE BIOPSY (14 11-8 G) needles > 1 mm CORE BIOPSY (14-18 G) needles > 1 mm FNA 21-27 G needles
ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ MODIFIED RADICAL MASTECTOMY : PATEY-MADDEN
Skin Spared Mastectomy
THE AXILLA`S MANAGEMENT AXILLARY DISSECTION I-II SENTINEL NODE BIOPSY versus
ADVANTAGES SN TECHNIQUE Small incision, day clinic No complications as AD, no commandments Few complications: allergy 0.1%, skin blue coloration,radioactivity (controversus) Indication in T0 (DCIS), T1A-B, T2?
DISADVANTAGES AND CONTRINDICATIONS OF SN T> 4 cm, T multicentric,t inflammatory N+ Clinically Prior axillary surgery,large biopsy cavity,mammoplast,breast implants Neoadjuvant chemotherapy Training of the surgeon Detection rate < 90-95% False Negative > 3-10%
ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
Χημειοθεραπεία Μετά το χειρουργείο, Πριν το χειρουργείο ( neoadjuvant) Συνδυασμός 2-3 φαρμάκων ( CMF, FEC, CAF, EC). Συνδυασμένα ή συνεχόμενα. Θεραπεία κάθε 3-4 εβδομάδες Νέα φάρμακα: Ταξάνες: Πακλιταξέλη, Δοσιταξέλη: (TAC, TEC) Φάρμακα αναγέννησης των κυττάρων του αίματος
Ορμονοθεραπεία Το 1/3 των προεμμηνοπαυσιακών ασθενών με καρκίνο του μαστού είναι RE+ RP+ Η ορμονοθεραπεία στην προεμμηνόπαυση: Tamoxifen 20mg/d*5 y +-, LHRH analogue *2-3 ( 5) years ( παροδική χημική ωοθηκεκτομή) Προεμμηνόπαυση: Αναστολείς αρωματάσης + LHRH αγωνιστές (πειραματικά) Η ταμοξιφαίνη για την πρόληψη καρκίνου στον άλλο μαστό, λοβιδιακού καρκίνου & πολυεστιακού καρκίνου και σε οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού & σε μετάλλαξη των BRCA1-2.
ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ HERCEPTIN 150 mg Παρουσίαση ΚΑΜΙΑ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Φιαλίδιο των 150 mg για εφάπαξ χρήση με τη μορφή σκόνης για διάλυση Το ανακατασκευασμένο διάλυμα περιέχει 21 mg/ml trastuzumab
Νέες θεραπευτικές αγωγές συγκεκριμένου στόχου Φάρμακα εναντίον της νεοαγγειογένεσης: AVASTIN*: μελέτες σε ζώα, δεν υπάρχει εμπειρία Αντισώματα Cerb1 Cerb2: TYKERB*( lapatimib) Μικρές ανωμαλίες: χαμηλό βάρος, σκελετός Θεωρητικά:ΚAMIA επίδραση στη μελλοντική γονιμότητα, αλλά δεν υπάρχει μεγάλη εμπειρία και χρειάζονται περισσότερες μελέτες
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ ΣΤΗΝ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΚΥΗΣΕΩΣ
ΟΡΙΣΜΟΣ Είναι ο καρκίνος που διαγιγνώσκεται κατά την κύηση ή κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου μετά τον τοκετό. Κυριότερες κακοήθεις παθήσεις που συνυπάρχουν με την κύηση είναι η λευχαιμία, το λέμφωμα, ο καρκίνος του θυρεοειδούς και του παχέως εντέρου.
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ IUGR και μικρότερος κίνδυνος; Προεκλαμψία και μικρότερος κίνδυνος; Η αυτόματη αποβολή ή διακοπή κύησης δεν αυξάνει τον κίνδυνο για ανάπτυξη Ca μαστού.
ΔΙΑΓΝΩΣΗ Παρελθόν: καθυστερημένη διάγνωση προχωρημένος όγκος, κάκιστη πρόγνωση, απροθυμία επιθετικών χειρισμών κατά την κύηση. Σήμερα: έγκαιρη διάγνωση απαραίτητη η ψηλάφηση των μαστών στην πρώτη επίσκεψη. Το πιο συχνό κλινικό εύρημα: ψηλαφητή μάζα, σπανιότατα έκκριμα θηλής.
