ΤΥΧΑΙΩΜΑΤΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ ΥΠΕΡΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ

ΤΥΧΑΙΩΜΑΤΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ ΥΠΕΡΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ Κρυσταλλένια Αλεξανδράκη Ενδοκρινολόγος Επιστ.Συνεργάτης Ιατρικής Σχολής Αθηνών ΜΑΘΗΜΑ Γ ΕΤΟΥΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

ADRENAL INCIDENTALOMAS «ΤΥΧΑΙΩΜΑΤΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ» ΟΡΙΣΜΟΣ Κλινικά σιωπηλές μάζες επινεφριδίων που ανιχνεύονται τυχαία με απεικονιστικές μεθόδους Δεν περιλαμβάνονται οι απεικονιστικές εξετάσεις κατά τη διάρκεια σταδιοποίησης ενός ήδη διαγνωσμένου καρκίνου Βελτίωση των απεικονιστικών εξετάσεων (τεχνική και τεχνολογία)

ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ που ακολουθούν την ανίχνευση ενός Επινεφριδιακού Μορφώματος Eκκρίνει ή όχι; / Λειτουργικό ή μη Λειτουργικο; Καλοήθες ή Κακόηθες; Χειρουργική αφαίρεση ή Παρακολούθηση;

ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ 3% ατόμων > 50 ετών Ο επιπολασμός: 3%- μέση ηλικία 10%- ηλικιωμένοι 60% 6η-8η δεκαετία (56±12.9 έτη) 64% Αδενωμάτων : 70% Καρκινωμάτων : ΩΣΤΟΣΟ, ΤΟ ΦΥΛΟ ΔΕΝ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ

ΑΙΤΙΑ Αδένωμα - 41 % Μεταστατική εστία 19 % Φλοιώδες επινεφριδιακό Καρκίνωμα 10% Μυελολίπωμα 9 % Φαιοχρωμοκύττωμα 8 % Γαγγλιονευρίνωμα Κύστη Επινεφριδίων Αιμάτωμα Άλλες σπάνιες νοσολογικές οντότητες: Υπερπλασία- Αγγειομυελολίπωμα- Επιθηλιοειδές Αγγειοσάρκωμα- Νευρίνωμα- Κακόηθες Επιθηλιακό Καρκίνωμα- Πρωτοπαθές Λέμφωμα, κ.α.

100% 50% 2% Μεταστάσεις Άλλα Μυελολίπωμα Γαγγλιονευρίνωμα Επ..Κύστη Φαιοχρωμοκύττωμα Επ.Καρκίνωμα 65% 6% 25% Αδένωμα 18% 0% <2-4cm 4.1-6cm >6cm Total Mansmann G et al. Endocr Rev 2004;25:309-40.

ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ 1/4000 κακόηθες Σε αυτοψίες: 2.1% τυχαιώματα 1% όταν <30 ετών 7% όταν >70 ετών Ο επιπολασμός των μεταστάσεων εξαρτάται από τον ορισμό των «τυχαιωμάτων» παρά από το μέγεθος του μορφώματος Ο επιπολασμός των πρωτοπαθών Καρκινωμάτων των επινεφριδίων είναι συνάρτηση του μεγέθους.

ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ Η πιο συχνή εκδήλωση των τυχαιωμάτων Σε αυτοψίες: >2-5mm: 1.5-5.7% Η επίπτωση αυξάνει με την ηλικία ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ 1.5-23% των τυχαιωμάτων

ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Σπάνιο: 0.6-2/1000000 0.02-0.2% θανάτων από καρκίνους 2 αιχμές: 1 η και 5 η δεκαετία Κριτήριο κακοήθειας: αν δίνει «Μ» Λειτουργικό ή μη Πρόγνωση: κακή (μέση επιβίωση: 18 μήνες)

ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΕΣ ΕΣΤΙΕΣ Λέμφωμα Ca πνεύμονα Ca μαστού Μελάνωμα Λευχαιμία Ca νεφρών Ca ωοθηκών Σε αγνώστου πρωτοπαθούς Πιο συχνά Σε αυτοψίες ασθενών με Ca: 27% Σε ασθενείς με Ca πνεύμονα: 35%- Ca μαστού: 39% Σε ασθενείς με καρκίνο: 50-75% των τυχαιωμάτων

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ Ιστορικό (οικογενειακό- ατομικό) Κλινική Εξέταση Βιοχημικός- Ορμονολογικός έλεγχος Απεικονιστικές μέθοδοι Αποκλεισμός έκδηλων ή υποκλινικών ενδοκρινοπαθειών

ΤΥΧΑΙΩΜΑΤΑ 20% ασθενών έχουν υποκλινική ορμονική δυσλειτουργία: πληθυσμός σε υψηλότερο κίνδυνο για μεταβολικές διαταραχές και καρδιαγγειακές παθήσεις 70% μη λειτουργικά 5-10% υποκλινικό υπερκορτιζολισμό

I.Μορφώματα εκκρίνοντα κορτιζόλη 5-47% των τυχαιωμάτων Υποκλινικό Σ. Cushing- Προκλινικό Σ. Cushing (μη δόκιμη διάκριση) Υποκλινική Αυτόνομη Υπερρέκκριση Γλυκοκορτικοειδών (subclinical autonomous glucocorticoid hypersecretion, SAGH) Σπάνια SAGH > έκδηλο Σ. Cushing Μη ειδικά συμπτώματα: υπέρτασηπαχυσαρκία- διαβήτης

