Ζωή Α. Ευσταθιάδου Ενδοκρινολόγος Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Ενδοκρινολογική Κλινική, ΓΝΘ «Ιπποκράτειο»

Ζωή Α. Ευσταθιάδου Ενδοκρινολόγος Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Ενδοκρινολογική Κλινική, ΓΝΘ «Ιπποκράτειο»

Δήλωση συμφερόντων Κανένα

Καλύτερη ποιότητα ζωής Μειωμένη νοσηρότητα Επιλογή κατάλληλου θεραπευτικού σχήματος

Πώς επιτυγχάνεται η γλυκαιμική ρύθμιση; Κατευθυντήριες οδηγίες για θεραπεία DM2 Μεγάλο εύρος επιλογών Evidence based Αναγνώριση και αντιμετώπιση της κλινικής αδράνειας για έναρξη και εντατικοποίηση ινσουλινοθεραπείας Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία αποτελεί σημαντικό θεραπευτικό στόχο. Εξατομίκευση θεραπευτικής προσέγγισης ανάλογα με το προφίλ, και τις προτιμήσεις του ασθενή γλυκαιμικών στόχων θεραπευτικής αγωγής.

AACE/ACE COMPREHENSIVE DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM 2015 ENDOCRINE PRACTICE Vol 21 No. 4 April 2015 e1

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach Position Statement of the ADA and EASD Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48

Όλοι οι διαβητικοί θα χρειαστούν ινσουλίνη

Πώς επιτυγχάνεται; Κατευθυντήριες οδηγίες για θεραπεία DM2 Μεγάλο εύρος επιλογών Evidence based Αναγνώριση και αντιμετώπιση της κλινικής αδράνειας για έναρξη και εντατικοποίηση ινσουλινοθεραπείας Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία αποτελεί σημαντικό θεραπευτικό στόχο. Εξατομίκευση θεραπευτικής προσέγγισης ανάλογα με το προφίλ, και τις προτιμήσεις του ασθενή γλυκαιμικών στόχων θεραπευτικής αγωγής.

Γλυκαιμική επιβάρυνση λόγω της κλινικής αδράνειας Οι ασθενείς με ΣΔτ2 εκτέθηκαν σε επίπεδα A1c >7% για σχεδόν 5 έτη και A1c >8% για 10 έτη, πριν την έναρξη ινσουλίνης Brown et al. Diabet Care 2004; 1535

HbA1c distribution in each country and overall Jones et al. Curr Med Res Opin. 2009: 691

Change in HbA1c and FBG from baseline to 24 months according to the insulin regimen being used at the 24-month time point Clinical Outcomes After Insulin Initiation in Patients with Type 2 Diabetes: 24-Month Results from INSTIGATE Liebl et al. Diabetes Therapy 2012:9

Ανάγκη μετάβασης από την «αντιδραστική» στην «αποτελεσματική» ιατρική φροντίδα

Πώς επιτυγχάνεται; Κατευθυντήριες οδηγίες για θεραπεία DM2 Μεγάλο εύρος επιλογών Evidence based Αναγνώριση και αντιμετώπιση της κλινικής αδράνειας για έναρξη και εντατικοποίηση ινσουλινοθεραπείας Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία αποτελεί σημαντικό θεραπευτικό στόχο. Εξατομίκευση θεραπευτικής προσέγγισης ανάλογα με το προφίλ, και τις προτιμήσεις του ασθενή γλυκαιμικών στόχων θεραπευτικής αγωγής.

Είναι η μεταγευματική υπεργλυκαιμία επιβλαβής? EVIDENCE STATEMENTS Postmeal and post-challenge hyperglycaemia are independently associated with the following in people with diabetes: macrovascular disease [Level 1+] retinopathy [Level 2+] cancer [Level 2+] impaired cognitive function in elderly people with type 2 diabetes [Level 2+] increased carotid intima-media thickness [Level 2+] decreased myocardial blood volume and myocardial blood flow [Level 2+] oxidative stress, inflammation and endothelial dysfunction [Level 2+] RECOMMENDATION Postmeal hyperglycaemia is harmful and should be addressed www.idf.org/2011-guidelinemanagement-postmeal-glucose-diabetes. Accessed Sept 2014.

