Εµµηνόπαυση & Καρδιά Σοφία Καλανταρίδου Καθηγήτρια Μαιευτικής & Γυναικολογίας 2 η Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστηµίου Αθηνών Νοσοκοµείο Αρεταίειο
εµµηνόπαυση: τέλος της αναπαραγωγικής ηλικίας της γυναίκας µέση ηλικία εµµηνόπαυσης: µη καπνίστριες 51 έτη καπνίστριες 49 έτη
παύση ωοθηκικής λειτουργίας Εµµηνόπαυση (>51) Πρόωρη εµµηνόπαυση (<45) Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια <40)
εµµηνόπαυση Φυσιολογικό φαινόµενο Αναπόφευκτη βιολογική συνέπεια Ορµονικές µεταβολές: µείωση οιστρογόνων Μεταβολικές διαταραχές
80% των γυναικών Μέση διάρκεια: 4 έτη
Μετεµµηνοπαυσιακό Σύνδροµο Ξηρότητα κόλπου Κεφαλαλγία Κατάθλιψη Μείωση σεξ. επιθυµίας Νευρικότητα Αϋπνία Εξάψεις 0% 20% 40% 60% 80% Εuropean Menopause Survey 2000
% γυναικών που παρουσιάζουν µετεµµηνοπαυσιακά συµπτώµατα >4 συµπτώµατα 2-4 συµπτώµατα 2 ή περισσότερα συµπτώµατα 1 µόνο σύµπτωµα 1 ή περισσότερα συµπτώµατα 0% 20% 40% 60% 80% 100% Εuropean Menopause Survey 2000
εµµηνόπαυση Carr MC J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2404
Σύνθεση σώµατος κατά την εµµηνόπαυση Βάρους µεσήλικων γυναικών 0,55 kg/έτος Ανακατανοµή λίπους σώµατος Ενδοκοιλιακού λίπους
παύση ωοθηκικής λειτουργίας! 60% αύξηση του κινδύνου για µεταβολικό σύνδροµο! ανεξάρτητα από ηλικία, BMI & άσκηση Park et al. Arch Intern Med 2003;163:427
Καρδιαγγειακά νοσήµατα: η κύρια αιτία θανάτου σε άντρες & γυναίκες Men Women 42% 51% Breast cancer: 3% Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update Nichols et al 2014 Eur Heart J
Συχνότητα καρδιαγγειακών νοσηµάτων σε προεµµηνοπαυσιακές γυναίκες σε εµµηνοπαυσιακές γυναίκες Καρδιοπροστατευτική Δεδοµένα από προοπτικές δράση οιστρογόνων µελέτες & µελέτες παρατήρησης ολική χοληστερόλη LDL HDL αντιοξειδωτική δράση αγγειοδιαστολή
Δυσλειτουργία ενδοθηλίου αγγείων Αρτηριοσκλήρυνση Καρδιαγγειακά συµβάµατα
Assessment of endothelial function Non-invasive Ultrasound imaging of the brachial artery (ATL, HDI 5000, 5-12 MHz) at rest; BASELINE during hyperemia (endotheliumdependent dilation); FLOW-MEDIATED DILATION (FMD) after 400 mcg GTN (endotheliumindependent dilation); NITROGEN- MEDIATED DILATION (NMD) Off-line analysis by 2 blind investigators
Δυσλειτουργία ενδοθηλίου στην εµµηνόπαυση Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα εµφάνισης στεφανιαίων συµβαµάτων & παρατηρείται σε µεγαλύτερη ηλικία στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άντρες Collins et al. Eur Heart J 2007 Σε µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες (ηλικίας 53-58 ετών) παρατηρείται δυσλειτουργία του ενδοθηλίου σε σχέση µε νέες προεµµηνοπαυσιακές γυναίκες (ηλικίας 30 ετών) Bush et al. Am J Med. 1998 Sorensen et al. Circulation 1998 Ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της µειωµένης τιµής FMD σε πολυπαραγοντική ανάλυση βρέθηκαν: η ηλικία & η διάµετρος του αγγείου Sorensen et al. Circulation 1998 Sorensen et al. Circulation 1998