ΜΟΡΦΩΜΑΤΑ ΕΚΚΡΙΝΟΝΤΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Οvernight 1-mg dexamethasone suppression test Α. F< 5 μg/dl (138 nmol/liter) ΑΡΝΗΤΙΚΟ Β. F >10 μg/dl (276 nmol/liter) CUSHING Γ. Ενδιάμεσες τιμές ± SAGH Δ. Αυστηρότερα κριτήρια F< 1.8 μg/dl Κορτιζόλη Σιέλου όχι ρουτίνα, αν και πιο ακριβής Αν Β,Γ: επιβεβαίωση

1.6-3.8% των τυχαιωμάτων Μορφώματα εκκρίνοντα αλατοκορτικοειδή Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Σχετικά αυτόνομη παραγωγή αλδοστερόνης μη καταστελλόμενη από φόρτιση με Να Κατεσταλμένα επίπεδα ρενίνης Υπέρταση Υπερνατριαιμία (αυξημένη κατακράτηση νατρίου) Υποκαλιαιμία μόνο στο 9-37% + Καλιουρία (χωρίς πρόσληψη καλίου) Μεταβολική αλκάλωση Μεγαλύτερη καρδιαγγειακή θνησιμότητα σε σχέση με ίδιας ηλικίας άτομα με υπέρταση 3 η -6 η δεκαετία- >10% των υπερτασικών 15

Υπόταση, renal perfussion Na K Πυκνή κηλίδα (επίπεδα Να Cl στο ΕΕΣ) Παρασπειραματικά κύτταρα- renal perfusion pressure) ΣΝΣ (όρθια θέση) Άλλα (Κ, αγγειοτενσίνη ΙΙ, ANP) feedback 16

Υποδοχείς (MR) στους άπω νεφρώνες, ΓΕΣ, ιππόκαμπο, καρδιά Κατακράτηση Να Αποβολή Κ, Η Έκφραση TGF, PAI1 μικροαγγειοπάθεια, ίνωση (καρδιά) 17

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ Αυτόνομη παραγωγή αλδοστερόνης επαναρρόφηση Να/ύδατος (άπω εσπειραμένα και αθροιστικά σωληνάρια) εξωκυττάριου όγκου, ΑΠ Δράση στους τασεοϋποδοχείς (παρασπειραματική συσκευή) & νατριοϋποδοχείς (πυκνή κηλίδα) καταστολή παραγωγής ρενίνης Φαινόμενο διαφυγής (όταν η κατακράτηση Να, φθάσει 400-500 meq), με τη δράση του νατριουρητικού πεπτιδίου αποβολή Να από το εγγύς εσπειραμένο (αποφυγή οιδήματος) Συνεχίζεται όμως η ανταλλαγή ιόντων Να, με ιόντα Κ & Η υποκαλιαιμική νεφροπάθεια (νεφρογενής άποιος διαβήτης) Σημαντική απώλεια Κ, οδηγεί σε ενδοκυττάρια μετακίνηση Να & Η & τελικά μεταβολική υποκαλιαιμική, υποχλωραιμική αλκάλωση

Ενδείξεις διερεύνησης Υπέρταση σταδίου 2 (8%) ΣΑΠ 160-179, ΔΑΠ 100-109 Υπέρταση σταδίου 3 (13%) ΣΑΠ >180, ΔΑΠ >110 Υπέρταση & υποκαλιαιμία Αυτόματη ή προκαλούμενη από έστω και μικρή δόση HCTZ Υπέρταση ανθεκτική (17-23%) ΣΑΠ>140, ΔΑΠ >90 παρά τη χρήση 3 αντιυπερτασικών Υπέρταση και τυχαίωμα επινεφριδίων (~2%) Υπέρταση και οικογενειακό ιστορικό πρώιμης έναρξης ΑΥ Υπέρταση και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο <40 ετών Υπέρταση και συγγενής α βαθμού με ΠΑ 19

ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ 1. Νευρομυϊκές διαταραχές (μυϊκή αδυναμία, παραλυτική μυοπάθεια, περιοδική παράλυση, κράμπες, τετανία). 2. Παραισθησίες. 3. Πολυουρία και νυκτουρία. 4. Υπέρταση (αύξηση όγκου αίματος-περιφερικών αντιστάσεων). 5. Υπερτασική αμφιβληστροειδοπάθεια. 6. Διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης (ή έκδηλος σακχαρώδης διαβήτης). 7. Σπάνια ορθοστατική υπόταση χωρίς ταχυκαρδία 8. Αρρυθμία

Μορφώματα εκκρίνοντα αλατοκορτικοειδή ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟΣ ΘΕΣΗΣ

ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΥΠΕΡΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ screening test Ο λόγος (ARR): >20 Πιθανή Διάγνωση ~30 Guidelines AACE 2008 >40-50 Αναμφισβήτητη η Διάγνωση Αλδοστερόνη πλάσματος (ng/ml) Δραστικότητα ρενίνης πλάσματος (ng/ml/h) PAC >15 ng/dl (0.416nmol/L, 416 pmol/l) PRA< 1,0 ng/ml/h (Κατώφλι Μέτρησης PRA: 0,2 0,3 ng/ml/h * Χρήση συγκέντρωσης άμεσης ρενίνης (DRC, ng/l) ARR>5,7 ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ: Διόρθωση υποκαλιαιμίας (προκαλεί αλδοστερόνης και ψευδή αποτελέσματα) Διατροφικό άλας χωρίς περιορισμό Πρωί περιπατητικός 2 ώρες Καθιστός επί 10-15 Προσαρμογή φαρμάκων- οιστρογόνα ( κυρίως DRC) Μεταφορά δείγματος εκτός πάγου γιατί διαφορετικά επιταχύνεται η 22 μετατροπή ανενεργής σε ενεργή ρενίνη Montori & Young, Endo Metab Clin North Am, 2002

Πρέπει να διακοπεί η αντιϋπερτασική αγωγή; PAC PRA ARR RECOM ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ MR stop 4w β-blockers stop 2w ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ stop 2w α-μεα ARB CCB α-blockers αξιολογώ θετικό Minimal effects Minimal effects (Gallay BJ, et al. Am J Kidney Dis 37:699-705, 2001) 23

Έλεγχος Αυτονομίας Έκκρισης Αλδοστερόνης 1. Δοκιμασία καταστολής Αλδοστερόνης με NaCl από του στόματος. - Χορήγηση NaCl (>200mmol, 10-12 gr/24h) από του στόματος για 3 μέρες. - Αλδοστερόνη ούρων 24ώρου 3 η 4 η ημ (Na Ur 24h >200mmol): >12-14 μg είναι διαγνωστική <10 μg αποκλείει (εκτός σε ΝΑ) Ρύθμιση ΑΠ - αναπλήρωση Κ + - ΧΝΑ: clearance αλδοστερόνης Young et al, Mayo Clinic Proc. 1990 24

Έλεγχος Αυτονομίας Έκκρισης Αλδοστερόνης 2. Δοκιμασία καταστολής Αλδοστερόνης με IV χορήγηση NaCl. - Χορήγηση IV NaCl (500 ml/h για 4h)- ύπτια θέση (τουλάχιστον 1 ώρα και κατά τη διάρκεια) - Μέτρηση Αλδοστερόνης και PRA σε χρόνο 0 και 4 h - Αλδοστερόνη πλάσματος >10 ng/dl είναι διαγνωστική <5 ng/dl αποκλείει επηρεάζεται λιγότερο από Νa δίαιτας Όχι σε σοβαρή αρρύθμιστη ΑΠ, ΝΑ, ΚΑ, αρρυθμία ή σοβαρή υποκαλιαιμία Rossi et al, Hypertension, 2007 25

Αιτιολογική διάγνωση 1. Αδένωμα Επινεφριδίων (Νόσος Conn - ΑΡΑ) < 2εκατ 30-60% 2. Ιδιοπαθής Επινεφριδιακή Υπερπλασία (Άμφω: 60%- Μονόπλευρη: 2%) 40-70% 3. Οικογενής Υπεραλδοστερονισμός 1. τύπου-ι (FH-I) ή Υπεραλδοστερονισμός Θεραπευόμενος με Γλυκοκορτικοειδή (Glucocorticoid Remediable Aldosteronism - GRA) <2% 2. Οικογενής Υπεραλδοστερονισμός τύπου-ιι (Familial Hyperaldosteronism Type-IΙ, FH-IΙ). <2% 4. Φλοιοεπινεφριδιακό καρκίνωμα 0.1-0.3% 5. Έκτοπη παραγωγή αλδοστερόνης <0,1% (>4εκατ) 26

Μορφώματα εκκρίνοντα αλατοκορτικοειδή ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟΣ ΘΕΣΗΣ

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ Όλοι οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε αξονική τομογραφία για να αποκλειστεί καρκίνωμα Η μαγνητική τομογραφία δεν έχει κανένα πλεονέκτημα όσον αφορά την αξιολόγηση του ΠΑ Όταν αποφασιστεί χειρουργική επέμβαση, πρέπει να γίνει καθετηριασμός επινεφριδιακών φλεβών (AVS) για να διευκρινιστεί αν πρόκειται για μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη βλάβη 28

ΚΑΘΕΤΗΡΙΑΣΜΟΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΩΝ ΦΛΕΒΩΝ (AVS) 29 Young et al. Surgery 2004

ΑΠΟΦΑΣΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟΥ 30

ΑΠΟΦΑΣΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟΥ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑΣ: ΣΧΕΔΟΝ ΠΑΝΤΑ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ: ΟΧΙ ΠΑΝΤΑ (69%) Young WF et al Mayo Clin Proc 65:96-110 1990 ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΙΑΣΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗ ΣΠΕΙΡΟΝΟΛΑΚΤΟΝΗ ΠΡΟ Χ/ΟΥ ΗΛΙΚΙΑ < 44 ετών: ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΥ< 5 έτη: Ένας ή κανένας συγγενής α βαθμού με ΑΥ -Χρήση 2 ή λιγότερων αντιυπερτασικών -Cut off <160/95- Υψηλές τιμές ARR και αλδοστερόνης ούρων Celen et al, Arch Surg 131:646-50, 1996 31

