1 Υποθυρεοειδισµός της εγκύου - Επιδράσεις στο έµβρυο. Πρόληψη ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Εισαγωγή Η θυρεοειδική λειτουργία επηρεάζεται ποικιλοτρόπως κατά την κύηση. Αρχικά ο άξονας υποθάλαµος-υπόφυση-θυρεοειδής (ΥΥΘ) της εγκύου υφίσταται διάφορες µεταβολές, στη συνέχεια το έµβρυο αναπτύσσει το δικό του ΥΥΘ άξονα και επιπλέον ο πλακούντας έχει ενεργό ρόλο στη µεταφορά και το µεταβολισµό του ιωδίου και της θυροξίνης. 1 Ενωρίς κατά την κύηση, τα οιστρογόνα προάγουν την παραγωγή της δεσµευτικής σφαιρίνης της θυροξίνης (TBG) µε αποτέλεσµα την αύξηση των επιπέδων της Τ4. Επιπλέον κατά το πρώτο τρίµηνο της κύησης τα αυξηµένα επίπεδα χοριακής γοναδοτροπίνης (CG) οδηγούν σε διασταυρούµενη αντίδραση µε τον υποδοχέα της TSH µε αποτέλεσµα παροδική αύξηση της ελεύθερης Τ4 και µερική καταστολή της TSH. Επιπρόσθετα η αποϊωδίωση της µητρικής Τ4 στον πλακούντα αυξάνει τη διακύκλιση (turnover) της Τ4. 2 Στη φυσιολογική έγκυο ο θυρεοειδής αδένας διατηρεί την ευθυρεοειδική κατάσταση µε µικρές διακυµάνσεις της Τ4 και της TSH. Όµως σε γυναίκες µε περιορισµένες αποθήκες θυρεοειδικών ορµονών λόγω αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδος ή ιωδιοπενίας ενδέχεται να εκδηλωθεί υποθυρεοειδισµός. 3 Oντογένεση του εµβρυϊκού θυρεοειδούς Η οντογένεση του θυρεοειδούς σχεδόν ολοκληρώνεται µέχρι την 10η έως 12η εβδοµάδα κύησης. Σε αυτό το στάδιο φαίνονται µικροσκοπικά πρόδροµα θυλακιώδη κύτταρα, και έχει αρχίσει η δέσµευση του ιωδίου και ο σχηµατισµός της θυρεοσφαιρίνης. 4 Περί την 12η εβδοµάδα κύησης ανιχνεύονται στον ορό του εµβρύου οι θυρεοειδικές ορµόνες Τ4 και Τ3. 5 Όµως ένα ποσοστό των θυρεοειδικών ορµονών που ανιχνεύονται σε αυτό το πρώϊµο στάδιο φαίνεται ότι προέρχονται από τη µητέρα µέσω διαπλακουντιακής µεταφοράς. Οι θυρεοειδικές ορµόνες συνεχίζουν να αυξάνουν σταδιακά καθ όλη τη διάρκεια της κύησης (Σχήµα 1). -15-
Σχήμα 1. Ωρίμανση του θυρεοειδούς αδένα στο έμβρυο και η έκκκριση των θυρεοειδικών ορμονών στο νεογνό (από Τhyroid Disease Manager, chapter 15, www. thyroidmanager.org) Όπως προαναφέρθηκε η ικανότητα για συγκέντρωση ιωδίου ανιχνεύεται στον εµβρυϊκό θυρεοειδή περί την 10η µε 11η εβδοµάδα κύησης, όµως η ικανότητα του θυρεοειδούς να ελαττώνει τη δέσµευση ιωδίου σε περίπτωση περίσσειας ιωδίου (Wolff-Chaikoff effect) αναπτύσσεται περί την 36η έως 40η εβδοµάδα κύησης. Χαµηλά επίπεδα TSH ανιχνεύονται στο έµβρυο από την 12η εβδοµάδα κύησης και αυξάνονται σταδιακά κατά τα 2 τελευταία τρίµηνα, ενώ κατά τον τοκετό φθάνουν σε επίπεδα 6-8 mu/l. Το εµβρυϊκό θυρεοτρόπο κύτταρο ανταποκρίνεται στη διέγερση µε TRH µε αύξηση της TSH από την 25η εβδοµάδα κύησης και µάλιστα η αύξηση της εµβρυϊκής TSH είναι µεγαλύτερη από την αντίστοιχη -16-
αύξηση της TSH της µητέρας. Αυτό οφείλεται σε αυξηµένη απελευθέρωση TSH ή σε ελαττωµένη αποδόµηση της TSH λόγω ανωριµότητος του συστήµατος µεταβολικής κάθαρσης της ηπατικής γλυκοπρωτεϊνης. Η ωρίµανση του µηχανισµού παλίνδροµης αλληλορύθµισης (feedback) των θυρεοειδικών ορµονών επισυµβαίνει κατά το µέσο της κύησης. Η κύρια δραστική µορφή θυρεοειδικών ορµονών 3,3,5-triiodothyronine (T 3 ), παράγεται σε σχεδόν όλους τους ιστούς από αποϊωδίωση του εξωτερικού δακτυλίου της Τ 4, µια αντίδραση που καταλύεται από τις 5 - αποϊωδινάσες τύπου 1 και τύπου 2 (D1 και D2, αντίστοιχα). Η D1 ευρίσκεται στους περιφερικούς ιστούς, όπως το ήπαρ, οι νεφροί και ο θυρεοειδής, και ευθύνεται για τη µετατροπή του µεγαλύτερου ποσοστού της Τ4 σε Τ3 στην κυκλοφορία. Τα επίπεδά της είναι χαµηλά σε όλη την εγκυµοσύνη µε συνέπεια τα επίπεδα της Τ 3 στην εµβρυϊκή κυκλοφορία να είναι χαµηλά. Η D2 ευρίσκεται στον εγκέφαλο, την υπόφυση, το θυρεοειδή και τους σκελετικούς µυς, έτσι έχει το σηµαντικό ρόλο να παρέχει Τ3 στον εγκέφαλο και την υπόφυση. 