Αντιυπερτασική αγωγή στους ηλικιωμένους νεφροπαθείς. Προσαρμογή δόσης στη νεφρική κάθαρση

15ος Κύκλος - Αλκυονίδες Ημέρες Νεφρολογίας» «Γήρας και Νεφρός», «Υπέρταση και Γήρας: Μια νεφρολογική υπόθεση;» Αντιυπερτασική αγωγή στους ηλικιωμένους νεφροπαθείς Προσαρμογή δόσης στη νεφρική κάθαρση Rigas G. Kalaitzidis MD, PhD, MSc Department of Nephrology University Hospital of Ioannina

Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

Αντιυπερτασική αγωγή στους ηλικιωμένους νεφροπαθείς Προσαρμογή δόσης στη νεφρική κάθαρση Υπέρταση & Ηλικία Υπέρταση και νεφρική λειτουργία Νεφρική Νόσος & Ηλικία Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με νεφρική νόσο και ιδιαιτερότητες στην αντιμετώπιση της υπέρτασης Τα επιθυμητά επίπεδα ρύθμισης της ΑΠ στους ηλικιωμένους με ΧΝΝ Αντιμετώπιση της υπέρτασης στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Εμφάνιση επιπλοκών από την επιθετική θεραπεία Επίτευξη στόχων αντιϋπερτασικής αγωγής σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Αντιυπερτασική αγωγή & προσαρμογή δόσης στη νεφρική κάθαρση Συμπεράσματα

ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΣΕ ΕΝΗΛΙΚΕΣ (NHANES: 2005 2006) Lloyd-Jones DCirculation 2009;119:e21 181.

Επίπεδα αρτηριακής πίεσης με βάση την ηλικία ΑΝΤΡΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΑΠ ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΑΠ ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΑΠ ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΑΠ Aronow W S et al. Circulation. 2011;123:2434-2506

Αθροιστικός κίνδυνος για τελικό στάδιο ΧΝΝ σύμφωνα με τα επίπεδα της ΑΠ σε 332.544 άνδρες στη μελέτη MRFIT N Engl J M 1996;334:13-18

Percentage of CKD in white and African American participants stratified by SBP and BMI Kalaitzidis et al, AJKD, May 2009

Kalaitzidis R and Bakris G Kidney. Int 2009;Nov:18:1-7

Η επίδραση της επιδημιολογικής μετάπτωσης στην αναλογία των ηλικιωμένων ασθενών με χρόνια νοσήματα (εκτιμώμενος χρόνος 2000 και προβλεπόμενος χρόνος 2025 της πληθυσμιακής δομής στην Κίνα ) More than one third of adults in the general population Are 70 years over and half of them have CKD ΜcClellan, NTD 2006;21:1461

Επίπτωση της ΧΝΝ στους ηλικιωμένους Prevalence (%) 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% <2% >30% 20-39 40-59 60-69 70+ Age Group (years)

Nine tentative hallmarks that represent common denominators of aging in different organisms, with special emphasis on mammalian aging Genomic instability Telomere attrition Epigenetic alterations Loss of proteostasis Deregulated nutrient sensing Mitochondrial dysfunction Cellular senescence, Stem cell exhaustion Altered intercellular communication.