Mean glucose concentration in 32 noninsulin-using type 2 diabetes patients exhibiting HbA1c levels between 7 and 7.9% J Diabetes Sci Technol. 2008 Nov; 2(6): 1094 1100

Παθοφυσιολογία της μεταγευματικής κατάστασης εξαιτίας της υπεργλυκαιμίας Ceriello et al. Diabetes Care 1996; 257

H HbA1c επηρεάζεται σημαντικά από τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885

Πώς επιτυγχάνεται; Κατευθυντήριες οδηγίες για θεραπεία DM2 Μεγάλο εύρος επιλογών Evidence based Αναγνώριση και αντιμετώπιση της κλινικής αδράνειας για έναρξη και εντατικοποίηση ινσουλινοθεραπείας Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία αποτελεί σημαντικό θεραπευτικό στόχο. Εξατομίκευση θεραπευτικής προσέγγισης ανάλογα με το προφίλ, και τις προτιμήσεις του ασθενή γλυκαιμικών στόχων θεραπευτικής αγωγής.

Approach to the management Θεραπεία προσανατολισμένη στον ασθενή of hyperglycemia PATIENT / DISEASE FEATURES Κίνδυνοι υπογλυκαιμίας και Risks potentially associated with hypoglycemia and από υπογλυκαιμία other drug adverse effects Disease duration Διάρκεια διαβήτη Ηλικία-Life προσδόκιμο expectancy Συννοσηρότητες Important comorbidities Παρουσία αγγειακών Established vascular διαβητικών επιπλοκών complications Στάση ασθενούς και Patient attitude and expected προσπάθεια treatment efforts αναμενόμενη more stringent HbA1c 7% low less stringent high newly diagnosed long-standing long short absent few / mild severe absent few / mild severe highly motivated, adherent, excellent self-care capacities Resources and support Διαθέσιμοι πόροι και στήριξηreadily available system less motivated, non-adherent, poor self-care capacities Usually not modifiable Potentially modifiable limited Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Approach to the Management of Hyperglycemia Patient attitude & expected treatment efforts more stringent HbA1c 7% Highly motivated, adherent, excellent self-care capacities less stringent Less motivated, non-adherent, poor self-care capacities P O T E N T I A L LY MODIFIABLE Figure 1. Modulation of the intensiveness of glucose lowering therapy in T2DM Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Humalog Mix 75/25 = 25% soluble inslulin lispro + 75% protaminecrystallised insulin lispro Humalog Mix 50 =50% + 50%

Διαθέσιμα σχήματα ινσουλινοθεραπείας: Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα Elizarova et al. J Diabet 2014; 100

Μίγματα έναντι βασικής ινσουλίνης σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει ποτέ πριν ινσουλίνη Change in HbA1c Change in FPG Change in weight Η HbA1c περαιτέρω μείωση κατά 0.45% με τη χρήση μίγματος σε σχέση με βασική ινσουλίνη Το βάρος αυξήθηκε κατά 1.29kg μη σημαντικά Ο κίνδυνος υπογλυκαιμιών δεν ήταν δυνατόν να ποσοτικοποιηθεί, ωστόσο ελάσσονα υπογλυκαιμικά αναφέρονταν σε 5 από τις 10 μελέτες. Lasserson et al. Diabetologia 2009:1990

Αποτελεσματικότητα των διφασικών αναλόγων σε σχέση με οποιαδήποτε άλλη θεραπεία Διαφορά από άλλες μορφές ινσουλίνης ως προς ασφάλεια και ανεπιθύμητες ενέργειες. 45 μελέτες σε 50 άρθρα Qayyum et al. Ann Intern Med. 2008; 149:549-559.