6 Η 5-αποϊωδινάση τύπου 3 (D3) µετατρέπει την T 4 στον ανενεργό µεταβολίτη 3,3,5 -triiododothyronine (reverse T 3, rt 3 ) και την T3 σε 3,3 -diiodothyronine (T 2 ), µέσω αποϊωδίωσης του εσωτερικού δακτυλίου. 7 Η D3 εκφράζεται, ιδιαίτερα κατά την εµβρυϊκή ζωή, στον εγκέφαλο αλλά και σε άλλους εµβρυϊκούς ιστούς, στον πλακούντα και τη µήτρα της εγκύου. Προφυλάσσει τους εµβρυϊκούς ιστούς από τις υψηλές συγκεντρώσεις µητρικής Τ 4 που ευρίσκονται στον πλακούντα ή το αµνιακό υγρό. Η D2 και η D3 αποτελούν τις κύριες ισοµορφές στο έµβρυο και έχουν σηµαντικό ρόλο στη διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων Τ 3 στον εγκέφαλο και την υπόφυση. Ο ρόλος του πλακούντα στη θυρεοειδική οικονοµία του εµβρύου Ο εµβρυϊκός ΥΥΘ άξονας αναπτύσσεται σχετικά ανεξάρτητα. Ο πλακούντας αποτελεί σχετικό φραγµό για τις θυρεοειδικές ορµόνες λόγω της παρουσίας της D3 η οποία ανενεργοποιεί το πλείστο των θυρεοειδικών ορµονών που προέρχονται από τη µητρική ή την εµβρυϊκή κυκλοφορία. Το ιώδιο που απελευθερώνεται από τις θυρεοειδικές ορµόνες µπορεί να χρησιµοποιηθεί από το έµβρυο για τη σύνθεση των θυρεοειδικών ορµονών. Παρά το γεγονός όµως αυτό, σηµαντικά ποσά Τ 4 της µητέρας διέρχονται τον πλακούντα σε όλη τη διάρκεια της κύησης. Αυτό υποδηλώνεται από την µέτρηση Τ 4 στον ορό του οµφαλίου λώρου νεογνών µε συγγενή αθυρέωση. Υπάρχουν επίσης στοιχεία που µαρτυρούν τη µεταφορά Τ 4 από τη µητέρα στο έµβρυο κατά το πρώτο µισό της κύησης όταν τα επίπεδα των εµβρυϊκών θυρεοειδικών ορµονών είναι χαµηλά. 8 Σε µελέτη κατά την οποία ελήφθησαν δείγµα- -17-
τα από το υγρό του εµβρυϊκού κοιλώµατος, το αµνιακό υγρό και τον ορό 76 εγκύων αµέσως πριν από την τεχνητή διακοπή εγκυµοσύνης χωρίς επιπλοκές την 5η έως 16η εβδοµάδα κύησης, βρέθηκαν συγκεντρώσεις FT 4 στους εµβρυϊκούς ιστούς µε διακυµάνσεις ίδιες µε αυτές των εγκύων. 9 Οι συγκεντρώσεις της FT 4 ήταν προφανώς µητρικής προέλευσης αφού στο µεγαλύτερο µέρος του διαστήµατος αυτού δεν έχει αρχίσει η έκκριση θυρεοειδικών ορµονών από το έµβρυο. Συγκεντρώσεις Τ 4 έχουν βρεθεί επίσης στην εµβρυϊκό εγκέφαλο από τη 10η εβδοµάδα κύησης. Επιπλέον, η ανίχνευση δραστηριότητας των D2 και D3 καθώς και ισοµορφών των υποδοχέων των θυρεοειδικών ορµονών (TR) στον εµβρυϊκό εγκέφαλο από το µέσο του 1ου τριµήνου της κύησης υποδηλώνει ότι ο µηχανισµός µετατροπής της Τ 4 σε Τ 3 είναι παρών. Επίπεδα του m-rna του γονιδίου που κωδικοποιεί τους TR ανιχνεύονται στον εγκεφαλικό ιστό του εµβρύου από τη 10η εβδοµάδα και αυξάνονται ταχέως µέχρι την 16η εβδοµάδα κύησης, περίοδο ταχείας ανάπτυξης του εγκεφαλικού φλοιού. 10 Ο πλακούντας διαπερνάται ελεύθερα από την TRH, ενώ η TSH και η θυρεοσφαιρίνη δεν διαπερνούν τον πλακούντα. Η επαρκής σύνθεση των θυρεοειδικών ορµονών στο έµβρυο εξαρτάται από την επάρκεια του διαθέσιµου ιωδίου. Το ιώδιο της µητέρας διέρχεται ελεύθερα από τον πλακούντα και ο εµβρυϊκός θυρεοειδής ανταγωνίζεται το µητρικό για την πρόσληψη ιωδίου. Σε ιωδιοπενικές περιοχές ο ανταγωνισµός γίνεται εντονότερος, αλλά και άνισος, γιατί το µέγεθος του θυρεοειδούς της µητέρας είναι σαφώς µεγαλύτερο και παγιδεύει περισσότερο ιώδιο. Ο ρόλος των θυρεοειδικών ορµονών στην ανάπτυξη του εγκεφάλου Από τα προαναφερθέντα συνάγεται ότι ο εγκεφαλικός φλοιός του εµβρύου χρειάζεται επαρκή προµήθεια θυρεοειδικών ορµονών από τη µητέρα από τις πρώτες εβδοµάδες της κύησης. Οι θυρεοειδικές ορµόνες και ιδιαίτερα η Τ 3 είναι απαραίτητες για την ανάπτυξη του εγκεφάλου. Έχουν σηµαντικό ρόλο στη γένεση του νευρικού ιστού, στη µετανάστευση των νευρώνων, τη νευριτική και δενδριτική δηµιουργία, τη µυελίνωση, τη συναπτογένεση και τη ρύθµιση των νευροδιαβιβαστών. Αποδείξεις για το ρόλο των µητρικών θυρεοειδικών ορµονών στη νευρογένεση προέρχοναι από µελέτες σε πειραµατόζωα. Σε αρουραίους, ελάττωση στη διαθεσιµότητα µητρικών θυρεοειδικών ορµονών στα πρώτα στάδια της εµβρυϊκής ανάπτυξης είχε ως αποτέλεσµα διαταραχή στην κυτταρική µετανάστευση και την κυτταρο-αρχιτεκτονική του σωµατο-αισθητικού φλοιού και του ιπποκά- µπου. 11,12-18-