Η ΧΝΝ είναι ένα κλασικό μοντέλο επιταχυνόμενης γήρανσης

10-year CV risk categories (SCORE system) Very high risk High risk People with any of the following: Documented CVD, either clinical or unequivocal on imaging. Clinical CVD includes acute myocardial infarction, acute coronary syndrome, coronary or other arterial revascularization, stroke, TIA, aortic aneurysm and PAD. Unequivocal documented CVD on imaging includes significant plaque (i.e. 50% stenosis) on angiography or ultrasound. It does not include increase in carotid intima-media thickness. Diabetes mellitus with target organ damage, e.g. proteinuria or a with a major risk factor such as grade 3 hypertension or hypercholesterolaemia Severe CKD (egfr < 30 ml/min/1.73 m 2 ) A calculated 10-year SCORE of 10% People with any of the following: Marked elevation of a single risk factor, particularly cholesterol > 8 mmol/l (> 310 mg/dl) e.g. familial hypercholesterolaemia, grade 3 hypertension (BP 180/110 mmhg) Most other people with diabetes mellitus (except some young people with type 1 diabetes mellitus and without major risk factors, that may be moderate risk) Hypertensive LVH Moderate CKD (egfr 30 59 ml/min/1.73 m 2 ) A calculated 10-year SCORE of 5 10% Moderate risk Low risk People with: A calculated 10-year SCORE of 1% to < 5% Grade 2 hypertension Many middle-aged people belong to this category People with: A calculated 10-year SCORE of < 1%

Chronic Kidney Disease Multiple Interactions among the Mechanisms Controlling BP Stress Central factors Carotid sinus Hypertension Baroreflex defects β CO Sustained PVR Adrenergic drive 1 2 High renin α All 4 PVR Diet Na+ kept Low renin 3 K + Na+ Ca 2+ Age Na + Ca 2+ Kaplan and Opie. Lancet 2006;367:168 76

Heterogeneity of Mechanisms Underlying Hypertension Patient 1 Patient 2 Patient 3 Sympathetic Nervous System Renin-Angiotensin System Total Body Sodium B. Waeber, March 2007

Μηχανισμοί αύξησης της ΑΠ στη ΧΝΝ Ασθενής με Χρόνια Νεφρική Νόσο Αύξηση εξωκυτταρίου όγκου Αύξηση της δραστηριότητ ας του συμπαθητικο ύ Διέγερση του συστήματ ος RAΑS

Conceptual Framework for Cardiovascular Adaptations to Arterial Stiffening That Occur With Aging Fleg JL. : American College of Cardiology Foundation; 2005:6 20.

Increased vascular stiffness in the elderly which results in lower diastolic pressure and higher pulse pressure would require different BP-lowering strategies compared with younger patients J Am Soc Hypertens 2016;10:175 183.

Klotho and Salt Sensitivity with Age in Chronic kidney disease patients 120 100 80 60 40 20 0 Premature ageing

Επιπλέον μεταβολικές διαταραχές στην ΧΝΝ που σχετίζονται με αυξημένη ΑΠ LVH που δεν εξηγείται από την υπέρταση Διάμεση μυοκαρδιακή ίνωση Μειωμένη μυοκαρδιακή αιμάτωση Λειτουργικές και δομικές αλλαγές αρτηριών μυοκαρδίου Διαταραχές του μεταβολισμού του μυοκαρδίου μειωμένη ανταπόκριση σε β-διεγέρτες, διαταραχή στην συγκέντρωση ενδοκυττάριου Ca+, μείωση νουκλεοτιδίων πλούσια σε ενέργεια, μεταβολικές διαταραχές oxidative stress

Abnormal dipping patterns are more common in CKD patients and worsen with advancing CKD stages P Sarafidis et al Journal of Hypertension 2018, 36:1076 1085

Summary of office BP thresholds for treatment Age group Hypertensi on Office SBP treatment threshold (mmhg) + Diabetes + CKD + CAD + Stroke/TIA Diastolic treatment threshold (mmhg) 18 65 years 140 140 140 140 140 90 65 79 years 140 140 140 140 140 90 80 years 160 160 160 160 160 90 Diastolic treatment threshold (mmhg) 90 90 90 90 90