Αποτελεσματικότητα Fasting Glucose Postprandial Glucose HbA1c Qayyum et al. Ann Intern Med 2008; 149:549

Ασφάλεια -ΑΕ Hypoglycemia Weight Change Qayyum et al. Ann Intern Med 2008; 149:549

4-T Study: Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς με μίγμα διφασικού αναλόγου χρειάσθηκαν προσθήκη bolus ενέσεων Proportion of Patients Taking Two Types of Insulin (%) After 1 year, if HbA1c levels were >6.5%, SU therapy was stopped and a second type of insulin was added. 90 80 70 76.3% 81.6%* 67.7% 60 50 40 30 20 10 0 Biphasic + prandial (at midday) Prandial + basal (before bed) Basal + prandial (once-daily) Intensified insulin regimen *P<0.001 vs biphasic + prandial; P=0.037 vs prandial + basal insulin Holman RR, et al. N Eng J Med. 2007;1716

LM75/25 BID +OADs, n=1045 7.2±1.1 vs. 7.3±1.1, p=0.005 P<0.005 P<0.001 Glargine OD +OADs, n=1046 Υπογλυκαιμικά επεισόδια LM75/25 vs.gl, 28.0 ± 41.6 vs. 23.1 ± 40.7 επεισόδια/ασθενή/έτος, (p = 0.007). Ωστόσο, λιγότερα τα νυχτερινά LM75/25 vs.gl, 8.9 ± 19.3 vs. 11.4 ± 25.3, p = 0.009 Buse et al. Diabetes Care 2009; 1007

Φάση συντήρησης διάρκειας 24 μηνών Χρόνος έως τη θεραπευτική αστοχία A1c ανά επίσκεψη 16.8 (CIs 14-19.7) vs. 14.4 (CIs 13.4-16.8) months Ο στόχος HbA1c διατηρήθηκε σε 43% των ασθενών υπό LM 75/25, έναντι 35% των ασθενών υπό γλαργινική ινσουλίνη, (p=0.006) Ασθενείς με χαμηλότερη αρχική A1c ήταν πιθανότερο να διατηρήσουν το στόχο Χωρίς διαφορές στα υπογλυκαιμικά επεισόδια Buse et al. Diabetes Care 2011; 249

Μεταβολή στην επίπτωση υπογλυκαιμιών Giugliano et al. Diabetes Care 2011; 510 Αναλογία ασθενών με A1c<7% Μεταβολή στο βάρος

Η βασική ινσουλίνη αποτελεί τον συνιστώμενο και απλούστερο τρόπο έναρξης Ωστόσο, θα μπορούσε να έχει θέση η έναρξη με μίγματα σε άτομα με A1c >8.5 ή 9% με σχετικά χαμηλή γλυκόζη νηστείας (<150mg/dl) και υψηλή HbA1c με υψηλή μεταγευματική επαύξηση των επιπέδων γλυκόζης (>54 mg/dl) με διαπιστωμένη υψηλή πρόσληψη υδατανθράκων σε 1 ή 2 γεύματα που έχουν προβλέψιμο τρόπο ζωής όσον αφορά τις ώρες και τη σύσταση των γευμάτων. Ασθενείς που έχουν ένδειξη για basal-bolus αλλά δεν μπορούν να το υποστηρίξουν Ασθενείς που δείχνουν χαμηλή συμμόρφωση και αδυναμία/φόβο να τιτλοποιήσουν σωστά τις δόσεις Mosenzon and Raz. Diabetes Care 2013; S212 Wu et al. Diabetes Ther June 2015 Global Guideline for Type 2 Diabetes IDF Guideline Development Group Diabet Res Clin Pract 2014; 1 52

ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Approach to starting and adjusting insulin in type 2 diabetes Diabetes Care 2015; S41-S48

LM25-1.30% (-1.44, -1.16) Glargine+ Lispro -1.08% (-1.22, -0.94) p for superiority =0.01; ITT population Patients not controlled on once daily basal, randomized in LM75/25 n=236 Glargine + lispro n=240 24 weeks Tinahones et al. Diabet Obes Metab 2014; 963

A study comparing insulin lispro mix 25 with glargine plus lispro therapy in patients with Type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control on oral anti-hyperglycaemic medication: results of the PARADIGM study. Μέση μεταβολή της A1c Ν=426 με ανεπαρκή ρύθμιση υπό ΟΑD; A1c 7-11% Ηλικία 30-80 ετών Διάρκεια 48 εβδομάδες Τυχαιοποίηση σε: Ποσοστά ασθενών που πέτυχαν το στόχο A1c στο πέρας της μελέτης LM 75/25 1 έως 3 ενέσεις/ημέρα Glargine + 1 έως 3 ενέσεις Lispro Bowering et al. Diabet Med 2012;29(9):e263-72