Στον άνθρωπο, η περίοδος κατά την οποία ο εµβρυϊκός εγκεφαλικός φλοιός είναι ευαίσθητος στις µεταβολές των µητρικών θυρεοειδικών ορµονών είναι το πρώτο µισό της κύησης. Η κυτταρική µετανάστευση στο νεοφλοιό γίνεται σε 2 κύµατα µε κορυφώσεις την 11η και 14η εβδοµάδα. 13 Υποθυρεοειδισµός της εγκύου Ο υποθυρεοειδισµός είναι αρκετά συχνός σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η επίπτωση του υποθυρεοειδισµού κατά την κύηση υπολογίζεται ότι είναι 0.3-0.5% και του υποκλινικού υποθυρεοειδισµού 2-3%. Σε µια µελέτη 12,000 εγκύων στην 17η εβδοµάδα κύησης η οποία διεξήχθη στις ΗΠΑ, βρέθηκε ότι επίπεδα TSH>12 mu/l είχε το 0.3%, ενώ TSH>6 mu/l είχε το 2.3% των γυναικών. 14 Η συχνότερη αιτία υποθυρεοειδισµού είναι η αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Θυρεοειδικά αυτοαντισώµατα ανευρίσκονται σε 5-15% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Στην προαναφερθείσα µελέτη 70% των εγκύων µε παθολογικές τιµές TSH είχε αντισώµατα κατά της ΤΡΟ. Άλλες αιτίες υποθυρεοειδισµού είναι η θυρεοειδεκτοµή και η ανεπάρκεια ιωδίου. Συνεπώς ένας σηµαντικός αριθµός εµβρύων αναπτύσσονται σε συνθήκες ανεπάρκειας θυρεοειδικών ορµονών. Κατά την κύηση, συµπτώµατα και σηµεία που θέτουν την υποψία υποθυρεοειδισµού περιλαµβάνουν την ευαισθησία στο κρύο και το ξηρό δέρµα, ενώ άλλα συµπτώµατα, όπως αύξηση του βάρους σώµατος, εύκολη κόπωση, δυσκοιλιότητα, λανθάνουν της προσοχής ή αποδίδονται στην εγκυµοσύνη. Επιπλέον πολλές γυναίκες είναι ασυµπτωµατικές, έτσι απαιτείται ευαισθητοποίηση από τον γυναικολόγο στις διαταραχές του θυρεοειδούς, ώστε η διάγνωση να τεθεί έγκαιρα και εάν είναι δυνατόν πριν από τη σύλληψη. Η διάγνωση, όπως και στις µη εγκύους, τίθεται µε τη µέτρηση των FT 4 και TSH, ενώ τα θυρεοειδικά αυτοαντισώµατα επιβεβαιώνουν την αυτοάνοση φύση του υποθυρεοειδισµού. Λόγω των µεταβολών που επέρχονται στη θυρεοειδική λειτουργία τα φυσιολογικά επίπεδα των θυρεοειδικών ορµονών διαφέρουν κατά την κύηση. Γι αυτό συνιστάται κάθε εργαστήριο να καθορίζει φυσιολογικές τιµές ανάλογα µε το τρίµηνο της κύησης. Για παράδειγµα, σε µια µελέτη της εξέλιξης την θυρεοειδικών ορµονών κατά την εγκυµοσύνη, 15 το κατώτερο φυσιολογικό επίπεδο της TSH στο πρώτο και δεύτερο τρίµηνο ήταν 0.03 mu/l και στο τρίτο τρίµηνο της κύησης 0.13 mu/l. Το ανώτερο φυσιολογικό επίπεδο της TSH ήταν 2.3 mu/l στο πρώτο τρίµηνο, και 3.1 και 3.5 mu/l στο δεύτερο και τρίτο τρίµηνο, αντίστοιχα. Ο µη θεραπευθείς µητρικός υποθυρεοειδισµός συνδέεται µε επιπλοκές της -19-
κύησης αλλά και του νεογνού, όπως προεκλαµψία, αυξηµένο κίνδυνο αυτόµατων αποβολών, χαµηλό βάρος γέννησης, προωρότητα, αυξηµένη περιγεννητική θνησιµότητα. 16 Αντίθετα ο θεραπευόµενος υποθυρεοειδισµός δεν σχετίζεται µε ανεπιθύµητες επιδράσεις στο νεογνό αλλά οι έγκυοι ενδεχοµένως να έχουν αυξηµένο κίνδυνο ανάπτυξης προεκλαµψίας. 17 Επιδράσεις του υποθυρεοειδισµού της εγκύου στο έµβρυο Αρκετές σχετικά πρόσφατες µελέτες έδειξαν ότι υπάρχει ισχυρή συσχέτιση µεταξύ υποθυρεοειδισµού της µητέρας και ανώµαλης νευρολογικής και διανοητικής ανάπτυξης του απογόνου. Είναι ενδιαφέρον ότι πριν από περίπου 30 χρόνια η Evelyn Man µε µια σειρά δηµοσιεύσεων έδειξε ότι τα παιδιά εγκύων µε µη επαρκώς θεραπευόµενο υποθυρεοειδισµό είχαν χαµηλότερο δείκτη νοηµοσύνης (IQ) από τα παιδιά εγκύων µε υποθυρεοειδισµό που θεραπευόταν επαρκώς ή µαρτύρων. 18 υστυχώς οι δη- µοσιεύσεις αυτές ήταν δύσκολο να κατανοηθούν σε µια εποχή που πιστευόταν ότι οι θυρεοειδικές ορµόνες δεν διαπερνούν τον πλακούντα.. Όµως στα τέλη της δεκαετίας του 80 η Μorreale de Escobar et al έδειξε σε υποθυρεοειδικά έµβρυα πειραµατόζωα ότι η Τ 4 περνά τον πλακούντα σε ικανή ποσότητα ώστε να φυσιολογικοποιηθεί η συγκέντρωση της Τ 3 στον εγκέφαλο των πειραµατοζώων.19 Λίγα χρόνια αργότερα ο Vulsma et al έδειξε σε νεογνά µε πλήρες έλλειµµα οργανικοποίησης, εποµένως µη ικανότητα παραγωγής Τ 4, ή µε αγενεσία του θυρεοειδούς, την ύπαρξη συγκεντώσεων Τ 4 στο αίµα οµφαλίου λώρου και συµπέρανε ότι σηµαντικές ποσότητες Τ 4 µεταφέρονται από τη µητέρα στο έµβρυο κατά τη διάρκεια της κύησης. 