Σχεδιασμός και οργάνωση κλινικών μελετών Αθανάσιος Πιπιλής Aν. ιευθυντής Α Καρδιολογικής Κλινικής ΘΚΑ «ΥΓΕΙΑ»
Πύλη της Ιστάρ Αναπαράσταση των κρεμαστών κήπων Βαβυλών
Η πρώτη κλινική δοκιμή; «.. οκίμασον τους δούλους σου δέκα ημέρας και ας δοθώσιν εις ημάς όσπρια να τρώγομεν και ύδωρ να πίνωμεν. Επειτα ας θεωρηθώσιν τα πρόσωπα ημών ενώπιον σου και το πρόσωπον των νεανίσκων οίτινες τρώγουσιν από των εδεσμάτων του βασιλέως» ανιήλ, Κεφ 1: 1-16
Η πρώτη κλινική δοκιμή; «.. Και μετά το τέλος των δέκα ημερών τα πρόσωπα αυτών εφάνησαν ωραιότερα και παχύτερα παρά πάντων των νεανίσκων οίτινες έτρωγον τα εδέσματα του βασιλέως» ανιήλ, Κεφ 1: 1-16
Κριτική!!! Σύγκριση της εβραϊκής δίαιτας με την «βασιλική δίαιτα» Βαβυλωνίων Μικρός αριθμός (4 vs?) ιάρκεια 10 ημέρες Μη τυχαιοποιημένη Ανοικτός σχεδιασμός Καταληκτικό: Εμφάνιση προσώπου (όχι αμερόληπτο) Κριτής: Μεροληψία
Θέματα μεθοδολογίας κλινικών μελετών Αρχή της αβεβαιότητος Ελαχιστοποίηση σφαλμάτων (τυχαιοποίηση, απόκρυψη) Μέγεθος μελέτης Επιλογή καταληκτικών σημείων Συλλογή δεδομένων Ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης δεδομένων Ανάλυση δεδομένων (με βάση την πρόθεση για θεραπεία) Αποφυγή υπερβολικών αναλύσεων υποομάδων Σύγκριση αποτελεσμάτων με άλλες μελέτες
Στόχος μιας κλινικής δοκιμής Να αποκαλύψει με αξιοπιστία μια σχετικά μικρή ευνοϊκή επίδραση μιας θεραπείας σε σημαντικά κλινικά συμβάματα - Αποφυγή συστηματικών σφαλμάτων (bias) - Αποφυγή τυχαίων σφαλμάτων (random errors)
Αποφυγή συστηματικών σφαλμάτων (bias) Καλή ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ Καλή ΑΠΟΚΡΥΨΗ Ανάλυση με βάση την ΠΡΟΘΕΣΗ ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Εμφαση στο ΣΥΝΟΛΙΚΟ αποτέλεσμα (προσοχή σε ανάλυση υποομάδων) Συστηματική ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ (προσοχή σε αποτέλεσμα μιας μόνης μελέτης)
Τυχαιοποίηση Απρόβλεπτη, τυχαία και αμετάκλητη κατανομή ασθενών στην ομάδα ελέγχου και την ομάδα της υπό μελέτην αγωγής Φάκελλοι ή ηλεκτρονικά (με ελαχιστοποίηση των διαφορών σε κύρια προγνωστικά χαρακτηριστικά) Στόχος: Απόλυτα συγκρίσιμες ομάδες με μόνη διαφορά την υπό μελέτην αγωγή
Παράδειγμα μη τυχαίας κατανομής Μελέτη βιταμίνης C στο ΟΕΜ σε ένα νομό με δύο νοσοκομεία Μονές ημέρες (νοσοκ Α): Συνήθης αγωγή + Βιτ C Ζυγές ημέρες (νοσομ Β): Συνήθης αγωγή + placebo Τυχόν διαφορές στην συνήθη αγωγή των δύο νοσοκομείων (πχτοέναναέχειαιμοδυναμικό εργαστήριο) οδηγεί σε ανόμοιες ομάδες
Παράδειγμα μη απρόβλεπτης κατανομής Μελέτη σύγκρισης θρομβόλυσης και PPCI στο ΟΕΜ 1 ο Θλ/2 ο PCI/3 ο Θλ/4 ο PCI/5 ο Θλ/6 ο PCI/ Ο ερευνητής γνωρίζει για το επόμενο περιστατικό την ομάδα ένταξης και ενδέχεται να μην το εντάξει εάν έχει προκατάληψη πχ υπέρ της διενέργειας PCI σε νεότερους σε ηλικία ασθενείς
