Το προφίλ ασφάλειας του βιολογικού παράγοντα ως κριτήριο επιλογής της θεραπείας

Το προφίλ ασφάλειας του βιολογικού παράγοντα ως κριτήριο επιλογής της θεραπείας

Disclosures Τιμητική αμοιβή από Abbvie, Aenorasis, Galenica, Janssen, MSD, Takeda, Pfizer για διαλέξεις Abbvie, Genesis, MSD, Pfizer, Takeda για συμμετοχή σε Συμβουλευτικές Επιτροπές Ferring για εκπαιδευτικό έργο

Ασφάλεια των anti-tnfalpha παραγόντων Infection and malignancy Black-box warning for serious infection and malignancy for all anti-tnf therapies 1-3 Black-box warning for HSTCL (IFX & ADM) 1,2 Reactivation of hepatitis B 4 Non melanoma skin cancer 4 Psoriasis 4 Autoimmunity (lupus-like syndrome <1%) 4 Immunogenicity antibodies to anti-tnf 4 Demyelinating disorders, CHF, liver toxicity 4 1. Remicade [package insert] Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc.; 2013 2. Humira [package insert] North Chicago, IL: AbbVie, Inc.; 2013 3. Simponi [package insert] Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc.; 2013 4. Bongartz T, et al. JAMA 2006;295:2275-2285

Μητρώα TREAT (NC, 6 έτη), ENCORE (NC, 5 έτη), OPUS (EK, 5 έτη): To IFX σχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων, αιματολογικών διαταραχών, νευροπαθειών & πνευμονικών εμβολών σε σχέση με τη συμβατική θεραπεία Lichtenstein GR, et al. Inflamm Bowel Dis 2018;24:490-501 D Haens G, et al. J Crohn s Colitis 2017;11:680-689 Panes J, et al. J Crohn s Colitis 2019;in press

Καταγραφή Leuven (ΙΦΝΕ, 5 έτη): ασφάλεια του IFX στις ΙΦΝΕ Ν = 7276 εγχύσεις Θάνατοι = 0.3/100 PY Κακοήθειες = 0.4/100 PY Λοιμώξεις = 1.6/100 PY Αλλεργικές αντιδράσεις κατά την έγχυση = 17% Αντιδράσεις καθυστερημένης υπερευαισθησίας = 7% (διακοπή 92%) Δερματολογικές εκδηλώσεις = 20% Fidder H, et al. Gut 2009;58:501-508

Η παρουσία abs έναντι του IFX αποτέλεσε ανεξάρτητο προβλεπτικό παράγοντα ενεργού νόσου Vande Casteele N, et al. Gut 2015;64:1539-1545

Μητρώο BADBIR (ψωρίαση, 941 PY): To IFX σχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων σε σχέση με τη συμβατική θεραπεία Yiu ZZN, et al. Br J Dermatol 2019;180:329-337

Hindryckx P, et al. Clin Pharmacol Ther 2017;102:633-641

Papp KA, et al. J Drugs Dermatol 2012;11:1210-1217

Μητρώο PSOLAR (ψωρίαση-ιφνε, 40388 PY): To USN εμφάνισε αριθμητικά χαμηλότερο ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων σε σχέση με τους άλλους βιολογικούς παράγοντες στην υπο-ομάδα των ασθενών με ΙΦΝΕ Loftus EV, et al. Gastroenterology 2016;150:S805 (DDW, Mo1884)

Μητρώο PSOLAR (ψωρίαση, 48870 PY): Ο κίνδυνος εμφάνισης κακοήθειας ενδεχομένως αυξάνεται σε >1 έτους χορήγηση anti-tnfα αλλά όχι USN ή MTX 4:1 (258 κακοήθειες: 1008 μάρτυρες) Fiorentino D, et al. J Am Acad Dermatol 2017;77:845-854

Events per 100 patient-years Μητρώο PSOLAR (ψωρίαση, 40388 PY): To USN εμφάνισε αριθμητικά χαμηλότερο ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων σε σχέση με τους άλλους βιολογικούς παράγοντες 3.5 Ustekinumab 3.0 2.5 Infliximab Other biologics Non-biologics 2.91 2.0 1.91 1.5 1.43 1.0 0.5 0.48 0.79 0.73 0.84 0.32 0.33 0.28 0.47 0.93 0.41 0.41 0.42 0.68 0.0 Malignancy MACE Serious infections Mortality a Papp KA, et al. J Drugs Dermatol 2015;14:706-714