ΠΡΟΣΟΧΗ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ Άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνηςαλδοστερόνης! ΥΠΟΡΕΝΙΝΑΙΜΙΚΟΣ ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ ΥΠΕΡΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΑΛΑΤΟΣ pre-op αγωγή με ανταγωνιστές MR post-op αγωγή με Fludrocortisone 32

Μετεγχειρητική παρακολούθηση Μέτρηση λόγου αλδοστερόνης/ρενίνη για αξιολόγηση αποτελέσματος STOP υποκατάστασης Κ την 1 η ΜΤΧ μέρα, διακοπή σπειρονολακτόνης και αναλόγως διακοπή αντιυπερτασικής αγωγής Ν/S χωρίς Κ και δίαιτα πλούσια σε Να τις πρώτες βδομάδες για να αποφευχθεί υπερκαλιαιμία από υποαλδοστερονισμό λόγω καταστολής Μπορεί να χρειαστεί φθοριοκορτιζόνη Αποκατάσταση ΑΠ 1-6 μήνες μετά, μέχρι και 1 έτος 33

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη επινεφριδιακή νόσο αγωγή με ανταγωνιστή υποδοχέα αλατοκορτικοειδών Εισήγηση για σπειρονολακτόνη ως πρώτη επιλογή και επρερολόνη σαν εναλλακτική Χειρουργείο αποτελεσματικό μόνο σε 19% ΣΠΕΙΡΟΝΟΛΑΚΤΟΝΗ, μείωση ΑΠ 22-25% 12.5 mg/day - 100 mg Παρακολούθηση Κ Ανταγωνισμός στους υποδοχείς τεστοστερόνης Γυναικομαστία - στυτική δυσλειτουργία 6 μήνες <50mg 6,9%,>150mg 52% Αγωνιστής υποδοχέων προγεστερόνης Διαταραχές ΕΡ Χρήση και HTCZ, αμιλορίδη για να αποφευχθούν υψηλές δόσεις σπειρονολακτόνης ΕΠΛΕΡΕΝΟΝΗ Εκλεκτικός ανταγωνιστής 25 mg 1-2 φορές 100mg Ακριβότερη λιγότερο αποτελεσματική (60%) Μικρότερος χρόνος ζωής Όχι σε σταδίου IV ΧΝΑ ΑΜΙΛΟΡΙΔΗ Περιορισμός αλατιού, ιδανικό βάρος, όχι κάπνισμα, άσκηση Συνήθως χρειάζεται και επιπλέον αγωγή για ρύθμιση ΑΥ 34

II.Μορφώματα εκκρίνοντα κατεχολαμίνες = σπάνιοι νευροενδοκρινικοί όγκοι ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ (ΦΑΙΟ)/ ΠΑΡΑΓΑΓΓΛΙΩΜΑ (PGLs) Συμπαθητικά και παρασυμπαθητικά παραγάγγλια 80%-85 % προκύπτουν από μυελό των επινεφριδίων = ΦΑΙΟ 15%-20 % σε εξωεπινεφριδικό ιστό = PGLs [!] Ο τελευταίος όρος χρησιμοποιείται για να περιγράψει και τους όγκους που προέρχονται από συμπαθητικό ιστό κεφαλής/αυχένα (HNPGLs) Curr Oncol Rep 2013; 15:356 371

ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ ΚΑΤΑΝΟΜΗ Rule of 10s ΕΞΩΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΚΑ: 10% ΚΑΚΟΗΘΗ: 10% (κυρίως εξωεπινεφριδιακά, μεταστάσεις σε οστά, ήπαρ, λεμφαδένες, πνεύμονες) ΑΜΦΟΤΕΡΟΠΛΕΥΡΑ (10% -70% στα οικογενή) ΟΙΚΟΓΕΝΗ: 10% (50% αμφοτερόπλευρα), συνδυάζονται με ΜΕΝ2Α, ΜΕΝ2Β,Von Hippel Lindau, Recklinghause ΠΑΙΔΙΑ: 10% (οικογενή)

Φαιοχρωμοκύττωμα/ Παραγαγγλίωμα Φαιοχρωμοκύττωμα - Εξορμά από χρωμοφινικά κύτταρα που παράγουν κατεχολάμινες στο μυελό των επινεφριδίων Παραγαγγλίωμα Όγκος που εξορμά από: Εξω-επινεφριδιακός ιστός του συμπαθητικού (εκκρίνων) κοιλία, λεκάνη και θώρακας Παρασυμπαθητικός ιστός (μη εκκρίνων) κεφάλι + τράχηλος Επιδημιολογία Ετήσια επίπτωση 1-8/10 6 Ως 0.1-0.6% σε ασθενείς με συνεχή υπέρταση Ως 75% στις αυτοψίες Επιπολασμός 1:2,500 1:6,500 Beard et al. 1983 Sutton, M.G. et al. 1981 Lenders et al. 2005

ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ Αρχέγονα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας (έξω βλαστικό δέρμα), μεταναστεύουν κατά μήκος του συμπαθητικού πλέγματος και την 7η εμβρυϊκή εβδομάδα έχουν διαφοροποιηθεί σε νευροβλάστες και φαιοχρωμοβλάστες (χρωμιόφιλα κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων)

ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ 1948: Ahlquist : α 1, α 2, β 1, β 2, D 1, D 2 Α 1 - μετασυναπτικοί: μυδρίαση, αγγειοσύσπαση, σύσπαση μήτρας, χάλαση εντέρου Α 2 -κυρίως προσυναπτικοί ( κλονιδίνη), αναστέλλουν τη συμπαθητική έκκριση της ΝΕ κεντρικά Β 1 - καρδιά: (+) χρονότροπo και ινότροπo δράση, λιπόλυση Β 2 : βρογχοδιαστολή, αγγειοδιαστολή σε σκελετικούς μύες, γλυκογονόλυση (κύρια δράση της Ε ) D 1 : νεφρό (διούρηση, νατριούρηση ), στεφανιαία και εγκέφαλο: αγγειοδιαστολή D 2 - προοσυναπτικοί: έμετο, αναστολή έκκρισης PRL και NE Αν DA μέσω β 1/ α: αγγειοσύσπαση ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ (down regulation), μέσω εισόδου των υποδοχέων στο κυτταρόπλασμα και μειωμένης συγγένειας

1. OH-λάση τυροσίνης 2. Αποκαρβοξυλάση της DOPA 3. Dopamine β-οη-λάση 4. Φαινυλαιθανολαμίνη-Νμεθυλτρανσφεράση (PNMT) 5. Κατεχολ-Oμεθυλτρανσφεράση (COMT) 6. Μονοαμινο-οξειδάση (MAO)

Γενετική >10 γονίδια που ενέχονται σε κληρονομικά ΦΑΙΟ/PGLS Υψηλό % μεταστάσεων έως 70% (σε PGL SDHB [+]) Μέχρι το 2000:Μόνο το 10 % των ΦΑΙΟ/ΡGLS θεωρούνταν γενετικής προέλευσης & συνδεόμενα με κληρονομικά σύνδρομα 35% κληρονομικά (μεταλλάξεις βλαστικής σειράς) Εκτός από ΦΑΙΟ/PGL που ανήκουν σε κλασικά οικογενή σύνδρομα 20 % των σποραδικών περιπτώσεων (>45 ετ) φέρουν μετάλλαξη βλαστικής σειράς σε ένα γονίδιo προδιάθεσης Ωστόσο, πρόσφατα Συχνότητα των σωματικών μεταλλάξεων RET και VHL έχει αναθεωρηθεί και = 15 % (> από ό, τι αναφερόταν προηγουμένως = 5%) Neumann et al. NEJM 2002; 346:1459 Pacak et al. Lancet 2005; 3666:665 Burnichon et al. Hum. Mol. Genet. 2010; 19:3011 Gimenez-Roqueplo et al. Horm. Metab. Res. 2012; 44:328

Οικογενή Σύνδρομα Φαιοχρωμοκύττωμα/ Παραγαγγλίωμα Νόσος Von Hippel Lindau Multiple Εndocrine Hyperplasia 2 Νευροεκτοδερμικές δυσπλασίες (Nευροϊνωμάτωση τύπος 1, οζώδης σκλήρυνση, Sturge Weber) Οικογενές Παραγαγγλίωμα μεταλλάξεις της αφυδρογονάσης του ηλεκτρικού οξέος (Succinate Dehydrogenase, SDΗ)

Πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 2Α (MEN2Α) Υπερπλασία παραθυρεοειδών + Επινεφριδιακό Φαιο ++ Θυρεοειδής -υπερπλασία C κυττάρων +++ -μυελοειδές καρκίνωμα +++ μετάλλαξη του ογκοκατασταλτικού πρωτοογκογονιδίου RET

Πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 2Β (MEN2Β) Επινεφριδιακό Φαιο +++ Θυρεοειδής -υπερπλασία C κυττάρων +++ -μυελοειδές καρκίνωμα +++ Εξωενδοκρινικές μεταβολές βλεννοδερματικά γαγγλιωνευρινώματα Μαρφανοειδές προσωπείο μετάλλαξη του ογκοκατασταλτικού πρωτοογκογονιδίου RET

Succinate Dehydrogenase (SDHx, 2000) Τα τελευταία έτη έως ~ 30%-50% των φαινομενικά σποραδικών ΡGLS συνδέονται με μεταλλάξεις σε ένα από τα γονίδια των υπομονάδων (Α, ιδίως Β, C & D) της αφυδρογονάσης του ηλεκτρικού οξέος (SDH, ενδιάμεσο του κύκλου του Krebs) στο γονίδιο της SDHAF2 (=υπεύθυνο για την φλαβοποίηση της υπομονάδας SDHA) Παθογένεια της νόσου? 2 μηχανισμοί Μιτοχονδριακή αντίσταση στην απόπτωση Ογκοκατασταλτικό γονίδιο αποτυχία καταστολής στο αγγειογενετικό ερέθισμα Υποξία HIF γονίδια που απαντούν στην υποξία ( VEGF) αγγειογένεση Απουσία υποξίας prolyl hydroxylase (PH) inhibit HIF Δυσλειτουργία SDH συσσώρευση σουκινικού αναστολή PH HIF δεν αποδομείται μη καταστολή της αγγειογένεσης ογκογένεση Curr Oncol Rep 2013; 15:356 371