Office BP treatment target range Age group 18 65 years 65 79 years 80 years Diastolic treatment target range(mmhg ) Hypertensi on Target to 130 or lower if tolerated Not < 120 Target to < 140 to 130 if tolerated Target to < 140 to 130 if tolerated Office SBP treatment target ranges (mmhg) + Diabetes + CKD + CAD Target to 130 or lower if tolerated Not < 120 Target to < 140 to 130 if tolerated Target to < 140 to 130 if tolerated Target to < 140 to 130 if tolerated Target to < 140 to 130 if tolerated Target to < 140 to 130 if tolerated Target to 130 or lower if tolerated Not < 120 Target to < 140 to 130 if tolerated Target to < 140 to 130 if tolerated + Stroke/TIA Target to 130 or lower if tolerated Not < 120 Target to Diastolic treatment target range (mmhg) < 80 to 70 < 140 to 130 if tolerated < 80 to 70 Target to < 80 to 70 < 80 to 70 < 80 to 70 < 80 to 70 < 80 to 70 < 140 to 130 if tolerated < 80 to 70

Whelton PK, et al. 2017 High Blood Pressure Clinical Practice Guideline

KalaitzidisR& Bakris G, 2011 by Lippincott Williams & Walking

Accepted combinations of antihypertensive agents in BP treatment in CKD patients Type of Kidney Disease Blood pressure target (mm Hg) Albuminuria ( 300 mg/d or 300 mg/g creatinine Preferred agents Other agents to reach blood pressure Target Diabetic kidney disease Yes No ACE inhibitor or ARB if ACE inhibitor is not tolerated All first-line agents CCB preferred, then diuretic or BB ACE inhibitor or ARB, CCB, Diuretic <130/80 Yes ACE inhibitor or ARB if ACE inhibitor is not tolerated CCB preferred, then diuretic or BB Non diabetic kidney disease No All first-line agents ACE inhibitor or ARB, CCB, Diuretic BP, blood pressure; CKD, chronic kidney disease; ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker; CCB, calcium channel blocker; BB, betablocker Kalaitzidis RG, Elisaf MS Curr Hypertens Rep. 2018 Jun 11;20(8):64

Αντιυπερτασική αγωγή στους ηλικιωμένους νεφροπαθείς Προσαρμογή δόσης στη νεφρική κάθαρση Υπέρταση & Ηλικία Υπέρταση και νεφρική λειτουργία Νεφρική Νόσος & Ηλικία Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με νεφρική νόσο και ιδιαιτερότητες στην αντιμετώπιση της υπέρτασης Τα επιθυμητά επίπεδα ρύθμισης της ΑΠ στους ηλικιωμένους με ΧΝΝ Αντιμετώπιση της υπέρτασης στους ηλικιωμένους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Εμφάνιση επιπλοκών από την επιθετική θεραπεία Επίτευξη στόχων αντιϋπερτασικής αγωγής σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Αντιυπερτασική αγωγή & προσαρμογή δόσης στη νεφρική κάθαρση Συμπεράσματα

Drug-treatment strategy for hypertension and CKD

DIURETIC ACE /ARB CCB

Λογική του συνδυασμού ανταγωνιστή Ca με αμεα ή ARB CCB Arteriodilation Peripheral edema Effective in low-renin patients Reduces cardiac ischemia BP ACE/ARB RAS blockade CHF and renal benefits ACE/ARB Venodilation Attenuates peripheral edema Effective in high-renin patients No effect on cardiac ischemia Synergistic BP reduction Complementary clinical benefits CCB RAS activation No renal or CHF benefits

Progression of chronic kidney disease -48% Lancet 2010;375:1173-81

DIURETIC ACE /ARB CCB

Επιλογή Διουρητικού

ACEi/ARB - Hydrochlorothiazide Combination: Safety Advantages ACEi/ARB RAAS Aldosterone Serum Potassium + Hydrocholorothiazide Plasma volume and natriuresis RAAS Aldosterone Serum Potassium Serum potassium levels remain within normal limits

BA (%) T ½ (hours) DOA (hours) Thiazide and Thiazidelike Diuretics Hydrochlorothiazide 65 75 3.0 10.0 6 12 Chlorothiazide 30 50 15.0 25.0 6 12 Chlorthalidone 65 24.0 55.0 24 72 Bendroflumethiazide 90 2.5 5.0 18 24 Indapamide 90 6.0 15.0 24 36 Metolazone 65 14 12 24 * Parentheses denote active metabolite. The half-life of one active metabolite, potassium canrenoate, is 15 h. BA = bioavailability; T ½ = half-life; DOA = duration of action: NA = unknown.