Τυχαιοποίηση Μελέτη MADIT (NEJM 1988) Ομάδα ελέγχου ICD n=101 n=95 Ηλικία 64 62 ΝΥΗΑ 2-3 51% 52% EF 0,25 0,27 VT 91% 87% AMEA 55% 60% β-αποκλειστές 9% 28%
Απόκρυψη στις κλινικές μελέτες (blinding) Στόχος: αμερόληπτη κρίση στην αναφορά συμβαμάτων, παρενεργειών Ανοικτή μελέτη (open) Απλή-τυφλή μελέτη (single-blind) ιπλή-τυφλή μελέτη (double-blind) Τριπλή-τυφλή μελέτη (triple-blind)
Συνέπειες της γνώσης της ομάδος ένταξης μετά την τυχαιοποίηση Από την πλευρά του ασθενή Επίδραση στην ανταπόκριση στην θεραπεία Επίδραση στην αναφορά παρενεργειών Επίδραση στην αναφορά υποκειμενικών συμβαμάτων (π.χ. πόνος, ποιότητα ζωής) Τάση για παραίτηση από την μελέτη Από την πλευρά του ερευνητή Επίδραση στον τρόπο αντιμετώπισης Χρήση θεραπειών εκτός πρωτοκόλλου Επίδραση στην κατάταξη συμβαμάτων
Aνοικτή μελέτη Τόσοοασθενήςόσοκαιοερευνητήςγνωρίζουντηνομάδα ένταξης Πλεονεκτήματα Εύκολος σχεδιασμός Φθηνότερη Αντανακλά καθημερινή πρακτική Μειονεκτήματα Πιθανότητα μεροληψίας Απαιτεί ανεξάρτητη κρίση αποτελεσμάτων, PROBE (prospective randomised open-label blinded endpoint) study design Υποχρεωτικά σε μελέτες χειρουργικών και τεχνολογικών θεραπειών, ψυχοθεραπείας, τροποποίησης ζωής, φυσικής αποκατάστασης, αγωγής με χαρακτηριστική παρενέργεια κλπ.
Απλή-τυφλή μελέτη Μόνον ο ερευνητής (συνήθως) ή μόνονοασθενής(σπανιότερα) γνωρίζει την ομάδα ένταξης Πλεονεκτήματα Απλούστερη από διπλή-τυφλή Η γνώση της αγωγής από τον ερευνητή διασφαλίζει την βέλτιστη φροντίδα των ασθενών (π.χ. παρακολούθηση παρενεργειών) Μειονεκτήματα Πιθανότητα μεροληψίας (μικρότερη από τις ανοικτές) Πιθανή χρήση αντισταθμιστικής αγωγής ιδίως στην ομάδα ελέγχου (μείωση διαφορών στο αποτέλεσμα) ικλείδα ασφαλείας: Αντικειμενικά συμβάματα (θάνατος), ανεξάρτητη επιτροπή εκδίκασης συμβαμάτων
ιπλή-τυφλή μελέτη Ούτε ο ερευνητής, ούτε ο ασθενής γνωρίζουν την ομάδα ένταξης Αμεροληψία Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Ακριβή (π.χ. κατασκευή placebo) Ανάγκη για χωριστή επιτροπή παρακολούθησης παρενεργειών
Τριπλή-τυφλή μελέτη Ούτε ο ερευνητής, ούτε ο ασθενής, ούτε οι ανεξάρτητες επιτροπές παρακολούθησης γνωρίζουν την ομάδα ένταξης Αμεροληψία Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Ενδεχόμενη καθυστέρηση στην εντόπιση κινδύνου από την αγωγή (Η επιτροπή συνήθως δέχεται το όφελος μιας νέας αγωγής όταν η στατιστική είναι πολύ σημαντική αλλά θα σταματούσε μια μελέτη λόγω κινδύνου όταν η στατιστική είναι λιγότερο σημαντική)