Οικογενή σύνδρομα παραγαγγλιωμάτωσης Αυτοσωματικά επικρατούντα SDHA (PGL5) SDHB (PGL4) SDHC (ΡGL3) SDHD (PGL1, <5% μετα)* SDHAF2 (ΡGL2)* *ως αποτελεσμα γενετικής αποτύπωσης (Genetic Imprinting) από την πλευρά της μητέρας (=επιγενετικός μηχανισμός σύμφωνα με τον οποίο τα αλληλόμορφα ενός ατόμου αποκτούν ένα διαφορετικό προτυπο μεθυλίωσης και ενεργότητας ανάλογα με τη γονεική τους προέλευση). Συνεπώς αφού SDHD και SDHAF2 ρυθμίζονται με αποτύπωση, τα παιδιά γυναίκας με μία μετάλλαξη SDHD ή SDHAF2 δεν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν PC / PGL ακόμη και αν κληρονομήσουν τη μετάλλαξη

Μεταλλάξεις στην υπομονάδα SDHA = ξεχωριστή παθολογία από μεταλλάξεις στις υπομονάδες SDHB / SDHC / SDHD Είναι η μόνη υπομονάδα χωρίς ογκοκατασταλτική συμπεριφορά Ετεροζυγότες φορείς της μετάλλαξης SDHA δεν αναπτύσσουν PGLs όπως οι μεταλλάξεις στις άλλες υπομονάδες Μεταλλάξεις στην υπομονάδα SDHΒ Μεταλλάξεις SDHB γενικά συνδέονται με υψηλότερη νοσηρότητα και θνησιμότητα απ ότι τα άλλα γονίδια SDHx Σε μεταανάλυση ασθενών με μεταλλάξεις SDHB - 31 % των όγκων τους ήταν κακοήθεις

Δυάδα Carney - Stratakis Τριάδα Carney Στρωματικοί Όγκοι του ΓΕΣ (Gastrointestinal stromal tumour, GIST) Εξω-επινεφριδιακό παραγαγγλίωμα Χόνδρωμα Πνεύμονος Ελλείψεις εντοπισμένες στο Χρ.1 GIST σχετιζόμενοι με μεταλλάξεις gain of function στα: c-kit receptor tyrosine kinase (KIT) platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA) Απάντηση στο imatinib (Glivec)-tyrosine kinase inhibitor Δυάδα Carney Stratakis οικογενές, αυτοσωματικός επικρατών, Α=Γ, όχι Χόνδρωμα Πνεύμονος GIST Εξω-επινεφριδιακό παραγαγγλίωμα Όχι μεταλλάξεις στο KIT ή PDGFRA Μεταλλάξεις στα SDH-B, SDH-C και SDH-D Hirota, S. Et al. Science. 1998 Jan 23;279(5350):577-80 Hirota, S. Gastroenterology. 2003 Sep;125(3):660-7 McWhinney, SR. Et al..n Engl J Med. 2007 Sep 6;357(10):1054-6.

Οι ασθ με ΦΑΙΟ/PGL χρειάζονται γενετικό έλεγχο? Η γενετική εξέταση για όλους τους ασθενείς που διαγιγνώσκονται με ΦΑΙΟ/PGL δεν είναι πρακτικά ή οικονομικά αποδοτική Προς το παρόν συνιστάται κάθε ασθενής με Dx ΦΑΙΟ/PGL να υποβάλλεται πρώτα σε αξιολόγηση για κληρονομικό σύνδρομο Συνιστάται σε: [+] με ατομικό ή οικογενειακό Hx ή κλινικά χαρακτηριστικά που υποδηλώνουν κληρονομικό σύνδρομο ΦΑΙΟ/PGL Αμφω/πολυεστιακή νόσο Κακόηθες εξωεπινεφριδικό PGL Dx < 40 ετών Δεν συνιστάται: Aσθενείς > 50 ετών Μεταξύ 40 και 50 ετών εάν: Μονήρες ΦΑΙΟ και [-] ατομικό αλλά οικογενειακό Hx ενδεικτικό κληρονομικής νόσου Curr Oncol Rep 2013; 15:356 371

Κλινικά χαρακτηριστικά Ποικιλία στην Κ/Ε εικόνα των ΦΑΙΟ/ΡGLS Υπέρταση: συνεχής, διακεκομμένη και συχνά παροξυσμική Κλασική τριάδα: σοβαρή κεφαλαλγία, αίσθημα παλμών & εφίδρωση Δύσπνοια, αδυναμία, αρρυθμίες, διαταραχές όρασης & μεταβολισμού, δυσανεξία στη γλυκόζη & απώλεια ΣΒ ΚΑ επιπλοκές (αιφνίδιος θάνατος, ΟΕΜ, ΚΑ, ΑΕΕ) = συχνές αιτίες νοσηρότητας/θνητότητας Curr Oncol Rep 2013; 15:356 371