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ Μαστογραφία. Υπερηχογραφία. MRI. FNA. Core biopsy. Ανοιχτή βιοψία. Αναφερόμενη ευαισθησία 63-78%. Ψευδώς θετικά 25%. Δε βοηθά συχνά (οίδημα, ακτινοσκιερός μαστός). Ασήμαντος ο κίνδυνος για το έμβρυο. Απαιτείται έμπειρος κυτταρολόγος. Ασφαλής μέθοδος. Η καλύτερη προσέγγιση.
ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Διηθητικό πορογενές καρκίνωμα: χαμηλή διαφοροποίηση, μεγάλη διάμετρο, αρνητικούς υποδοχείς. Φλεγμονώδης καρκίνος: 2-4 %. Μεγαλύτερη προσβολή μασχαλιαίων λεμφαδένων & λεμφαγγειακή διήθηση. Έκφραση του HER2 σε ποσοστό 16-58%.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ίδια κριτήρια, όπως και εκτός κύησης. Χειρουργική αντιμετώπιση: NAI Χημειοθεραπεία: NAI ΑΛΛΑ Ακτινοθεραπεία: ΟΧΙ Η θεραπεία εξαρτάται από: το στάδιο της νόσου. την ηλικία της κύησης.
ΣΤΑΔΙΟ Ι & ΙΙ 1 ο τρίμηνο: α) τροποποιημένη ριζική μαστεκτομή αν Ν (-) τότε συνέχιση κύησης. αν Ν (+) τότε ΧΜΘ. β) ογκεκτομή & λεμφαδενεκτομή. γ) λεμφαδένας φρουρός δεν προτείνεται πάντα. 2 ο & 3 ο τρίμηνο: α) μαστεκτομή. β) ογκεκτομή & λεμφαδενεκτομή +- χημειοθεραπεία + ακτινοθεραπεία μετά τον τοκετό.
ΣΤΑΔΙΟ ΙII & ΙV 1 ο τρίμηνο: Διακοπή κύησης & θεραπεία. 2 ο & 3 ο τρίμηνο: Γνωρίζουμε ότι η διακοπή της κύησης δε βελτιώνει την πρόγνωση. Είναι βιώσιμο; Τότε ΚΤ & θεραπεία. Εάν όχι, τότε διακοπή κύησης & θεραπεία.
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΔΙΑΚΟΠΗΣ ΚΥΗΣΗΣ Όταν ενδείκνυται ΧΜΘ στο 1 ο τρίμηνο. Σε ταχεία εξελισσόμενη νόσο. Η υγεία της μητέρας είναι σε κίνδυνο. Δεν αναλαμβάνει η γυναίκα τον κίνδυνο της τοξικότητας και των επιπλοκών της ΧΜΘ. Έχουν διαγνωστεί ανωμαλίες στο έμβρυο.
ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Προεγχειρητική ΧΜΘ σε προχωρημένα στάδια. Όχι στο 1 ο τρίμηνο, ναι στο 2 ο και 3 ο τρίμηνο. Σύνηθες σχήμα FEC, FAC. Όχι μεθοτρεξάτη. Η τελευταία ΧΜΘ θα γίνει 6 εβδ. πριν τη ΚΤ. Αποβάλλεται από το γάλα. Λίγα γνωρίζουμε για ταξάνες: TAXOL, TAXOTERE δε συνιστώνται. Αντιεμετικά επιτρέπονται. Λίγα είναι γνωστά για τους αυξητικούς παράγοντες.
ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Δεν επιτρέπεται στην κύηση. ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Ταμοξιφαίνη λίγα είναι γνωστά. Αναστολείς αρωματάσης δεν έχουν ένδειξη. Διφωσφωνικά δεν έχουν ένδειξη στη διάρκεια της κύησης (μόνο σε μεταστατική νόσο).
ΑΠΟΓΑΛΑΚΤΙΣΜΟΣ Δε βελτιώνει την πρόγνωση. Ενδείξεις: Χειρουργική επέμβαση. Χημειοθεραπεία. Ακτινοθεραπεία.
ΠΡΟΓΝΩΣΗ Τα ίδια αποτελέσματα όσον αφορά την επιβίωση & διάστημα ελεύθερο νόσου εντός ή εκτός κύησης. ΧΜΘ στην κύηση; Παρακολούθηση παιδιών καλά αποτελέσματα. Διασπορά στο έμβρυο; - Όχι. Εξαρτάται από την καθυστέρηση στη διάγνωση & στη θεραπεία.
