Επιλογές ορμονικού χειρισμού του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη σε ασθενείς με αυξημένη συν-νοσηρότητα. LHRH-αγωνιστές Γεώργιος Ι. Παπαδόπουλος, MD, PhD, FEBU Eπιμελητής Α Ουρολογικής Κλινικής ΓΝΑ Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ Θεσ/νίκη, 10 Μαρτίου 2018
Σύγκρουση συμφερόντων Ferring Astellas Pfizer Janssen
Aνδρογόνα και προστάτης Όρχεις Τ Επινεφρίδια DHEA, DHEA-S, Aνδροστενεδιόνη Labrie F, Endocr Rev 2005;26:361
Ορμονοθεραπεία - Ιστορική αναδρομή 1941: Εμπεδώνεται ο ρόλος του ανδρογονικού αποκλεισμού Ευρέως χρησιμοποιούμενη θεραπεία σε προχωρημένη νόσο J Urol 1941;168:9
Από τότε... Σε συνδυασμό με EBRT Σε BF μετά ριζική θεραπεία Σε M+ hormone-naïve PCa Σε M0 CRPC Σε M+ CRPC
Χειρουργικός ευνουχισμός Gold standard Yποκάψια ορχεκτομή σημαντικά λιγότερες μετεγχειρητικές επιπλoκές & ψυχολογικό πλεονέκτημα Ευνουχισμός σε < 12 ώρες Mariani AJ, J Urol 2001;165:104
Κόστος Krahn MD, Curr Oncol 2016;23;e443
Μηχανισμός δράσης LHRH-a Aρχικά, LHRH-a LH, T Στη συνέχεια Εξάντληση των υποδοχέων LH, T Eckstein N, Eur J Pharmacol 2014;70:791
LHRH-a και Ευνουχισμός Επίπεδα ευνουχισμού 2-4 εβδομάδες Flare phenomenon Kλινική σημασία μόνο σε εκτεταμένη οστική νόσο (4-10% των Μ+) Επίπεδα ευνουχισμού < 50 ng/dl < 20 ng/dl Labrie F, Endocr Rev 2005;26:361 Oefelein MG & Cornum R, J Urol 2000;164:726
Median Nadir Klotz L, J Clin Oncol 2015;33:1151
Επίπεδα ευνουχισμού CRPC T < 20 T < 32 20<T<50 T > 50 T > 32 Morote J, J Urol 2007;178:1290
Perachino M, BJU Int 2009;105:648
Επίπεδα ευνουχισμού Østergren PB et al, J Urol 2017;197:1441
Aνεπιθύμητες ενέργειες ευνουχισμού Allan CA, Endocr Relat Cancer 2014;21:T119
Smith JC, J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4261
Παθοφυσιολογία Conteduca V, Crit Rev Onco Hematol 2013;86:42
Μεταβολικό σύνδρομο - Kριτήρια Grundy SM, J Clin Endocrinol Metab 2007;92:399
Κλασσικό μεταβολικό σύνδρομο σε ADT; Smith MR, Cancer 2008;112:2188
Saylor PJ & Smith MR, J Urol 2013;189(1 Suppl):S 34
DM Σε όλες τις περιπτώσεις Wang H et al, J Diabetes Investig 2016;7:629
Tα περισσότερα συμβάματα: τον 1 ο χρόνο n: 73.196 Duration of treatment (months) Incident CHD Myocardial infarction Sudden cardiac death Adjusted HR Adjusted HR Adjusted HR p p p (95% CI) (95% CI) (95% CI) None Ref Ref Ref 1 4 1.14 (1.04 1.25) 0.007 1.12 (0.94 1.34) 0.19 1.07 (0.82 1.28) 0.47 5 12 1.19 (1.11 1.28) <0.001 1.23 (0.94 1.31) 0.21 1.31 (1.11 1.55) <0.001 13 24 1.11 (1.01 1.22) 0.04 1.11 (0.90 1.30) 0.42 1.18 (0.97 1.42) 0.10 25 1.18 (1.07 1.30) 0.001 1.08 (0.94 1.29) 0.24 1.06 (0.90 1.26) 0.47 Keating NL, J Clin Oncol 2006;24:4448
Καρδιαγγειακός κίνδυνος: Δεν είναι όλες οι θεραπείες ίδιες... Keating NL, J Natl Cancer Inst 2012;104:1518
Καρδιαγγειακός κίνδυνος σε ADT Παχυσαρκία ευαισθησίας στην ινσουλίνη ΣΔ, ΣΝ Αλλαγή λιπιδαιμικού profile Saylor PJ & Smith MR, J Urol 2013;189(1 Suppl):S 34
Descriptive statistics of 140,474 patients diagnosed with non-metastatic prostate cancer between 1995 and 2009 within the SEER database stratified according to the type of treatment (observation vs ADT) 10-year follow-up: 4.4% prostate cancer mortality 20.4% non-prostate cancer mortality Gandaglia G, BJU Int 2014;114:E82
Impact of ADT on CV events in non-metastatic PCa 10-year risk (ADT-naïve vs GnRH agonist) Absolute risk Relative risk CAD rate: 25.1 vs 26.9% 1.8% 11% MI rate: 14.8 vs 16.6% 1.8% 9% SCD rate: 14.2 vs 17.7% 3.5% 18% Gandaglia G, BJU Int 2014;114:E82