Μητρώο PSOLAR (ψωρίαση, 22311 PY): το USN εμφάνισε χαμηλότερο ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων σε σχέση με τους άλλους βιολογικούς παράγοντες 0.83 2.49 1.47 1.97 1.05 1.28 Παράγοντες κινδύνου Ηλικία (HR:1.37, p<0.001) Σ.Δ. (HR:1.70, p<0.001) Κάπνισμα (HR:1.43, p=0.01) Ιστορικό σοβαρών λοιμώξεων προ ένταξης (HR:1.67, p<0.001) Infliximab (HR:2.51, p<0.001) Adalimumab (HR:2.13, p=0.002) Kalb RΕ, et al. JAMA Dermatol 2015;151:961-969

Μητρώο PSOLAR (ψωρίαση, 24025 PY): το USN δεν εμφάνισε υψηλότερο κίνδυνο προσβολής από έρπητα ζωστήρα σε σχέση με τους antitnfα Shalom G, et al. J Dermatol Treat 2019;in press

Μητρώο BIOBADADERM (Spain): To USN υπερέχει του IFX στην εμφάνιση σοβαρών, θανατηφόρων ή υποτροπιαζόντων λοιμώξεων είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυαστική με ΜΤΧ θεραπεία Davila-Seijo P, et al. J Invest Dermatol 2017;137:313-321

Καταγραφή από Optum & Truven (ψωρίαση, 107707 pts, US): To USN υπερέχει των ΜΤΧ & ADM στην εμφάνιση σοβαρών λοιμώξεων Dommasch ED, et al. JAMA Dermatol 2019;in press

To USN ήταν εξίσου ασφαλές με το εικονικό φάρμακο σε ανάλυση όλων των κλινικών μελετών όλων των ενδείξεων Gosh S, et al. Drug Saf 2019;in press

Μελέτη IM-UNITI LTE (156wks): το USN δεν εμφάνισε περισσότερες ΑΕs σε σχέση με το εικονικό φάρμακο Placebo Ustekinumab 90mg q12w Ustekinumab 90mg q8w Combined N 151 213 354 567 Average duration of follow-up (weeks) 104.0 142.9 140.9 141.7 Total patient-years of follow-up 301.9 585.4 959.4 1544.8 Deaths 0 2 4 6 Number of specified events per hundred patient-years of follow-up Adverse events 444.17 362.00 406.60 389.70 Serious adverse events 19.54 19.30 18.76 18.97 Infections 100.36 106.43 108.29 107.59 Serious infections 3.97 5.98 3.13 4.21 Number of patients with specified events per hundred patient-years of follow-up Adverse events 46.37 34.00 35.23 34.76 Serious adverse events 13.25 10.25 9.90 10.03 Infections 37.43 27.50 28.98 28.42 Serious infections 3.31 4.95 3.13 3.82 Sandborn WJ, et al. UEG J 2018;6(Suppl.1):A121 (UEGW, OP306) 19

Καταγραφές ασφάλειας USN εκτός κλινικών μελετών & μητρώων Ν 1 anti- TNFs 2 anti- TNFs + VDZ FU 152 100% 69.7% 12mo De novo αρθραλγία (VAS, 19.1%), Tb (-) 167 95 % 8pts 10mo AEs De novo αρθραλγία (11.4%), Tb (-) Διακοπή λόγω SAEs: 11/167 (6.6%) 122 100% 26mo Διακοπή λόγω SAEs: 5/88 (5.7%), Tb (-) 73 100% 22mo Διακοπή λόγω SAEs: 2/73 (2.7%), Tb (-) 116 100% 10mo Νέα σήματα ασφαλείας (-), Tb (-) 45 100% 12mo Νέα σήματα ασφαλείας (-), Tb (-) Liefferinckx C, et al. Crohns Colitis 2019;in press Wils P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2018;47:588-595 Ma C, et al. Aliment Pharmacol Ther 2017;45:1232-1243 Greenup AJ, et al. Scand J Gastroenterol 2017;52:1354-1359 Khorrami S, et al. Inflamm Bowel Dis 2016;22:1662-1669 Harris KA, et al. Inflamm Bowel Dis 2016;22:397-401

