Η ΔΙΟΡΘΩΜΕΝΗ HbA1c, ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΗΝ ΑΛΒΟΥΜΙΝΗ ΟΡΟΥ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗ, ΑΝΙΧΝΕΥΕΙ ΤΟΥΣ ΑΡΡΥΘΜΙΣΤΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ ΚΑΛΥΤΕΡΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΓΛΥΚΟΖΥΛΙΩΜΕΝΗ ΠΡΩΤΕΪΝΗ ΟΡΟΥ Φ. Ηλιάδης 1, Μ. Διβάνη 1, Τ. Διδάγγελος 1, Χ. Μαργαριτίδης 1, Α. Μακέδου 2, Β. Λιακόπουλος 3, Α. Χατζητόλιος 1, Δ. Γρέκας 1 1 Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, ΑΠΘ 2 Εργαστήριο Λιπιδίων Β Παιδιατρικής Κλινικής, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, ΑΠΘ 3 Α Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, ΑΠΘ
Επιβάλλεται η καλή ρύθμιση του ΣΔ Διαθέτουμε αξιόπιστους δείκτες γλυκαιμικού ελέγχού? Η χρήση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης Α1c (HbA1c) για την παρακολούθηση της γλυκαιμικής ρύθμισης σε διαβητικούς ασθενείς έχει προταθεί από τους Cerami, Koenig και συνεργάτες από το 1976. Clin Chem 2009; 55: 1612-14
HbA1c Αντανακλά το ποσοστό της αιμοσφαιρίνης που έχει υποστεί γλυκοζυλίωση Ρύθμιση του σακχάρου τους τελευταίους 3-4 μήνες (Διάρκεια ζωής ερυθρών αιμοσφαιρίων: ~ 120 ημέρες) Εξαρτάται απο τα επίπεδα της γλυκόζης του πλάσματος Εξαρτάται απο το ποσό και το είδος της αιμοσφαιρίνης
Τιμές αναφοράς στο γενικό πληθυσμό A) Ολική γλυκοζυλιωμένη HbA (A1a,A1b,A1c): 5.0-8.0% B) Γλυκοζυλιωμένο κλάσμα A1c (HbA1c): 4.5-6.5% Διαγνωστικά κριτήρια ΣΔ Κριτήρια ρύθμισης ΣΔ HbA1c < 6% - φυσιολογικά άτομα ή αυστηρή ρύθμιση ΣΔ HbA1c <7% - καλή ρύθμιση ΣΔ HbA1c 7% - ανεπαρκής ρύθμιση ΣΔ HbA1c > 9% - κακή ρύθμιση ΣΔ Μεθοδοι προσδιορισμού της HbA1c Υψηλής απόδοσης υγρή χρωματογραφία (HPLC) Ανοσομετρία με μονοκλωνικά αντισώματα Ηλεκτροφόρηση Χρωματογραφία ιοντοανταλλαγής σε στήλες ρητίνης Άλλες χρωματογραφικές μέθοδοι Μέθοδος θειοβαρβιτουρικού οξέος Σήμερα προτιμάται η μέθοδος της HPLC. ADA 2010
Relationship between plasma glucose and HbA1c: A1c-Derived Average Glucose study, 2008
Είναι αξιόπιστη η μέτρηση της HbA1c στη ΧΝΝ και στην αιμοκάθαρση? (ανεπάρκεια σιδήρου, αναιμία χρονίας νόσου, χρήση ερυθροποιητίνης, ουραιμία, μεταβολική οξέωση κ.α.) Υποεκτιμά η HbA1c την γλυκαιμική ρύθμιση στη ΧΝΝ και στην αιμοκάθαρση? Κυρίως λόγω της χρήσης ερυθροποιητίνης : ελαττώνεται ο χρόνος που διαθέτει η αιμοσφαιρίνη να αλληλεπιδράσει με την γλυκόζη του πλάσματος ψευδώς χαμηλότερες τιμές HbA1c
Pre-dialysis K/DOQI K/DIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR DIABETES AND CKD: 2012 UPDATE Patients who are at risk for hypoglycemia should not be treated to an HbA1c < 7% and that the target HbA1c may be higher than 7% in individuals who have comorbidities or limited life expectancy and who are at risk for hypoglycemia Dialysis The target HbA1c with the best outcome in dialysis patients has not been established Suggest target HbA1c 7-8% Age < 50 without significant comorbidities HbA1c ~7% ( 7-7.5 %) Older with multiple comorbidities HbA1c ~8 % (7.5-8 %)
ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΣΑΦΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΚΑΙ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΔ ΚΑΙ ΧΝΝ Η ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΔ ΠΟΥ ΒΡΙΣΚΟΝΤΑΙ ΣΕ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Έχουν προταθεί εναλλακτικές μέθοδοι παρακολούθησης της γλυκαιμικής ρύθμισης: 1) γλυκοζυλιωμένα ανάλογα π.χ. γλυκοζυλιωμένη πρωτεϊνη του ορού ( Glycated Serum Protein, GSP) 2) τύποι διόρθωσης της HbA1c
ΓΛΥΚΟΖΥΛΙΩΜΕΝΑ ΑΝΑΛΟΓΑ Ένωση γλυκόζης με πρωτεΐνες του πλάσματος (μη ενζυματική γλυκοζυλίωση) δημιουργεί ασταθή μόρια, γνωστά ως Schiff bases, τα οποία εξελίσσονται σε σταθερά χημικά κετοαμινικά προϊόντα που ονομάζονται γλυκοζυλιωμένες πρωτεϊνες ή φρουκτοζαμίνες (Φρουκτοζαμίνη) Γλυκοζυλιωμένη αλβουμίνη (GA) (αλβουμίνη >80% του συνόλου των πρωτεϊνών του πλάσματος )
Γλυκοζυλιωμένη Πρωτεϊνη (GSP) Αντανακλά την αλληλεπίδραση της γλυκόζης του πλάσματος με την πρωτεϊνη του ορού (μη ενζυματική γλυκοζυλίωση) Χρόνος ημίσειας ζωής των πρωτεϊνών του ορού είναι κατά μέσο όρο 17-23 ημέρες ( άρα η GSP δείχνει την γλυκαιμική ρύθμιση τις 3-4 τελευταίες εβδομάδες) Σε καταστάσεις μεταβολών του αιματοκρίτη φαίνεται να έχει πιο αξιόπιστα αποτελέσματα σε σχέση με την HbA1c
Τύποι διόρθωσης της HbA1c 500 dialysis centers of United States 11.986 HD patients with DM July 2001 June 2006 MBG (μέση τιμή γλυκόζης): monthly laboratory measure and self-finger test twice daily Diabetes Care, Dec 2012
model 4 AG = 104.8 + 29.7 x HbA1c 18.4 x Alb 4.7 x Hb Cor HbA1c = AG + 46.7/28.7 There are several limitations in this study 1) data were not based on continuous daily BG monitoring (CGMS). 2) models may not represent patients on peritoneal dialysis (PD) Diabetes Care, 2012
ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Η σύγκριση της GSP έναντι της ΗbA1c, διορθωμένης ως προς την αλβουμίνη και την αιμοσφαιρίνη, ως δείκτες εκτίμησης του γλυκαιμικού ελέγχου σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2.
Κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού Κριτήρια εισόδου: Αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 & 2 Σταθερή δόση ερυθροποιητίνης τους τελευταίους 3 μήνες Κριτήρια αποκλεισμού: Ασθενείς με: αιμοσφαιρινοπάθειες αιμολυτική αναιμία πρόσφατη απώλεια αιματος πρόσφατη μετάγγιση αίματος ηπατική ανεπάρκεια φλεγμονή θυροειδική δυσλειτουργία βαριά πρωτεϊνουρία λήψη στεροειδών
Μεθοδοι μέτρησης των εργαστηριακών παραμέτρων 1) Στους ασθενείς τοποθετήθηκε σύστημα συνεχούς καταγραφής γλυκόζης (ipro2 CGM - MEDRONIC) και η μέση τιμή γλυκόζης ήταν αποτέλεσμα 1500 τιμών γλυκόζης μέσα σε μία εβδομάδα ( 7ήμερη συνεχή καταγραφή ) 2) Η HbA1c μετρήθηκε στο τέλος της εβδομαδιαίας καταγραφής με τη μέθοδο της υψηλής απόδοσης υγρής χρωματογραφίας (HPLC) 3) Η SGP μετρήθηκε στο τέλος της εβδομαδιαίας καταγραφής με ενζυματική μέθοδο ΕLISA
ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ Η μέση τιμή της γλυκόζης (AG) από την 7ήμερη καταγραφή συσχετίστηκε με τις τιμές της HbA1c εργ., της cor HbA1c και της SGP αντίστοιχα Πραγματοποιήθηκε ROC ανάλυση για να διαπιστωθεί ποια από τις 3 παραμέτρους προβλέπει καλύτερα μέσες τιμές Glu 154 mg/dl (Glu:154 mg/gl HbA1c:7%) H στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με SPSS 18.0 (Statistical Program for Social Science, veresion 18) και medcalc Τιμή p<0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΒΑΣΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 38 αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με ΣΔ ( 34 ΣΔ τύπου 2) 22 άνδρες, 16 γυναίκες Μέση ηλικία: 62,8 ±16,2 έτη Hb: 10.9 ± 1.4 g/dl Alb ορού: 4 ± 0,3 gr/dl HbA1c: 6.5 ± 1.3% GSP: 622 ± 184.3 μmol/lt Μέση τιμή Glu (mag) : 162.5 ± 35.3 mg/dl (συνεχή καταγραφή) Τυπική απόκλιση της Glu (Msdg): 49.1 ± 17.0 mg/dl ΒΜΙ: 27 ± 3,9 Κg/m 2 Η προβλεπόμενη HbA1c (prehba1c) σύμφωνα με την mag υπολογίστηκε, με βάση την εξίσωση: pre - HbA1c = mag + 46,7 / 28.7
Επίσης εκτιμήσαμε την e-ag σύμφωνα με την HbA1c, διορθωμένη ως προς την αλβουμίμη και την αιμοσφαιρίνη, με βάση την εξίσωση για τους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση από προηγούμενη μελέτη : eag = 104.8 + (29.7 XHbA1c) - (18.4XAlb) - (4.7XHb) και στη συνέχεια υπολογίσαμε τη διορθωμένη HbA1c cor - HbA1c = eag + 46.7 / 28.7 (vs pre - HbA1c = mag + 46,7 / 28.7)
Multiple Comparisons 1: pre-hba1c (predicted) 2: cor-hba1c (corrected model 4) 3: HbA1c measured Μέση τιμή HbA1c measured στη μελέτη μας: 6.5% Μέση τιμή pre-hba1c στη μελέτη μας: 7.7% Μέση τιμή cor-hba1c στη μελέτη μας: 7.78 Conclusion 1: HbA1c should be corrected according to serum albumin and hemoglobin in heamodialysis diabetic patients EASD, 2015
HbA1c Σύγκριση HbA1c, corhba1c και GPS Criterion Sensitivity 95% CI Specificity 95% CI +LR -LR >7,7 36,36 10,9-69,2 85,19 66,3-95,8 2,45 0,75 >8,3 27,27 6,0-61,0 85,19 66,3-95,8 1,84 0,85 corhba1c Criterion Sensitivity 95% CI Specificity 95% CI +LR -LR >7,8662 72,73 39,0-94,0 85,19 66,3-95,8 4,91 0,32 >8,0392 63,64 30,8-89,1 85,19 66,3-95,8 4,30 0,43 GSP Criterion Sensitivity 95% CI Specificity 95% CI +LR -LR >645,3 81,82 48,2-97,7 62,96 42,4-80,6 2,21 0,29 >660,5 72,73 39,0-94,0 62,96 42,4-80,6 1,96 0,43 Conclusion 2: The cor-hba1c seems to detect uncontrolled diabetic patients on hemodialysis better than glycated serum protein (GSP) EASD, 2015
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ H HbA1c του εργαστηρίου είναι αναξιόπιστος δείκτης εκτίμησης της γλυκαιμικής ρύθμισης στους αιμοκαθαιρόμενους διαβητικούς ασθενείς. Υποεκτιμά την τιμή της πραγματικής HbA1c περίπου κατά 1%. Για καλύτερη εκτίμηση του γλυκαιμικού ελέγχου έχουν προταθεί νεότεροι δείκτες. Ελκυστικές επιλογές σε αιμοκαθαιρόμενους διαβητικούς ασθενείς φαίνεται να αποτελούν : 1) Διορθωμένη ΗbA1c με βάση τα επίπεδα της Hb και της Alb του ορού 2) SGP (γλυκοζυλιωμένη πρωτεϊνη ορού)
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