20 Οι µελέτες που ακολούθησαν στόχευαν στη διερεύνηση του εάν ο υποθυρεοειδισµός ή γενικότερα η υποθυροξιναιµία (χαµηλή FT 4 και φυσιολογική TSH) της µητέρας µπορεί να έχει δυσµενείς επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εµβρύου, δεδοµένου ότι ο θυρεοειδής του εµβρύου δεν λειτουργεί πλήρως µέχρι το µέσο της κύησης. Οι Haddow et al µέτρησαν τις θυρεοειδικές ορµόνες και την TSH σε 25,216 εγκύους. 21 Βρήκαν ότι 62 γυναίκες είχαν υψηλά επίπεδα TSH. Στη συνέχεια µελέτησαν τη νευροαναπτυξιακή κατάσταση των απογόνων των µητέρων µε υποθυρεοειδισµό, στην ηλικία των 7-9 χρόνων. Τα αποτελέσµατα ταξινοµήθηκαν σύµφωνα µε το εάν ο υποθυρεοειδισµός της µητέρας θεραπευόταν κατά την κύηση. Τα µεγαλύτερα ελλείµµατα παρουσίαζαν τα παιδιά µητέρων που δεν ελάµβαναν θεραπεία. Το µέσο IQ των παιδιών αυτών ήταν 7 µονάδες χαµηλότερο, και 19% των παιδιών σε αντίθεση µε 5% των µαρτύρων είχε IQ 85 µονάδες ή χαµηλότερο. -20-
Σχεδόν ταυτόχρονα άλλοι ερευνητές διαπίστωσαν ότι εάν η FT 4 της µητέρας κατά, την 12η εβδοµάδα κύησης είναι <10η εκατοστιαία θέση (ΕΘ), οι απόγονοί τους έχουν σε ηλικία 10 µηνών δείκτη ψυχοκινητικής ανάπτυξης κατά 10 µονάδες χαµηλότερο, που αντιστοιχεί σε αναπτυξιακή καθυστέρηση 1 µήνα. 22 Όµως εάν η υποθυροξιναιµία διορθωθεί ενωρίς κατά την κύηση δεν παρατηρείται καθυστέρηση. 23 Πρόσφατα ερευνητές εξέτασαν 108 νεογέννητα που οι µητέρες τους είχαν χαµηλή FT4 (<10η ΕΘ) κατά τη 12η εβδοµάδα κύησης και 96 νεογνά των οποίων οι µητέρες είχαν φυσιολογικά επίπεδα FT 4. 24 Η θυρεοειδική λειτουργία των µητέρων ελέγχθηκε επίσης κατά την 24η και 32η εβδοµάδα κύησης. Νευροαναπτυξιακή εκτίµηση έγινε στα νεογνά στην ηλικία των 3 εβδοµάδων ζωής, µε την κλίµακα ελέγχου της συµπεριφοράς του νεογνού NBAS (Neonatal Behavioral Assessment Scale). Τα νεογνά των γυναικών µε υποθυροξιναιµία κατά τη 12η εβδοµάδα κύησης βαθµολογήθηκαν σηµαντικά χαµηλότερα στο δείκτη προσανατολισµού της κλίµακας NBAS από τους µάρτυρες. Τα επίπεδα της FT 4 και της TSH αργότερα στην κύηση δεν σχετίζονταν µε νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Από τα ανωτέρω προκύπτει ότι η ύπαρξη σχετικά χαµηλών επιπέδων FT 4 στην έγκυο τις πρώτες εβδοµάδες της κύησης µπορεί να µην επηρεάζουν δυσµενώς την φυσιολογική εξέλιξη της κύησης, αποτελούν όµως ισχυρό προγνωστικό δείκτη µη φυσιολογικής νευροαναπτυξιακής εξέλιξης του νεογνού. Υποθυρεοειδισµός της µητέρας και του εµβρύου Συνδυασµός µητρικού και εµβρυϊκού υποθυρεοειδισµού συµβαίνει σε περιοχές όπου υπάρχει ιωδιοπενία. Η σοβαρή έλλειψη ιωδίου έχει ως αποτέλεσµα την εκδήλωση του συνδρόµου του ενδηµικού κρετινισµού, το οποίο οφείλεται σε συνδυασµό ανεπάρκειας των θυρεοειδικών ορµονών της µητέρας και του εµβρύου. Τα παιδιά µε ενδηµικό κρετινισµό έχουν σοβαρή νοητική υστέρηση (µέσο IQ 29), σπαστική διπληγία, κινητική δυσκαµψία, κώφωση και πιθανώς υποθυρεοειδισµό. 25 Σε µεµονωµένες περιοχές του κόσµου αφορά στο 2-10% του πληθυσµού και θεωρείται παγκοσµίως η πιο συχνή αιτία νοητικής υστέρησης που µπορεί να προληφθεί. 26 Οι ιωδιοπενικοί πληθυσµοί παρουσιάζουν ήπια νοητική υστέρηση σε συχνότητα 5 φορές µεγαλύτερη από τη συχνότητα του κρετινισµού. 27 Η χορήγηση θυροξίνης στα βρέφη διορθώνει τον υποθυρεοειδισµό αλλά όχι τις νευρολογικές διαταραχές οι οποίες είναι µη αναστρέψιµες, ενώ η χορήγηση ιωδίου στη µητέρα το 1ο ή το 2ο τρίµηνο της κύησης, όχι όµως στο 3ο, βελτιώνει τη νευρολογική -21-