Κλινικά καταληκτικά σημεία την εβδομάδα 44 της IM-UNITI, βάσει CRP & FC κατά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης Μια τιμή CRP >10 mg/l & Fcal > 250 μg/g στην έναρξη της θεραπείας συντήρησης (δηλαδή, πριν από την πρώτη SC δόση) διακρίνει έναν πληθυσμό υψηλού φλεγμονώδους φορτίου που ωφελήθηκε από τη δοσολογία UST 90 mg SC q8w έναντι της q12w Gosh S, et al. J Crohns Colitis 2018;12(Suppl.1):S192-193 (ECCO, P186) 21

CERTIFI & UNITI post-hoc: τo USN εμφανίζει χαμηλότερη συχνότητα ΤΒ σε σχέση με τους anti-tnfs Loftus EV, et al. Gastroenterology 2017;152:S596 (DDW, Su1918)

UNITI post-hoc: η συγκέντρωση ορού του USN παρέμεινε σταθερή και δεν επηρέασε αθροιστικά το ποσοστό AEs Επαγωγή: UNITI-1 και UNITI-2 Incidence through week 8 Safety event Placebo (n=452) Q1 (n=175) Q2 (n=175) Q3 (n=176) Q4 (n=175) Infections, (%) 23.5 21.1 21.7 22.7 20.6 Serious infections, (%) 1.3 3.4 0.0 1.7 0.6 SAEs, (%) 6.0 8.0 4.6 2.8 1.7 Serum UST concentration at Week 8 was used as the systemic exposure metric; Q1: 1.6 μg/ml, Q2: >1.6 to 3.5 μg/ml, Q3: >3.5 to 6.8 μg/ml, Q4:>6.8 μg/ml Safety event Placebo (n=131) Συντήρηση: IM-UNITI Q1 (n=48) Incidence through week 44 Q2 (n=48) Q3 (n=48) Infections, (%) 67.2 58.3 43.8 66.7 58.3 Serious infections, (%) 3.1 8.3 2.1 2.1 4.2 SAEs, (%) 21.4 12.5 14.6 4.2 12.5 Average steady-state serum UST concentration was used as the systemic exposure metric; Q1: 0.5 μg/ml, Q2: >0.5 to 1.1 μg/ml, Q3: >1.1 to 2.3 μg/ml, Q4:>2.3 μg/ml Q4 (n=48) Adedokun OJ, et al. Gastroenterology 2018;154:1660-1671 (supplement files)

UNITI post-hoc: δεν υπήρξε διαφορά στις AΕs μετά χορήγηση του USN ως μονοθεραπεία ή συνδυαστικά με ΑΚ PBO: Events per 100 Patients-years: 689.58 PBO: Events per 100 Patients-years: 764.11 Gosh S, et al. UEG J 2018;6(Suppl.1):A77-78 (UEGW, OP200)

UNITI post-hoc: δεν υπήρξε διαφορά στις λοιμώξεις μετά χορήγηση του USN ως μονοθεραπεία ή συνδυαστικά με ΑΚ PBO: Events per 100 Patients-years: 156.13 PBO: Events per 100 Patients-years: 166.72 Gosh S, et al. UEG J 2018;6(Suppl.1):A77-78 (UEGW, OP200)

Η προ-εγχειρητική χρήση του USN δεν οδήγησε σε αυξημένες μετεγχειρητικές λοιμώξεις σε σχέση με τους anti-tnfs Lightner AL, et al. J Crohns Colitis 2018;12:402-407

Συμπεράσματα To Ustekinumab διατηρεί ένα πολύ καλό profile ασφαλείας με δεδομένα από κλινικές μελέτες, μητρώα καταγραφής και μελέτες κέντρων αναφοράς Οι anti-tnfα παράγοντες παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων σε σχέση με τη συμβατική θεραπεία και ενδεχομένως σε σχέση με το Ustekinumab στη NC & την ψωρίαση Το Ustekinumab φαίνεται να υπερέχει των anti-tnfα ως πρώτη επιλογή βιολογικού παράγοντα σε πληθυσμούς με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων (ασθενείς > 60 ετών, ασθενείς με συνοσηρότητες, έφηβοι άρρενες, ιστορικό σοβαρών λοιμώξεων) και ενδεχομένως σε ασθενείς με ιστορικό κακοηθειών