For systolic blood pressure, random effects, DerSimonian Laired meta-analysis comparing hydrochlorothiazide (HCTZ) and indapamide (INDAP). George C. Roush et al. Hypertension. 2015;65:1041-1046 Copyright American Heart Association, Inc. All

Heerspink, Kidney Int 2012; 82(3): 300 337.

BA (%) T ½ (hours) DOA (hours) Bumetanide 80 90 0.3 1.5 4-6 Loop Diuretics Furosemide 10 100 0.3 3.4 6-8 Torsemide 80 100 3.0 4.0 6-8 * Parentheses denote active metabolite. The half-life of one active metabolite, potassium canrenoate, is 15 h. BA = bioavailability; T ½ = half-life; DOA = duration of action: NA = unknown.

Διουρητικά και GFR Sarafidis et al. Expert Opin Drug Saf 2010

Πλεονεκτήματα Τορασεμίδης έναντι Φουροσεμίδης Φουροσεμίδη Τορασεμίδη Βιοδιαθεσιμ. (%) 10-100 80-100 Μεταβολισμός 50% νεφροί 80% ηπαρ Σύνδεση με πρωτεΐνες 95% 97-99% Διάρκεια δράσης (ώρες) 4-6 18-24 Μεγαλύτερη μείωση της θνητότητας στην ΧΚΑ Μεγαλύτερη μείωση συχνότητας επανεισαγωγών και διάρκειας νοσηλείας Μεγαλύτερη μείωση τάξης κατά NYHA Ταχύτερη και πιο αποτελεσματική υποχώρηση συμπτωμάτων Βελτίωση αιμοδυναμικών παραμέτρων (LVEF, LVESV, LVEDV) Αντι-αλδοστερονική και αντι-ινωτική δράση Ισχυρότερη αντι-υπερτασική δράση Καλύτερη ποιότητα ζωής (νυκτουρία, μικρουρία) Λιγότερη καλλιούρηση

Aldosterone Blockade in Diabetic Nephropathy with Proteinuria Mehdi et al, J Am Soc Nephrol 2009

Percentage change from baseline of any measure of urinary protein/albumin excretion with the addition of MRA to ACE-I and/or ARB compared with ACE-I and/or ARB alone. Currie et al. BMC Nephrology (2016) 17:127

sympathetic over-activity is part of CKD and contributes to the maintenance of hypertension and associated cardiac complications. Larger prospective trials are needed to determine whether the properties of the vasodilating β- blockers will translate into improved cardiovascularoutcomes in CKD. Until then, given the high prevalence of cardiovascular disease in people with CKD and mortality benefits observed for some β-blockers, there is clearly a need for their use in CKD patients. Kalaitzidis R et al Nephrol Dial Transplant 2009

Albuminuria as a Appropriate Therapeutic Target

The Kidney, Hypertension and remaining challenges Άμεση συσχέτιση μεταξύ του βαθμού της πρωτεϊνουρίας και εξέλιξης σε τελικό στάδιο ΧΝΝ Μείωση της πρωτεινουρίας >30%, μείωση του κινδύνου για ΑΜΚ κατά 39-72% (3-5έτη) Kosla, Kalaitzidis Bakris 2009

Creatinine Rise During Blood Pressure Therapy and the Risk of Adverse Clinical Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus A Post Hoc Analysis of the ACCORD-BP Randomized Controlled Trial Kaplan-Meier analysis of initial serum creatinine increase versus adverse clinical outcomes, intensive (left) versus standard (right) BP loweringtreatment. These data suggest that a >30% serum creatinine increase that coincides with lower blood pressure values should not directly lead to a reduction in antihypertensive medication in patients with type 2 diabetes mellitus. Hypertension. 2018;72:1337-1344