κατάσταση των παιδιών. 28 Όµως και η ήπια ή η µέτρια ανεπάρκεια ιωδίου δυνατόν να επηρεάσει δυσµενώς το έµβρυο. Η µητέρα και το έµβρυο µπορεί να αναπτύξουν βρογχοκήλη και αύξηση των επιπέδων της θυρεοσφαιρίνης. Ενώ η µητέρα παρουσιάζει σχετική υποθυροξιναιµία, το έµβρυο διατηρεί φυσιολογικά επίπεδα FT 4 και TSH. 2 Τα παιδιά ενδέχεται να εµφανίσουν ποικίλα νευροψυχολογικά ελλείµµατα η σοβαρότητα των οποίων εξαρτάται από το βαθµό της υποθυροξιναιµίας της µητέρας. 29 Σε µελέτη που διεξήχθη σε παιδιά σχολικής ηλικίας µιας ήπια ιωδιοπενικής περιοχής στη Νοτιοανατολική Ισπανία (Jaen), όπου η διάµεση τιµή απέκκρισης ιωδίου στα ούρα ήταν 90 µg/l αναφέρεται αυξηµένη πιθανότητα IQ <70, όταν η απέκκριση ιωδίου στα ούρα ήταν <100 µg/l. Επίσης τα παιδιά µε απέκκριση ιωδίου στα ούρα>100 µg/l είχαν σηµαντικά υψηλότερο IQ. 30 Σύµφωνα µε τoυς WHO/UNICEF/ICCIDD (International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders) 31 ως επαρκής θεωρείται η πρόσληψη ιωδίου όταν η απέκκριση αυτού στα ούρα είναι ίση ή>100 µg/l. Ως σοβαρή ιωδιοπενία χαρακτηρίζεται η απέκκκριση ιωδίου <20 µg/l, µέτρια ιωδιοπενία όταν η συγκέντρωση ιωδίου στα ούρα είναι 20.1-49 µg/l και ήπια ιωδιοπενία όταν η απέκκριση του ιωδίου κυµαίνεται µεταξύ 50-99 µg/l. Ευαίσθητος δείκτης ιωδιοπενίας σε πληθυσµιακό επίπεδο αποτελεί η ΤSH στο ανιχνευτικό πρόγραµµα (screening) συγγενούς υποθυρεοειδισµού της χώρας. Όταν επίπεδα της TSH είναι>5 mu/l σε ποσοστό <3% των δειγµάτων υποδηλώνεται επάρκεια ιωδίου, ενώ όταν η TSH είναι>5 mu/l σε 3-19.9% των δειγ- µάτων ήπια ανεπάρκεια, σε 20-39.9% µέτρια ιωδιοπενία και σε>40% σοβαρή ιωδιοπενία. 32 Μελέτη της πρόσληψης ιωδίου τα έτη 1988-94 σε µια χώρα που θεωρείται και είναι επαρκής σε ιώδιο όπως οι ΗΠΑ33 έδειξε ότι 6.7% των εγκύων και 14.9% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας είχε απέκκριση ιωδίου στα ούρα <50 µg/l, µια αύξηση σχεδόν 5πλάσια από αντίστοιχη µελέτη που είχε πραγµατοποιηθεί τα έτη 1971 74. Έτσι ένας αξιοσηµείωτος αριθµός εγκύων που ζουν σε µη ιωδιοπενικές χώρες µπορεί να έχει ήπια/µέτρια ιωδιοπενία. Σηµειωτέον ότι στην έγκυο η νεφρική κάθαρση του ιωδίου αυξάνει λόγω της αύξησης της σπειραµατικής διήθησης που φυσιολογικά εµφανίζεται κατά την κύηση. Έτσι οι γυναίκες κατά την εγκυµοσύνη και το θηλασµό πρέπει να λαµβάνουν διαιτητικό συµπλήρωµα ιωδίου είτε κατοικούν σε ιωδιοπενικές ή ιωδιοεπαρκείς περιοχές. Η συνιστώµενη ηµερήσια πρόσληψη ιωδίου είναι 250 µg/ηµέρα. -22-
Πρόληψη Λόγω της αναγνώρισης των δυσµενών επιπτώσεων που δυνατόν να έχει ο µητρικός υποθυρεοειδισµός στην έκβαση της κύησης και του εµβρύου, µια διεθνής οµάδα εργασίας υπό την αιγίδα της Endocrine Society στην οποία συµµετείχαν µέλη από τις επιστηµονικές εταιρείες Latin American Thyroid Society, the Asia and Oceania Thyroid Society, the American Thyroid Association, the European Thyroid Association, και the American Association of Clinical Endocrinologists δηµοσίευσε Οδηγίες Κλινικής Πράξης (Clinical Practice Guidelines) για την αντιµετώπιση της θυρεοειδικής δυσλειτουργίας κατά την κύηση και µετά τον τεκετό. 34 Αναφορικά µε τον υποθυρεοειδισµό, σύµφωνα µε τις οδηγίες 1. Ο µητρικός υποθυρεοειδισµός πρέπει να αποφεύγεται. Στοχευµένη αναζήτηση των περιπτώσεων συνιστάται κατά την πρώτη προγεννητική επίσκεψη ή κατά τη διάγνωση της εγκυµοσύνης 2. Εάν η διάγνωση του υποθυρεοειδισµού έγινε πριν από την εγκυµοσύνη, συνιστάται προσαρµογή της δόσης της θυροξίνης ώστε τα επίπεδα της TSH να είναι <2.5 mu/l πριν από την κύηση. 3. Η δόση της Τ 4 πρέπει να έχει αυξηθεί µέχρι την 4η-6η εβδοµάδα της κύησης και ίσως απαιτηθεί αύξηση στη δόση κατά 30-50%. 4. Εάν κατά την κύηση διαγνωσθεί έκδηλος υποθυρεοειδισµός αποκατάσταση των εξετάσεων της θυρεοειδικής λειτουργίας πρέπει να γίνει όσο πιο γρήγορα είναι εφικτό. Η δόση της Τ 4 πρέπει να τιτλοποιηθεί ώστε η TSH να φθάσει γρήγορα και να παραµείνει σε επίπεδα <2.5 mu/l κατά το 1ο τρίµηνο ή <3 mu/l κατά το 2ο και 3ο τρίµηνο. Επανέλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας πρέπει να γίνει εντός 30-40 ηµερών. 