PARADIGM study: ασφάλεια και ΑΕ Μέση μεταβολή βάρους Επίπτωση συνολικής, νυχτερινής και σοβαρής υπογλυκαιμίας Ποσοστό ασθενών σε κάθε θεραπευτικό σχήμα στο τέλος της μελέτης Bowering et al. Diabet Med 2012;29(9):e263-72

Premix insulin analogs basal-plus/ basal-bolus Προτίμηση του ασθενή Τύπου 1 ΣΔ Μεγαλύτερη ηλικία Νεαρότερη ηλικία Ανάγκη βοήθειας στις ενέσεις Με υψηλά κίνητρα και συμμόρφωση Οργανωμένος τρόπος ζωής Δραστήριος τρόπος ζωής Δύο γεύματα ημερησίως ή βραδινό κυρίως γεύμα Μεταβλητότητα στις διατροφικές συνήθειες Mosenzon and Raz. Diabetes Care 2013; S212

Time to failure to maintain HbA1C goal HbA1C change from baseline to endpoint -1.56±0.1 vs. -1.24±0.11, p=0.003 Plasma glucose at endpoint 19.6 vs. 15.4 months, p = 0.007) Χωρίς διαφορές στην ολική και βαρειά υπογλυκαιμία Jovanovic et al. Aging Clin Exp Res 2013

Συχνότητα υπογλυκαιμικών επεισοδίων σε γηριατρικούς έναντι νεώτερων ασθενών Curtis et al. Aging Clin Exp Res 2013

Post Hoc Subgroup Analysis of the HEART2D Trial Demonstrates Lower Cardiovascular Risk in Older Patients Targeting Postprandial Versus Fasting/Premeal Glycemia Kaplan-Meier survival curve of the percentage of HEART2D patients in the subgroup aged >65.7 years who did not experience a first combined adjudicated cardiovascular (CV) event Prandial insulin, n=189 Basal insulin, n=210 HR=0.69 (95%CIs) 0.49-0.96 Raz et al. Diabetes Care 2011; 1511

Can postprandial blood glucose excursion be predicted in type 2 Diabetes? Η αιχμή γλυκόζης, ΔBG, είναι μεγαλύτερη στο πρωινό 111 (81-160) mg/dl σε σχέση με το μεσημβρινό 69.5 (41.5-106) mg/dl και το βραδινό γεύμα 82.5 (53-119) mg/dl, p<0.001 Καθοριστικό ρόλο διαδραματίζει η ώρα του γεύματος και λιγότερο η περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες Frank et al. Diabetes Care 2010;1913

24ωρες καταγραφές BG 70 ετών 60 69 59 Monnier L et al. Diabetes Care 2012;35:2597-2599 Επιπολασμός του Dawn phenomenon κατά ηλικιακή ομάδα 70 ετών 60 69 59

N=344 who consumed <15% of total calories at breakfast age 54.3 years baseline HbA1c= 9.02% Duration 48 weeks 2 algorithms tested LM75/25 or 50/50 vs. Insulin glargine basal plus basal bolus Giuliano et al. Diabetes Care 2014; 372

Οδηγίες για έναρξη ή εντατικοποίηση με μίγματα αναλόγων ινσουλίνης

Οδηγίες για την έναρξη μίγματος ινσουλίνης Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει ινσουλίνη Αρχική δόση= 0.22 units /kg ή με 10-12 μονάδες συνολικά, μία φορά την ημέρα με το μεγαλύτερο γεύμα Αν χρειαστεί διαίρεση της δόσης σε δύο ίσες πρωί και βράδυ Σε ασθενείς που λάμβαναν βασική ινσουλίνη Υπολογισμός δόσης σε αναλογία 1:1 Τα μίγματα ινσουλίνης χορηγούνται πάντα με τα γεύματα: αμέσως πριν ή κατά τη διάρκεια του γεύματος. Απαραίτητη η ανακίνηση του διαλύματος πριν τη χρήση. Wu et al. Diabetes Ther 2015; 6:273