179 109 Of 288 participants with an AKI event, 248 (86.1%) had a single AKI event during the trial. For participants with sufficient data, complete or partial resolution of AKI was seen for 169 (90.4%) and 9 (4.8%) of 187 AKI events in the intensive arm and 86 (86.9%) and 4 (4.0%) of 99 AKI events in the standard arm, respectively. Cumulative hazard plot for acute kidney injury. Abbreviation: CI, confidence interval Am J Kidney Dis. 71(3): 352-361. 2017.

Among participants with CKD in SPRINT, random assignment to the intensive SBP arm did not increase any levels of 8 urine biomarkers of tubule cell damage despite loss of egfr. These findings support the hypothesis that egfr declines in the intensive arm of SPRINT predominantly reflect hemodynamic changes rather than intrinsic damage to kidney tubule cells Am J Kidney Dis. 73(1): 21-30. 2018.

EFFECTS OF INTENSIVE BLOOD PRESSURETREATMENT ON CARDIOVASCULAR AND RENAL OUTCOMES IN OLD PEOPLE WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE Conclusion: Lower BP targets decrease the incidence of cardiovascular events, cardiovascular death and all cause death in elderly patients with chronic kidney disease. Journal of Hypertension Vol 36, e-supplement 3, October 2018

Yπέρταση,ενημέρωση, θεραπεία και έλεγχος στην ΧΝΝ Sarafidis et al., Am J Med, 2008

Figure 1.12 NHANES participants at target blood pressure, 1998-2012 Data Source: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1988 1994, 1999-2004 & 2007 2012 participants aged 20 & older. Single-sample estimates of egfr & ACR; egfr calculated using the CKD-EPI equation. Figure represents all hypertensive participants including those who were at target blood pressure, probably due to medication. Abbreviations: ACR, urine albumin/creatinine ratio; CKD, chronic kidney disease; egfr, estimated glomerular filtration rate. Vol 1, CKD, Ch 1 64

Dosage adjustment of hypertensive drugs in patients with reduced glomerular filtration rate Rigas G. Kalaitzidis and George L. Bakris, 2011 Handbook of Chronic Kidney Disease Managment

Physiologic changes with aging potentially affecting the pharmacokinetics of antihypertensive drugs

Rigas G. Kalaitzidis and George L. Bakris, 2017

ACE-Inhibitors Adjustment needed

Angiotensin II receptor blockers No adjustment needed

CCBs Νο adjustment needed amlodipine. May require caution and an adjustment in the dose.

Comparative routes of elimination of β-blockers.

Αντιυπερτασική αγωγή στους ηλικιωμένους νεφροπαθείς Προσαρμογή δόσης στη νεφρική κάθαρση Υπέρταση & Ηλικία Υπέρταση και νεφρική λειτουργία Νεφρική Νόσος & Ηλικία Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με νεφρική νόσο και ιδιαιτερότητες στην αντιμετώπιση της υπέρτασης Τα επιθυμητά επίπεδα ρύθμισης της ΑΠ στους ηλικιωμένους με ΧΝΝ Αντιμετώπιση της υπέρτασης στους ηλικιωμένους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Εμφάνιση επιπλοκών από την επιθετική θεραπεία Αντιυπερτασική αγωγή & προσαρμογή δόσης στη νεφρική κάθαρση Επισημάνσεις Συμπεράσματα

New concepts - 1 Less conservative treatment of BP in older and very old patients Lower BP thresholds and treatment targets for older patients with emphasis on considerations of biological rather than chronological age (i.e. the importance of frailty, independence, and the tolerability of treatment). Recommendation that treatment should never be denied or withdrawn on the basis of age, provided that treatment is tolerated.