Nguyen PL, JAMA 2011;306:2359
n: 7.248 n: 1.391
FDA Drug Safety Communication: Update to Ongoing Safety Review of GnRH Agonists and Notification to Manufacturers of GnRH Agonists to Add New Safety Information to Labeling Regarding Increased Risk of Diabetes and Certain Cardiovascular Diseases Safety Announcement [10-20-2010] The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has notified the manufacturers of the Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) agonists of the need to add new safety information to the Warnings and Precautions section of the drug labels. This new information warns about increased risk of diabetes and certain cardiovascular diseases (heart attack, sudden cardiac death, stroke) in men receiving these medications for the treatment of prostate cancer. FDA s notification to manufacturers of GnRH agonists to add this safety information is based on the Agency s review of several published studies 1-7, described in the Agency s Ongoing Safety Review of GnRH Agonists and possible increased risk of diabetes and certain cardiovascular diseases, issued in May 2010. GnRH agonists are approved to treat the symptoms (palliative treatment) of advanced prostate cancer. The benefits of GnRH agonist use for earlier stages of prostate cancer that have not spread (non-metastatic prostate cancer) have not been established. Although the risk for diabetes and cardiovascular diseases appears to be low in men receiving GnRH agonists for prostate cancer, it is important for healthcare professionals to evaluate patients for risk factors for these diseases. Healthcare professionals should always carefully weigh the benefits and risks of using GnRH agonists before determining appropriate treatment for prostate cancer. Patients who are receiving treatment with GnRH agonists should undergo periodic monitoring of blood glucose and/or glycosylated hemoglobin (HbA1c). Increased blood glucose levels may represent development of diabetes or worsening of blood glucose control in patients with diabetes. Healthcare professionals should also monitor patients for signs and symptoms suggestive of development of cardiovascular disease and manage according to current clinical practice. https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm229986.htm
ADT σε προϋπάρχουσα CVD Nanda A, JAMA 2009;302:866
CV events: σε προϋπάρχουσα CVD Hedlund PO, Scand J Urol Nephrol 2011;45:346
Συνεχόμενος vs διακοπτόμενου ADT CV events CV Mortality CV events: όχι συσχέτιση CV Mortality: IADT > CADT Jin C, Prostate Cancer Prostatic Dis 2016;19:333
Μηνύματα για το σπίτι Ο ανδρογονικός αποκλεισμός (ADT) αποτελεί παράγοντα κινδύνου για μεταβολικό σύνδρομο και καρδιαγγειακή νόσο Τα συμβάματα συμβαίνουν, κυρίως, κατά τον 1 ο χρόνο ADT Οι καρδιαγγειακοί θάνατοι συνιστούν τη 2 η αιτία θανάτου σε ασθενείς με CPa Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδαγγειακή νόσο διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης συμβαμάτων Ο διακοπτόμενος ανδρογονικός ίσως να μειώνει την CV θνητότητα Ανάγκη προοπτικών μελετών με πρωτεύον καταληκτικό σημείο: καρδιαγγειακή νοσηρότητα/θνητότητα Προτείνονται: Αλλαγή του Life-style Σωματική άσκηση, διατροφή Φάρμακα
Συστάσεις για CVD Bhatia N et al, Circulation 2016;133:537
Ευχαριστώ για την προσοχή σας!