Κλινικά χαρακτηριστικά HNPGLs = συνήθως κλινικά σιωπηλά Αλλά φαινόμενα λόγω ανάπτυξης μάζας όπως ψηλαφητή μάζα τραχήλου, καθώς και πόνος, δυσφαγία, εμβοές, ή πάρεση εγκεφαλικού νεύρου Κακοήθη ΡGLS: «Συστημικά» συμπτώματα- ανορεξία, κόπωση και ΣΒ ή σχετιζόμενα με μεταστάσεις (οστικά άλγη) - γενικά εκκρίνουν ΝΕ ή/και DA προκαλώντας ακόμη ηπιότερα καρδιαγγειακά συμπτώματα και υποκλινική εικόνα

ΑΙΤΙΕΣ ΘΑΝΑΤΟΥ Έμφραγμα του μυοκαρδίου Εγκεφαλική αιμορραγία Σοβαρή αρρυθμία Μη αναστρέψιμο shock Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Διαχωριστικό ανεύρυσμα της αορτής

ΠΡΟΣΟΧΗ ΦΑΙΟ ΣΟΒΑΡΕΣ ΕΠΕΙΣΟΥΣΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΔΔ ΌΤΑΝ ΣΥΜΒΑΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΔΕΝ ΑΠΟΔΙΔΟΥΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΌΤΑΝ ΠΑΡΟΞΥΣΜΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ 50% ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΔΙΑΦΕΥΓΕΙ Η Δχ ΌΤΑΝ ΤΕΘΕΙ Η ΔΔ ΓΙΑ ΦΑΙΟ- WORK-UP ΓΙΑ Δχ ΚΑΙ Θχ: - Μέτρηση κατεχολαμινών ούρων και πλάσματος - Απεικονιστικες μέθοδοι: CT, MRI, 123 I Ή 131 I MIBG - Μέτρηση μετανεφρινών πλάσματος (εξέταση αναφοράς) - MRI για επείγοντα ( ευαισθησία για επινεφριδιακή και εξω-επινεφριδιακή εντόπιση)

Σήμερα Κατεχολαμίνες ούρων 24ώρου Κατεχολαμίνες πλάσματος Βιοχημικό screening Sensitivity/% Specificity/% Plasma free metanephrines 1 98 87 Plasma free catecholamines 2 84 81 Urinary free catecholamines 2 86 88 Κατεχολαμίνες πλάσματος αποτελεί την εξέταση εκλογής Αποσυζευγμένες ΜΝ/ΝΜΝ ούρων 24h- Ευαισθησία ~ 98%-99 % Δεν έχει θέση η μέτρηση VMA ούρων 24ώρου 1 Grossman AB et al. Ann N Y Acad Sci 2006 2 Lenders JW et al. JAMA 2002 Eur J Canc 2012; 48: 1739-1749

Clinical Review : The Laboratory Diagnosis of Adrenal Pheochromocytoma: The Mayo Clinic Experience JCEM, 2003, 88(10) Φάρμακα που αυξάνουν ψευδώς τις κατεχολαμίνες και μετανεφρίνες ( αντιψυχωτικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, Levodopa, Ethanol, Acetaminophen, withdrawal from clonidine and other drugs, major stress Fractionated free plasma metanephrines (if possible), 24h urinary metan and catechol (if screening)

ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ (CT) ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ Στρογγυλά ή ωοειδή Παρόμοιας πυκνότητας με ήπαρ (unenhanced CT) Μεγάλα: κυστικά (κεντρική νέκρωση ή αιμορραγία) Ασβεστώσεις 10% Έντονη αιμάτωση => έντονη ενίσχυση 1/3 ΦΑΙΟ (δδ!) Τυπικό Άτυπο Σκιαγρ Σκιαγρ +/- RadioGraphics 2004 24:suppl_1, S87-S99

CT Μετα Μετα Φαιο Μετά σκιαγραφικό ευαισθησία 77%77%-98% ειδικότητα 29%29%-92% RadioGraphics 2004 24:suppl_1, S87-S99

MRI ΦΑΙΟ/PGLS = με υψηλό σήμα στην Τ2Τ2ακολουθία Σε μεγάλους όγκους με αιμορραγικές ή/και νεκρωτικές περιοχές = χαρακτηριστικά που συχνά ανιχνεύονται σε κακοήθεις εξεργασίες Ένταση σήματος στην Τ2 μπορεί να είναι χαμηλή RadioGraphics 2004 24:suppl_1, S87-S99

MRI ευαισθησία 90%-100% ειδικότητα 50%-100% καλύτερη για εντοπισμό εξωεπινεφριδιακών Τυπικό Άτυπο Σήμα Χαμηλής έντασης-τ1/ φωτεινό- Τ2 Κεντρική νέκρωση Όχι λίπος => όχι μεταβολή: out-of phase in-phase images RadioGraphics 2004 24:suppl_1, S87-S99

ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ 123 I-MIBG, 131 I-MIBG και 111 In-octreotide Αν Εστιακή πρόσληψη 24 72 h μετά 131 I- MIBG (+) 111 In-octreotide λιγότερο ευαίσθητο αλλά ανιχνεύει μορφώματα μη ανιχνεύσιμα με 131 I-MIBG Περιορισμένης αξίας μόνο για κακοήθη ή αμφοτερόπλευρα ΦΑΙΟ

Ολόσωμο σπινθηρογράφημα με MIBG-I 131 Αριστερό επινεφρίδι ο Ουροδόχος κύστη Οστικές μεταστάσεις