14. 15. Key messages 14-15 Start treatment in most patients with two drugs, not one. Monotherapy is usually inadequate therapy for most people with hypertension; The only exception would be in a limited number of patients with a lower baseline BP close to their recommended target, who might achieve that target with a single drug, or in some frailer old or very old patients, in whom more gentle reduction of BP may be desirable. Evidence suggests that this approach will improve the speed, efficiency, and consistency of initial BP lowering and BP control, and is well tolerated by patients.

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣESH-EUGMS >80 ετών ΕΝΑΡΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Επιλογή φαρμάκου Hypertension 2016 5 κύριες κατηγορίες Προτίμηση σε διουρητικά, Ανταγωνιστές Ca, ΑΥ Α ΙΙ. Μονοθεραπεία και έναρξη με μικρές δόσεις

ΕΥΠΑΘΗ ΑΤΟΜΑ 1. Προσοχή στην πολυφαρμακία 2. Ανίχνευση και διόρθωση υποτασικών επεισοδίων, αφυδάτωσης και υποθρεψίας.

Περιορισμοί Αποφεύγονται διουρητικά της αγκύλης και α-αποκλειστές Συνδυασμός φαρμάκων στη χαμηλότερη δόση Συχνός έλεγχος νεφρικής λειτουργίας

Επισήμανση 2 Ωστόσο αμφισβητείται η γενίκευση της χρήση των αναστολέων RAAS σε όλο το φάσμα της ΧΝΝ Nephrol Dial Transplant (2015) 0: 1 3 O αποκλεισμός του συστήματος RAS στους ηλικιωμένους ασθενείς με ΧΝΝꓼ Μη πρωτεινουρικές νεφροπάθειες

Current guidelines for the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II-receptor antagonists in chronic kidney disease are based on evidence with limited relevance to most persons older than 70 years with this condition. Ann Intern Med. 2009 May 19;150(10):717-24

Late-onset renal failure from angiotensin blockade (LORFFAB) in 100 CKD patients 2.225 ασθενείς 71.5 (25-92) Λήψη ACEI για 50 μήνες Μικροαγγειακές τύπου βλάβες των νεφρικών αρτηριδίων αρκούν να προκαλέσουν αυξημένη παραγωγή Αng II ανάλογης ποσότητας των νεφρικών βλαβών που προκαλεί η στένωση της νεφρικής αρτηρίας Int Urol Nephrol. 2008;40(1):233-9. Epub 2008 Jan 15.

WITHDRAWAL OF ANGIOTENSIN ANTAGONISTS IN ELDERLY CHRONIC KIDNEY DISEASE PATIENTS Conclusions: Elderly patients with prolonged hypertension are at risk to develop slowly progressive kidney failure associated with the use of ACEI and ARBs, especially if renal atrophy is present. These patients without previous proteinuria would benefit from the first-line use of antihypertensive drugs without suppressive effect over the renin-angiotensin system. Journal of Hypertension Vol 36, e-supplement 3, October 2018

Accepted combinations of antihypertensive agents in BP treatment in CKD patients Type of Kidney Disease Blood pressure target (mm Hg) Albuminuria ( 300 mg/d or 300 mg/g creatinine Preferred agents Other agents to reach blood pressure Target Diabetic kidney disease Yes No ACE inhibitor or ARB if ACE inhibitor is not tolerated All first-line agents CCB preferred, then diuretic or BB ACE inhibitor or ARB, CCB, Diuretic <130/80 Yes ACE inhibitor or ARB if ACE inhibitor is not tolerated CCB preferred, then diuretic or BB Non diabetic kidney disease No All first-line agents ACE inhibitor or ARB, CCB, Diuretic BP, blood pressure; CKD, chronic kidney disease; ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker; CCB, calcium channel blocker; BB, betablocker Kalaitzidis RG, Elisaf MS Curr Hypertens Rep. 2018 Jun 11;20(8):64

Guidelines indeed provide general guidance but that treatment decisions in individual patients will always be driven by person-specific factors based on the clinical picture and experience of the physician

Thank you