ΠΟΥ ΟΦΕΙΛΕΤΑΙ Ο ΛΥΚΟΣ ΚΑΙ ΠΟΙΟΙ ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΙΣΤΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ. Φράγκου Ελένη, Νεφρολόγος

ΠΟΥ ΟΦΕΙΛΕΤΑΙ Ο ΛΥΚΟΣ ΚΑΙ ΠΟΙΟΙ ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΙΣΤΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ Φράγκου Ελένη, Νεφρολόγος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ορισμοί 2. ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ Διαταραχή της απομάκρυνσης νεκρών συγκριμάτων Ενεργοποίηση της μη ειδικής ανοσίας Ενεργοποίησης της ειδικής ανοσίας 3. ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ - ΙΣΤΙΚΗ ΒΛΑΒΗ (ΝΕΦΡΟΣ) Προσβολή ιστού από συστημική αυτοανοσία Αντίσταση και απάντηση τελικού οργάνου 4. TRANSCRIPTOMICS - NETOSIS 5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Η ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΣΕΛ ΕΙΝΑΙ ΠΟΛΥΠΛΟΚΗ

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΣΤΟΝ ΣΕΛ (30%) GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDIES (GWAS) >50 SLE-associated genes/loci ΟΜΩΣ Εξηγούν το 10-20% της κληρονομικότητας Κάθε περιοχή έχει μικρή συνεισφορά στον γενετικό κίνδυνο Δεν έχουν βρεθεί μεταβλητές που να αποτελούν αίτιο Genes Immun 2009, Arthritis Res Ther 2012

ΜΟΡΙΑΚΗ ΥΠΟΓΡΑΦΗ ΣΤΟΝ ΣΕΛ ΠΟΛΛΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ ΠΑΡΑΜΕΝΟΥΝ ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ Frangou et al. Eur J Clin Invest 2013

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ Stranger model (CA Janeway, 1989) Το ανοσοποιητικό σύστημα προστατεύει τον ξενιστή από μ/ο Διαφοροποίηση μεταξύ φλεγμονώδους και μη φλεγμονώδους μορίου (ξένου και εαυτού) μέσω υποδοχέων PAMPs Danger model (P Matzinger, 1994) Τα νεκρά κύτταρα ελευθερώνουν DAMPs Kono et al. Nat Rev Immunol 2008 Τα DAMPs προϋπάρχουν Πώς η μη ειδική ανοσία ξεχωρίζει τα νεκρά από τα ζωντανά κύτταρα ;

Kono et al. Nat Rev Immunol 2008 ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ 1. Διαταραχή της απομάκρυνσης νεκρών συγκριμάτων ελεύθερη εξωκυττάρια χρωματίνη Πολυμορφισμοί γονιδίων απόπτωσης (Fas, Fasl) Πολυμορφισμοί γονιδίων οψωνινοποίησης (C1q, C2, C4A/B) Πολυμορφισμοί γονιδίων αποδόμησης του DNA (TREX1, DNase) Πολυμορφισμοί γονιδίων φαγοκυττάρωσης (MFG-E8) Kono et al. Nat Rev Immunol 2008

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ 1. Διαταραχή της απομάκρυνσης νεκρών συγκριμάτων ελεύθερη εξωκυττάρια χρωματίνη Munoz LE et al. Nat Rev Rheumatol 2010

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ 1. Διαταραχή της απομάκρυνσης νεκρών συγκριμάτων ελεύθερη εξωκυττάρια χρωματίνη

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ 1. Διαταραχή της απομάκρυνσης νεκρών συγκριμάτων ελεύθερη εξωκυττάρια χρωματίνη Mantovani A et al. Nat Rev Immunol 2011

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ 1. Διαταραχή της απομάκρυνσης νεκρών συγκριμάτων ελεύθερη εξωκυττάρια χρωματίνη Αυξημένη παραγωγή NETs Μειωμένη αποδόμηση NETs (συσχέτιση με LN) Mantovani A et al. Nat Rev Immunol 2011