SDHx/PGLs: 18 F-FDOPA PET J Nucl Med 2012; 53: 264-274274

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΕΠΕΙΓΟΝΤΩΝ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΩΝ Αναστολή της δράσης των CA Θεραπεία εκλογής: - φαινοξυ-βενζαμίνη για α-αναστολή (10mgx2 1mg/kg/d σε 3-4 δόσεις)- >100mg σε κάποιους- σε 10-14ημ - Ατενολόλη για β-αναστολή, 25mgx1 ή προπανολόλη 40mgx3): για αντανακλαστική ταχυκαρδία ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ: ταχυκαρδία, διαστολική δυσλειτουργία, οίδημα, περιφερική αγγειοδιαστολή, υπόταση, υπνηλία, ολιγουρία - α1 αναστολείς - Ανταγωνιστές ασβεστίου ± α-αναστολείς - Λαβηταλόλη (α- και β-αναστολέας)

Έλεγχος με iv: Φαιντολαμίνη Διεγχειρητική υπέρταση Νιτροπρωσσικό Na ή Βραχείας δράσης αναστολείς διαύλων Ca Αφαίρεση του όγκου - μπορεί να ακολουθείται από ξαφνική πτώση ΑΠ μπορεί να απαιτηθεί ταχεία αναπλήρωση του V & iv αγγειοσύσπαση (ΝΕ ή φαινυλεφρίνη) Μετεγχ υπόταση Rx αύξηση V Mετεγχ υπέρταση Rx συνήθως ανταποκρίνεται σε διουρητικά

Κληρονομικό ΦΑΙΟ Αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή? υποκατάσταση στεροειδών έως 25 % ασθενείς θα εμφανίσουν κάποτε οξεία επινεφριδική ανεπάρκεια Οι τρέχουσες συστάσεις ευνοούν γενικά τη διατήρηση του φλοιού των επινεφριδίων σε ασθενείς με MEN2 και VHL - όταν αυτό είναι δυνατό

ΙΙΙ. Μορφώματα εκκρίνοντα στεροειδή φύλου Συνήθως Ca φλοιού επινεφριδίων Αδενώματα- σπάνια Εκτίμηση- όχι ρουτίνας (ενδείξεις άρρενο/θηλεοποίησης) DHEAS- δείκτης επινεφριδιακών ανδρογόνων (± διαγνωστική αξία)

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΜΕΓΕΘΟΣ- ΡΥΘΜΟΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ- ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Τα περισσότερα μορφώματα: σταθερά 3-20% (5-25): 3-4%: 5-25% τουλάχιστον κατά 1 cm CT σε 6-12 μήνες: αν σταθ. STOP Μικρές : επιθετική συμπεριφορά (κίνδυνος 1/1000) 20% γίνονται λειτουργικά (μη πιθανό αν < 3 cm)- σε 20 παρακολούθησης Πιο συχνά έκκριση κορτιζόλη (Cushing: σπάνια) 12.5% SAGH Cushing CA και Aldo: σπάνιο Οvernight 1-mg dexamethasone suppression test και ca ούρων/ μεταβολίτες: κάθε χρόνο ή νωρίτερα αν συμπτωματολογία ύποπτη Ρlateau μετά από 3 4 χρόνια STOP

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ Ανοικτή επινεφριδεκτομή Α. πρόσθια προσέγγιση Β. οπίσθια προσέγγιση Λαπαροσκοπική επινεφριδεκτομή Α. Διακοιλιακά (διαπεριτονεϊκά) Β. Οπισθοπεριτονεϊκά Βελονοσκοπική επέμβαση

Σύνοψη τυχαιωμάτων επινεφριδίων Συνιστάται χειρουργική επέμβαση επί: - απεικονιστικών χαρακτηριστικών κακοήθειας- μέγιστη διάμετρος δεν έχει καθορισθεί - λειτουργικών αδενωμάτων (εκκρίνοντα στεροειδή ή κατεχολαμίνες)απεικονιστικών χαρακτηριστικών κακοήθειας- μέγιστη διάμετρος δεν έχει καθορισθεί - Διάγνωσης φαιοχρωμοκυτώματος - Αύξηση > 1εκ κατά την παρακολούθηση ή μορφολογικών μεταβολών - Επί υποκλινικού CS και μη ελεγχόμενων πιθανών επιπλοκών του Δεν υπάρχει ακόμα σύσταση για χειρουργική επέμβαση επί υποκλινικού CS Συνιστάται υποκατάσταση γλυκοκορτικοειδών απί χειρουργικής αφαίρεσης πιθανού αδενώματος Μη επαρκή δεδομένα για καθορισμό συγκεκριμένου πρωτοκόλλου παρακολούθησης Επανάληψη απεικόνισης σε 3-6 μήνες για αποκλεισμό ταχείας αύξησης, εκτός αν < 2εκ και απεικονιστικούς χαρακτήρες καλοήθους αδενώματος, κύστης ή μυελολιπώματος Στενή παρακολούθηση ασθενών με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου και αντιμετώπιση αυτών Συνιστάται λαπαροσκοπική επινεφριδεκτομή για εκτομή πιθανώς καλοήθων αδενωμάτων Terzolo M AME position statement on adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol. 2011;164:851-70

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