5. Γυναίκες µε θυρεοειδική αυτοανοσία οι οποίες είναι ευθυρεοειδικές στα αρχικά στάδια της κύησης είναι υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη υποθυρεοειδισµού και πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανή αύξηση της TSH. 6. Σε περιπτώσεις υποκλινικού υπθυρεοειδισµού συνιστάται επίσης η χορήγηση θυροξίνης Η θεραπεία µε θυροξίνη κατά την κύηση, λόγω των αυξηµένων αναγκών, πρέπει να αρχίζει µε µεγαλύτερες δόσεις από τις συνήθεις, δηλ. µε 2.0 2.4 µg/kg Β.Σ. Εάν ο υποθυρεοειδισµός είναι σοβαρός τις πρώτες λίγες ηµέρες χορηγείται θυροξίνη σε δόση διπλάσια της υποκατάστασης, µε σκοπό την ταχεία φυσιολογικοποίηση της δεξαµενής εξωθυρεοειδικής θυροξίνης. Οι γυναίκες που λαµβάνουν θυροξίνη πριν την εγκυµοσύνη πρέπει να αυξήσουν τη δόση αµέσως µόλις -23-
επιβεβαιωθεί η κύηση. Το πόσο θα αυξηθεί η δόση εξαρτάται από την αιτιολογία του υποθυρεοειδισµού. Γυναίκες που δεν έχουν λειτουργικό θυρεοειδικό ιστό, π.χ. λόγω ολικής θυρεοειδεκτοµής, χρειάζονται µεγαλύτερη αύξηση από τις γυναίκες µε θυρεοειδίτιδα Hashimoto. Πάντως γενικά η αύξηση της δόσης της θυροξίνης µπορεί να βασισθεί στην αρχική τιµή της TSH. Εάν η TSH είναι µεταξύ 5 10 mu/l, η µέση αύξηση της δόσης της θυροξίνης είναι 25 50 µg/ ηµέρα, εάν η TSH είναι µεταξύ 10 και 20 mu/l 50 75 µg/ηµέρα και εάν η TSH είναι µεγαλύτερη από 20 mu/l η µέση αύξηση της δόσης της θυροξίνης είναι 75 100 µg/ηµέρα. Στόχος της θεραπείας είναι τα φυσιολογικά επίπεδα FT4 και TSΗ σε όλη τη διάρκεια της κύησης. Η θυρεοειδική λειτουργία αρχικά ελέγχεται ένα µήνα µετά την έναρξη της θεραπείας, και στη συνέχεια εφ όσον έχει αποκατασταθεί ο ευθυρεοειδισµός κάθε 6-8 εβδοµάδες. Επίσης οι οδηγίες αφορούσαν την πρόσληψη ιωδίου κατά την κύηση. 1. Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να λαµβάνουν ιώδιο κατά µέσο όρο 150 µg/ηµέρα. Κατά την κύηση και τη γαλουχία η µέση πρόσληψη ιωδίου πρέπει να αυξηθεί σε 250 µg/ηµέρα. 2. Η ηµερήσια πρόσληψη ιωδίου κατά την κύηση και τη γαλουχία δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 500 µg/ηµέρα. Παρά το ότι τα µέχρι τώρα δεδοµένα δεν δικαιολογούν τον µαζικό ανιχνευτικό έλεγχο για δυσλειτουργία του θυρεοειδούς κατά την κύηση, στον Πίνακα 1 φαίνεται σε ποιές γυναίκες η οµάδα των ειδικών συνιστά µέτρηση της TSH. Πίνακας 1. Ανιχνευτικός έλεγχος για δυσλειτουργία του θυρεοειδούς κατά την κύηση 1. Ιστορικό υποθυρεοειδισµού ή λοβεκτοµής 2. Οικογενειακό ιστορικό θυρεοειδοπάθειας 3. Ύπαρξη βρογχοκήλης 4. Θυρεοειδικά αυτοαντισώµατα 5. Συµπτώµατα θυρεοειδικής νόσου 6. Σακαχαρώδη διαβήτη τύπου 1 7. Άλλες αυτοάνοσες παθήσεις 8. Υπογονιµότητα 9. Προηγηθείσα ακτινοβόληση κεφαλής ή τραχήλου 10. Ιστορικό αποβολών ή πρόωρων τοκετών -24-
Επίλογος Κατά την κύηση η θυρεοειδική λειτουργία της εγκύου υφίσταται σηµαντικές µεταβολές. Ο υποθυρεοειδισµός σε αυτή την ευαίσθητη περίοδο δυνατόν να έχει δυσµενείς επιπτώσεις στην έκβαση της κύησης και στο έµβρυο. Η αποφυγή του µητρικού και του εµβρυϊκού υποθυρεοειδισµού είναι µεγίστης σηµασίας λόγω της επίπτωσής τους στην οµαλή νευροαναπτυξιακή εξέλιξη του νεογνού και στην εξέλιξη της κύησης λόγω της αυξηµένης συχνότητας αποβολών και πρόωρων τοκετών. Μελέτες έδειξαν ότι ακόµη και η µονήρης µητρική υποθυροξιναιµία δυνατόν να επιφέρει µείωση στο IQ του παιδιού. Στοχευµένη αναζήτηση των περιπτώσεων, µεταξύ συγκεκριµένων οµάδων γυναικών που είναι αυξηµένου κινδύνου για την ανάπτυξη υποθυρεοειδισµού, συνιστάται κατά την πρώτη προγεννητική επίσκεψη ή κατά τη διάγνωση της εγκυµοσύνης. Για την σωστή και έγκαιρη αντιµετώπιση του υποθυρεοειδισµού της εγκύου απαιτείται η καλή συνεργασία γυναικολόγου και ενδοκρινολόγου. Βιβλιογραφία 1. Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR 1994 Maternal and fetal thyroid function. N Engl J Med 331:1072 1078. 2. Glinoer D 1997 The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev 18:404 433. 