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ 2. Ενεργοποίηση της μη ειδικής ανοσίας

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ 2. Ενεργοποίηση της μη ειδικής ανοσίας Ganguly et al. Nat Rev Immunol 2013

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ 2. Ενεργοποίηση της μη ειδικής ανοσίας Μεταλλάξεις TLR στα DCs: σοβαρή LN Έλλειψη TLR7: βελτίωση LN Θεραπευτική καταστολή TLR7/9: Μείωση IFNα και βελτίωση λύκου Υδροξυχλωρικίνη: αναστολέας TLR (υποκλινικό στάδιο) IFN signature Ganguly et al. Nat Rev Immunol 2013

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ 3. Ενεργοποίηση της ειδικής ανοσίας

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ 3. Ενεργοποίηση της ειδικής ανοσίας Gregersen JW et al. Nat Rev Nephrol 2012

ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ 3. Ενεργοποίηση της ειδικής ανοσίας Πολυμορφισμοί BANK1, BLK, LYN Ενεργοποίηση BCR signaling Μη ειδική ενεργοποίηση Β- κυττάρου Πολυκλωνικά αυτοαντισώματα Full house εναποθέσεις Gregersen JW et al. Nat Rev Nephrol 2012

Waters ST et al. JEM 2004 ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ

Liu Z et al. Nat Med 2012 ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ (ΝΕΦΡΟΣ, ΑΓΓΕΙΑ, ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ)

ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ (ΑΓΓΕΙΑ) ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ Πολυμορφισμοί ITGAM αυξημένη δέσμευση ICAM και WBC στο ενδοθήλιο ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ Πολυμορφισμοί TREX1 διαταραχή ενδονουκλεασών αποδόμησης DNA παραγωγή IFN ΠΑΡΑΓΩΓΗ IFNα Διαταραχή των EPC/CECs Διαταραχή της επιδιόρθωσης της αγγειακής βλάβης Crow MK. NEJM 2008

ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ (ΝΕΦΡΟΣ) 1. Προσβολή νεφρού από συστημική αυτοανοσία In situ ανοσοσυμπλέγματα σπειραματικά αντιγόνα εξωκυττάρια νουκλεοσώματα Ενεργοποίηση συμπληρώματος, νεφρικών κυττάρων, ΜΦ και DCs Παραγωγή κυτταροκινών, χυμοκινών και IFN Migliorini A et al. Nat Rev Nephrol 2012

ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ (ΝΕΦΡΟΣ) 1. Προσβολή νεφρού από συστημική αυτοανοσία In situ ανοσοσυμπλέγματα σπειραματικά αντιγόνα εξωκυττάρια νουκλεοσώματα Ενεργοποίηση συμπληρώματος, νεφρικών κυττάρων, ΜΦ και DCs Παραγωγή κυτταροκινών, χυμοκινών και IFN Tubuloreticular inclusion fingerprint

ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ (ΝΕΦΡΟΣ) 1. Προσβολή νεφρού από συστημική αυτοανοσία Davidson A et al. Nat Rev Rheumatol 2010

ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ (ΝΕΦΡΟΣ) 1. Προσβολή νεφρού από συστημική αυτοανοσία In situ ανοσοσυμπλέγματα σπειραματικά αντιγόνα εξωκυττάρια νουκλεοσώματα Ταξινόμηση LN κατά ISN/RPS (2003) Kurts C et al. Nat Rev Immunol 2013

ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ (ΝΕΦΡΟΣ) 2. Αντίσταση και απάντηση τελικού οργάνου

ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ (ΝΕΦΡΟΣ) 2. Αντίσταση και απάντηση τελικού οργάνου ANA + ANA - GN GN Waters ST et al. JEM 2004

ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ (ΝΕΦΡΟΣ) 2. Αντίσταση και απάντηση τελικού οργάνου ANA + ANA - GN GN Waters ST et al. JEM 2004 Ge Y et al et al. JEM 2004

ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ (ΝΕΦΡΟΣ) 2. Αντίσταση και απάντηση τελικού οργάνου ANA + ANA - GN GN I. Η απώλεια ανοχής στα πυρηνικά αντιγόνα εαυτού δεν αποτελεί, απαραίτητα, το πρώτο στάδιο στην παθογένεια της LN Waters ST et al. JEM 2004 Ge Y et al et al. JEM 2004

ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ (ΝΕΦΡΟΣ) II. Η ενεργοποίηση γονιδίων της συστημικής αυτοανοσίας είναι ανεξάρτητη αλλά αλληλένδετη με την ενεργοποίηση γονιδίων της αντίστασης των οργάνων Waters ST et al. JEM 2004

Οι ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ εκφράζουν ισχυρή ταυτότητα ουδετεροφίλων Inactive SLE Active SLE Granulopoiesis & products of activated PMNs ELA2 LYZ CD24 DEFA CTG cdna microarray analysis (BM) Adhesion genes (Integrin family) ITGβ2 (CD18) MAP3K11 ACTB, ACTG1 ARPC3 Nakou et al. Arthr Rheum 2008

Οι ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ χαρακτηρίζονται από υπερέκφραση γονιδίων αυτοφαγίας και διαφορική έκφραση mirs που στοχεύουν γονίδια αυτοφαγίας mir microarray analysis (PBMC) Stagakis et al. Ann Rheum Dis. 2011; 70

ΠΟΙΟΣ ΕΙΝΑΙ Ο ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΙΣΤΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΣΤΟΝ ΣΕΛ ; PMNs NETosis - Αυτοφαγία Kambas K et al. Front Immunol 2012; 3: 385

Η ΑΥΤΟΦΑΓΙΑ ΕΠΑΓΕΙ ΤΗΝ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΙΣΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΣΤΑ ΝΕΤs A. Immunofluorescence for TF/DAPI B. Immunoblotting for TF L S T F /G A P D H 2.5 n=6 2.0 1.5 1.0 n=6 0.5 0.0 n N n S n N L S 0.2 5 N N L S A I T F -N E T r e le a s in g c e lls n=6 0.2 0 0.1 5 n=6 0.1 0 0.0 5 n=6 0.0 0 n N n N L S n N L S A I Frangou E et al. Unpublished data

Frangou E et al. Unpublished data ΤΑ TF-NETs ΔΙΗΘΟΥΝ ΤΟΥΣ ΝΕΦΡΟΥΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ LN

ΤΑ TF-NETs ΔΙΗΘΟΥΝ ΤΟΥΣ ΝΕΦΡΟΥΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ LN Τα NETs αποτελούν οχήματα με συσσωρευμένα βιοδραστικά μόρια Τα NETs παραμένουν στα όργανα στόχους ακόμα και όταν τα PMNs έχουν φύγει Φλεγμονή και υπερπηκτικότητα στον ΣΕΛ Μικροθρόμβοι στα σπειράματα και σπειραματική ενδοθηλιακή βλάβη Kambas K et al. Ann Rheum Dis. 2013 Bertsias GK et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of LN. Ann Rheum Dis. 2012

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ορισμοί 2. ΦΑΣΗ Ι: ΣΥΣΤΗΜΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ Διαταραχή της απομάκρυνσης νεκρών συγκριμάτων Ενεργοποίηση της μη ειδικής ανοσίας Ενεργοποίησης της ειδικής ανοσίας 3. ΦΑΣΗ ΙΙ: ΒΛΑΒΗ ΤΕΛΙΚΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ ΙΣΤΙΚΗ ΒΛΑΒΗ (ΝΕΦΡΟΣ) Προσβολή ιστού από συστημική αυτοανοσία Αντίσταση και απάντηση τελικού οργάνου 4. TRANSCRIPTOMICS - NETOSIS 5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Deng Y et al. Nat Rev Rheumatol 2010 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΟΝ ΣΕΛ

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ Prof D.T Boumpas G. Bertsias P. Verginis Prof K. Ritis K. Kambas