Ο τυφλός σχεδιασμός δεν εξασφαλίζει πάντα την επιθυμητή αμεροληψία Υποψία περί της ταυτότητος της αγωγής Παρενέργειες (πχ βήχας με ΑΜΕΑ) Κλινική βελτίωση ή κλινικά σημεία (πχ λιγότερη στηθάγχη, σφύξεις) Παρακλινικές εξετάσεις (πχ χαμηλή LDL με στατίνη) Κατά τον ανεξάρτητο έλεγχο συμβαμάτων (πχ σε τυχαιοποίηση CABG ή PCI μετά από νοσηλεία για υποτροπή στηθάγχης το πόρισμα μιας στεφανιογραφίας αναφέρει «βατή αναστόμωση» που υποδεικνύει την ομάδα)
Παράδειγμα μεροληψίας λόγω μη τυφλότητος (του ασθενούς) ιπλή-τυφλή μελέτη βιτ. C ή placebo στο κοινό κρυολόγημα Αρκετοί από τους μετέχοντες αντιλήφθηκαν εάν ήταν στην ομάδα βιτ. C ή placebo (από την γεύση) Επειδή τα συμπτώματα κρυολογήματος είναι εν πολλοίς υποκειμενικά: Σε μετέχοντες που γνώριζαν: όφελος με την βιτ. C Σε μετέχοντες που δεν γνώριζαν: χωρίςόφελοςμετηνβιτ. C (JAMA 1975; 231: 1038-1042)
Παράδειγμα μεροληψίας λόγω υποκειμενικής εντύπωσης (expectation bias) Buproprion vs placebo Eρώτηση στους ασθενείς εάν πιστεύουν ότι λαμβάνουν ενεργό φάρμακο ή placebo Oσοι ελάμβαναν Β και το πίστευαν είχαν υψηλότερο ποσοστό διακοπής από εκείνους που ελάμβαναν Β αλλά πίστευαν ότι ελάμβαναν placebo (J Gen Internal Med 2008; 23: 1361-1366)
Υπερεκτίμηση αποτελέσματος λόγω μη διπλού-τυφλού σχεδιασμού Σε μετα-αναλύσεις μελετών σύγκρισης θεραπειών το όφελος μιάς αγωγής υπερεκτιμήθηκε κατά 14% όταν οι μελέτες δεν είχαν διπλό-τυφλό σχεδιασμό ΒΜJ 2001; 232: 42-46
Αποφυγή τυχαίων σφαλμάτων (random errors) Ικανός αριθμός ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ Συστηματική ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ παρόμοιων μελετών
Για μείωση συμβάματος κατά 3% δηλ από 12% σε 9% Μέγεθος μελέτης
Επομένως Μειώσεις στη θνητότητα που ρεαλιστικά είναι μέτριες (πχ της τάξης του 15-20%, όπως μείωση από 10% σε 8.5%) είναι σημαντικές ειδικά αν μπορούν να επιτευχθούν από ευρέως εφαρμοζόμενες θεραπείες σε κοινά νοσήματα. όμως η αξιόπιστη εκτίμηση πιθανότατα απαιτεί τυχαιοποίηση μερικών χιλιάδων ασθενών Και για να είναι εφικτή μια τέτοια μελέτη πρέπει να είναι ΑΠΛΗ
Πρωτόκολλο μελέτης PURSUIT ISIS-4
Συλλογή δεδομένων από τον ερευνητή Ελαχιστοποίηση διαδικασιών Πληρότητα στην συλλογή δεδομένων Η συλλογή και ανάλυση υπερβολικά πολλών παραμέτρων γενικά προσθέτει ελάχιστα στο κύριο αποτέλεσμα μιας μελέτης
> 95% πρόγνωσης Ηλικία Φύλο ιαβήτης Προηγ. ΕΜ ΚΣ ΑΠ ΗΚΓ
CRF (Case report forms) 10 σελίδες, >300 πεδία 1 σελίδα, 40 πεδία
Ο ρόλος της επιτροπής παρακολούθησης (Data Safety Monitoring ) Περιοδική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων (χωρίς απόκρυψη) κατά την διάρκεια της μελέτης Κύριο μέλημα: ενδεχόμενη πρόωρη διακοπή Ισορροπία μεταξύ της ασφάλειας των ενταγμένων ασθενών και το όφελος που ενδεχόμενα θα αποκομίσουν μελλοντικοί ασθενείς των οποίων η αγωγή θα επηρεασθεί από το αποτέλεσμα της μελέτης