Γονιμότητα μετά από χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του μαστού Ψυχολογική επίδραση: εμφάνιση του σώματος, σύμπλεγμα κατωτερότητας, ντροπή, ελαττωμένη συχνότητα σεξουαλικών επαφών, όχι πλήρης θηλασμός, επιπλοκές από το άνω άκρο Παθολογική επίδραση: Καμιά ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ Ωοθηκεκτομή στις περιπτώσεις με θετικούς οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς: Δεν συστήνεται Στην πράξη: Χημική ωοθηκεκτομή: LHRH αγωνιστές
Ακτινοθεραπεία και γονιμότητα Ακτινοθεραπεία: στον μαστό, στην ουλή της μαστεκτομής, στο τοίχωμα, στους υπερκλείδιους λεμφαδένες: Μόνο τοπικές παρενέργειες Ακτινοθεραπεία: στις ωοθήκες (ακτινοστειροποίηση): στις περιπτώσεις με θετικούς οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς: απορρίπτεται
Χημειοθεραπεία: σημαντικές επισημάνσεις Η εμμηνορρυσία αποκαθίσταται στο 80% εκείνων που αντιμετωπίζονται με CMF και σε >85% εκείνων που αντιμετωπίζονται με AD σε γυναίκες κάτω από 35. Δεν υπάρχει στατιστική διαφορά μεταξύ των ασθενών που αντιμετωπίζονται με CMF και FAC- FEC σχετικά με την αμηνόρροια ή την αποκατάσταση της εμμηνορρυσίας
Ορμονοθεραπεία και Γονιμότητα LHRH αγωνιστές: αναστέλλουν την ωοθυλακιορρηξία, προκαλούν προσωρινή αμηνόρροια, προστατεύουν τις ωοθηκικές εφεδρείες όταν συνδυάζονται με χημειοθεραπεία Ataya Biol Reprod 1995 Tamoxifen (txf): Δεν αναστέλλει την ωοθυλακιορρηξία, στο 90%, αντίθετα αυξάνει την ωοθυλακιορρηξία, μπορεί να προκαλέσει βλάβη των μη γονιμοποιημένων ωαρίων Δεν προκαλεί αμηνόρροια στο 76% (φυσιολογικός κύκλος), δεν προκαλεί εμμηνόπαυση, προκαλεί εξάψεις. Η κύηση είναι πιθανή με τη λήψη ταμοξιφαίνης Fisher N Engl J Med 1989
Διατήρηση της γονιμότητας Η πιο αποτελεσματική προληπτική μέθοδος είναι η διατήρηση των αναπαραγωγικών στοιχείων πριν από την θεραπεία για καρκίνο του μαστού.
Διατήρηση της γονιμότητας Οι περιορισμοί της μελέτης περιλαμβάνουν τη σύντομη παρακολούθηση και τη μικρή αναδρομική ομάδα ελέγχου. Oktay. Human Reproduction. Jan 2003
ΤΕΧΝΙΚΕΣ 1. ΚΡΥΟΣΥΝΤΗΡΗΣΗ ΕΜΒΡΥΟΥ ΚΑΙ ΑΠΟΘΗΚΕΥΣΗ 2. ΚΡΥΟΣΥΝΤΗΡΗΣΗ ΩΟΚΥΤΤΑΡΩΝ 3. ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΩΟΘΗΚΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ ΚΑΙ ΑΡΓΟΤΕΡΑ ΕΠΑΝΕΜΦΥΤΕΥΣΗ (τμήματα ωοθηκικού ιστού, ολόκληρη η ωοθήκη)
Πότε επιτρέπεται η κύηση μετά τη θεραπεία για καρκίνο του μαστού? Πάντα κάτω από παρακολούθηση του καρκίνου του μαστού 5 χρόνια: κλασσικά Μετά την επικουρική θεραπεία: Έξαρση των μεταστάσεων τα πρώτα 3 χρόνια 2 χρονια ; Καινούργια άποψη SPSPM 2004, IVES 2006 Η κύηση μετά από καρκίνο του μαστού δεν επηρεάζει την πρόγνωση του καρκίνου Ribeiro 1986, Kroman 1997, Upponi 2002, Καλύτερη πρόγνωση : Σχετικός κίνδυνος 0,54 Mueller 2003, Saunders 2006 Επιτρέπεται ο θηλασμός από τον υγιή μαστό.