Οδηγίες για την χρήση Μix 50 ή μετάβαση από Μix 25 σε Μix 50 Προσθήκη μίας επιπλέον ένεσης Mix 50 το μεσημέρι, στο σχήμα Mix 25 πρωί-βράδυ Αντικατάσταση μίας δόσης Mix 25 με Mix 50 στο γεύμα που είναι πιο πλούσιο σε υδατάνθρακες ή εκεί που υπάρχει υψηλότερη μεταγευματική γλυκόζη Η συνολική δόση ινσουλίνης υπολογίζεται με αναλογία 1:1 Τιτλοποίηση δόσης μία φορά την εβδομάδα Συνέχιση μετφορμίνης, αλλά διακοπή σουλφονυλουριών Brito et al. Indian J Endocrinol Metab 2011; 15:152

Έναρξη και εντατικοποίηση θεραπείας με μίγματα αναλόγων ινσουλίνης Humalog Mix25 3 2 Μετάταξη - προσθήκη 1 Έναρξη Humalog Humalog Mix50 1. Έναρξη (ασθενείς νέοι στην ινσουλίνη): Humalog Mix25 X 1 φορά την ημέρα πριν το βραδινό γεύμα (ή το μεγαλύτερο γεύμα) 2. Στη συνέχεια ή σε μετάταξη από γλαργινική ινσουλίνη: 2 ενέσεις Humalog Mix25 3. Επί μη επίτευξης του θεραπευτικού στόχου: προσθήκη 3ης ένεσης Humalog Mix25 ή Humalog ή Humalog Mix50

Θέση της HumalogMix 50, για εντατικοποίηση ινσουλινοθεραπείας Πρωινό Μεσημεριανό Βραδινό

Θετικά σημεία της χρήσης των μιγμάτων αναλόγων ινσουλίνης Χορήγηση αμέσως πριν ή μετά τα γεύματα Σε σχήμα με 1, 2 ή 3 ενέσεις/ημέρα (έναρξη με 1 ένεση/ημέρα & δυνατότητα σταδιακής εντατικοποίησης) Ίδιος τύπος ινσουλίνης & σταθερή δόση/ένεση Δεν απαιτείται υπολογισμός των υδατανθράκων και αντίστοιχα της δόσης ινσουλίνης Στην πλέον εξελιγμένη προγεμισμένη πένα ινσουλίνης Humalog Mix25 KwikPen, που προτιμάται από το 67,3% των ασθενών** Μείωση του ποσοστού των μη συμμόρφωσης στη θεραπεία κατά 35.3% (από 34% σε 22%, p=0.001) Levit et al. Int J Clin Pract 2011; 165

Συμπεράσματα από διαθέσιμη τεκμηρίωση Κανένα σχήμα ινσουλινοθεραπείας δεν είναι καλύτερο σε ΌΛΑ τα σημεία Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου αναμένεται ανεξάρτητα από το σχήμα που χρησιμοποιείται. Η μεγαλύτερη μείωση της Α1c συνοδεύεται από υψηλότερη συχνότητα υπογλυκαιμιών, καθώς και αύξησης βάρους. Οι ατομικές ανάγκες και προτιμήσεις μπαίνουν στο προσκήνιο κατά την επιλογή σχήματος εξατομικευμένου για κάθε διαβητικό, ώστε να επιτευχθεί και η βέλτιστη συμμόρφωση στην αγωγή που είναι και αυτή αλληλένδετη με την αποτελεσματικότητα.

Συμπεράσματα Τα μίγματα αναλόγων ινσουλίνης προσφέρουν μία ουσιαστική εναλλακτική στην εντατικοποίηση της θεραπείας με ινσουλίνη σε ασθενείς με σταθερό πρόγραμμα γευμάτων, οι οποίοι δεν μπορούν ή δε θέλουν να περάσουν σε πιο περίπλοκα σχήματα basal bolus