3. Smallridge RC, Ladenson PW 2001 Hypothyroidism in pregnancy: consequences to neonatal health. J Clin Endocrinol Metab 86: 2349-2353. 4. Fisher DA, Klein AH 1981 Thyroid development and disorders of thyroid function in the newborn. N Engl J Med 304:702-712. 5. Thorpe-Beeston JG, Nicolaides KH, Felton CV, Butler J, McGregor AM 1991 Maturation of the secretion of thyroid hormone and thyroid-stimulating hormone in the fetus. N Eng J Med 324:532-536. 6. Yen PM 2001 Physiological and molecular basis of thyroid hormone action. Physiol Rev 81:1097 1142. 7. Tu HM, Legradi G, Bartha T, Salvatore D, Lechan RM, Larsen PR 1999 Regional expression of the type 3 iodothyronine deiodinase messenger ribonucleic acid in the rat central nervous system and its regulation by thyroid hormone. Endocrinology 140:784-790. 8. Chan SY, Franklyn JA, Kilby MD 2005 Maternal thyroid hormones and fetal brain development. Curr Opinion Endocrinol Diabetes;12:23-28. 9. Calvo RM, Jauniaux E, Gulbis B, Asuncion M, Gervy C, Contempré B, Morreale de Escobar G 2002 Fetal tissues are exposed to biologically relevant free thyroxine concentrations during early phases of development. J Clin Endocrinol Metab 87:1768-1777. 10. Iskaros J, Pickard M, Evans I, Sinha A, Hardiman P, Ekins R 2000 Thyroid hormone receptor gene expression in first trimester human fetal brain.j Clin Endocrinol Metab -25-
85:2620-2623. 11. Lavado-Autric R, Auso E, Garcia-Velasco JV, Arufe Mdel C, Escobar del Rey F, Berbel P, Morreale de Escobar G 2003 Early maternal hypothyroxinemia alters histogenesis and cerebral cortex cytoarchitecture of the progeny. J Clin Invest 111:1073-1082. 12. Auso E, Lavado-Autric R, Cuevas E, Del Rey FE, Morreale De Escobar G, Berbel P 2004 A moderate and transient deficiency of maternal thyroid function at the beginning of fetal neocorticogenesis alters neuronal migration. Εndocrinology 145:4037-4047. 13. Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rey F 2000 Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol Metab 85:3975-3987. 14. Mitchell ML, Klein RZ 2004 The sequelae of untreated maternal hypothyroidism. Eur J Endocrinol 151 Suppl 3:U45-48. 15. Panesar NS, Li CY, Rogers MS 2001 Reference intervals for thyroid hormones in pregnant Chinese women. Ann Clin Biochem 38:329 332 16. Montoro MN 1997 Management of hypothyroidism during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 40:65 80. 17. Wolfberg AJ, Lee-Parritz A, Peller AJ, Lieberman ES 2005 Obstetric and neonatal outcomes associated with maternal hypothyroid disease. J Matern Fetal Neonatal Med 17:35-38. 18. Man EB, Jones WS 1969 Thyroid function in human pregnancy. V. Incidence of maternal serum low butanol-extractable iodines and of normal gestational TBG and TBPA capacities; retardation of 8-month-old infants. Am J Obstet Gynecol 104:898-908. 19. Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rey F 1987 Fetal and maternal thyroid hormones. Horm Res 26:12-27. 20. Vulsma T, Gons MH, de Vijlder JJ 1989. Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organification defect or thyroid agenesis. N Engl J Med 321:13-16. 21. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, O Heir CE, Mitchell ML, Hermos RJ, Waisbren SE, Faix JD, Klein RZ 1999 Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 341:549-555 22. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G, van Son MM, de Vijlder JJ, Vulsma T, Wiersinga WM, Drexhage HA, Vader HL 1999. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol 50:149-155. 23. Pop VJ, Brouwers EP, Vader HL, Vulsma T, van Baar AL, de Vijlder JJ 2003 Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study. Clin Endocrinol 59:282-288. 24. Kooistra L, Crawford S, van Baar AL, Brouwers EP, Pop VJ 2006. Neonatal effects of maternal hypothyroxinemia during early pregnancy. Pediatrics 117:161-167. 25. Delange FM. 2000 Endemic cretinism. In: Braverman LE, Utiger RD,eds. The thyroid. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 743 754. 26. Dunn JT 1993. Iodine supplementation and the prevention of cretinism. Ann N Y Acad Sci 678:158-168. 27. Boyages SC,Collins JK,Maberly GF,Jupp JJ,Morris J,Eastman CJ 1989 Iodine deficiency im- -26-
pairs intellectual and neuromotor development in apparently-normal persons: a study of rural inhabitants of north-central China. Med J 150:676-682. 28. Cao XY,Jiang XM,Dou ZH, Rakeman MA, Zhang ML, O Donnell K, Ma T, Amette K, DeLong N, DeLong GR 1994 Timing of vulnerability of the brain to iodine deficiency in endemic cretinism. N Engl J Med. 331:1739 1744. 29. Glinoer D, Delange F 2000 The potential repercussions of maternal, fetal, and neonatal hypothyroxinemia on the progeny. Thyroid. 10:871 887 30. Santiago-Fernandez P, Torres-Barahona R, Muela-Martinez JA, Rojo-Martinez G, Garcia- Fuentes E, Garriga MJ, Leon AG, Soriguer F 2004 Intelligence quotient and iodine intake: a cross-sectional study in children. J Clin Endocrinol Metab 89:3851 3857. 31. WHO/UNICEF/ICCIDD. Indication for assessing iodine deficiency disorders and their control through salt iodization. (WHO/NUT/94.6) Geneva;WHO, 1994:1-55. 32. Delange F 1999 Neonatal thyroid screening as a monitoring tool for the control of iodine deficiency. Acta Paediatr Suppl 88:21-24. 33. Hollowell JG, Staehling NW, Hannon WH, Flanders DW, Gunter EW, Maberly GF, Braverman LE, Pino S, Miller DT, Garbe PL, DeLozier DM, Jackson RJ 1998 Iodine nutrition in the United States. Trends and public health implications: iodine excretion data from National Health and Nutrition Examination Surveys I and III (1971 1974 and 1988 1994). J Clin Endocrinol Metab 83:3401 3408. 34. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ, Glinoer D, Mandel SJ, Stagnaro-Green A 2007 Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 92(Suppl):S1-47. ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ 1. Ενωρίς κατά την κύηση τα επίπεδα της Τ 4 της εγκύου είναι A. αυξηµένα Β. ελαττωµένα Γ. δεν αλλάζουν 2. Ενωρίς κατά την κύηση τα επίπεδα της TSH της εγκύου είναι A. αυξηµένα Β. ελαττωµένα Γ. δεν αλλάζουν 3. H οντογένεση του θυρεοειδούς ολοκληρώνεται A. την 8η εβδοµάδα της κύησης Β. την 12η εβδοµάδα της κύησης Γ. την 20η εβδοµάδα της κύησης -27-
4. Η έκκριση των θυρεοειδικών ορµονών στο έµβρυο αρχίζει A. την 8η εβδοµάδα της κύησης Β. την 12η εβδοµάδα της κύησης Γ. την 20η εβδοµάδα της κύησης 5. Η κύρια αποϊωδινάση στο έµβρυο είναι A. η D1 B. η D2 Γ. η D3. οι D1 και D3 Ε. οι D2 και D3 6. Ο πλακούντας δεν διαπερνάται ελεύθερα από A. TRH B. TSH Γ. Τ4. Τ4 και TRH 7. Kατά το 1ο τρίµηνο της κύησης οι θυρεοειδικές ορµόνες του εµβρύου προέρχονται κυρίως από A. τη µητέρα Β. το έµβρυο Γ. τη µητέρα και το έµβρυο 8. Ποιό από τα παρακάτω είναι λάθος. Ο µη θεραπευθείς µητρικός υποθυρεοειδισµός συνδέεται µε A. πρόωρο τοκετό Β. προεκλαµψία Γ. αυξηµένο βάρος γέννησης 9. Τα χαµηλά επίπεδα FT 4 στην έγκυο τις πρώτες εβδοµάδες της κύησης επηρεάζουν δυσµενώς A. τη νευροαναπτυξιακή εξέλιξη του νεογνού Β. την εξέλιξη της κύησης Γ. το Α και Β -28-
10. Στον ενδηµικό κρετινισµό οι νευρολογικές διαταραχές στο βρέφος διορθώνονται A. µε την άµεση χορήγηση Ιωδίου Β. την χορήγηση θυροξίνης αµέσως µετά τη γέννηση Γ. τη συγχορήγηση ιωδίου και θυροξίνης. δεν διορθώνονται 11. Η συνιστώµενη ηµερήσια πρόσληψη ιωδίου είναι A. 125 µg/ηµέρα Β. 250 µg/ηµέρα Γ. 400 µg/ηµέρα. 500 µg/ηµέρa. 12. Στόχος της θεραπείας του µητρικού υποθυρεοειδισµού είναι τα επίπεδα της TSH A. <2.5 mu/l το 1ο τρίµηνο και <3 mu/l το 2ο και 3ο τρίµηνο της κύησης Β. <3 mu/l το 1ο τρίµηνο, <3.5 mu/l το 2ο τρίµηνο, <4 mu/l το 3ο τρίµηνο κύησης Γ. <2 mu/l το 1ο τρίµηνο, και <3 mu/l το 2ο και 3ο τρίµηνο της κύησης. Σωστές απαντήσεις κατά σειρά Α, Β, Β, Β, Ε, Β, Α, Γ, Α,, Β, Α -29-