Χειρουργική εµµηνόπαυση & δυσλειτουργία ενδοθηλίου Γυναίκες που υποβάλλονται σε ωοθηκεκτοµία εµφανίζουν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε χρονικό διάστηµα µόλις 1 εβδοµάδας Pinto S. et al. Hypertension 1997 Virdis A. et al. Circulation 2000 Ohmichi M. et al. Maturitas 2003 Ενδοθηλιοεξαρτώµενη αγγειοδιαστολή βραχιονίου αρτηρίας (FMD) πριν και µετά από ωοθηκεκτοµία Ohmichi M. et al. Maturitas 2003
Ορµονική θεραπεία (1) 1960: οιστρογόνα για την αντιµετώπιση εµµηνοπαυσιακών συµπτωµάτων 1970: διατήρηση της νεότητας & πρόληψη χρονίων νοσηµάτων / τα οιστρογόνα τον κίνδυνο για καρκίνο του ενδοµητρίου 1980: οιστρογόνα για την πρόληψη της οστεοπόρωσης / µε την χορήγηση προγεστερινοειδών δεν αυξάνει ο κίνδυνος για καρκίνο του ενδοµητρίου /?? Καρδιοαγγειακά νοσήµατα /?? Νόσος Alzheimer
Ορµονική θεραπεία (2) 1990: ευρεία χρήση ορµονικής θεραπείας / αποτυχηµένη προσπάθεια να δοθεί έγκριση από το FDA για τη χορήγηση ορµονικής θεραπείας ως πρόληψη των καρδιοαγγειακών νοσηµάτων 1993: National Institutes of Health Women s Health Initiative Trial πολυκεντρική προοπτική τυχαιοποιηµένη διπλή-τυφλή µελέτη µε κόστος $625 εκατοµµύρια (6% ετήσιου προϋπολογισµού του NIH)
Σκοπός της WHI µπορεί να χρησιµοποιηθεί η ορµονική θεραπεία για την πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσηµάτων???
WHI µελέτη (27.347 γυναίκες συµµετείχαν και στα δύο σκέλη) Ηλικία 50-59 έτη 60-79 έτη Ιστορικό χρήσης ορµονικής θεραπείας στο παρελθόν Ναι (πρόσφατη ή στο παρελθόν) Όχι ΒΜΙ Φυσιολογικός δείκτης σωµατικής µάζας (18-25 kg/m 2 ) Μέτρια παχυσαρκία (25-29 kg/m 2 ) Σοβαρή παχυσαρκία (>30 kg/m 2 ) 33% 67% 26% 74% 31% 35% 34%
Women s Health Initiative estrogen/progestogen arm JAMA 2002;288:321 Προοπτική διπλή-τυφλή, placebo-controlled µελέτη 16.608 γυναίκες ένταξη στη µελέτη: 1993-1998 ηλικία: 50-79 έτη (µέση ηλικία: 63 έτη) 0.625 mg CEE + 2.5 mg MPA / placebo διάρκεια: 8.5 έτη κύριοι παράγοντες µελέτης: καρδιοαγγειακό σύστηµα: θάνατος από έµφραγµα & µη θανατηφόρο έµφραγµα καρκίνος µαστού πρόωρη λήξη: 5.2 έτη
Women s Health Initiative estrogen only arm JAMA 2004;291:1701 Προοπτική διπλή-τυφλή, placebo-controlled µελέτη 10.739 γυναίκες µε ιστορικό υστερεκτοµίας ένταξη στη µελέτη: 1993-1998 ηλικία: 50-79 έτη (µέση ηλικία: 63 έτη) 0.625 mg CEE / placebo διάρκεια: 8.5 έτη κύριοι παράγοντες µελέτης: καρδιοαγγειακό σύστηµα: θάνατος από έµφραγµα, µη θανατηφόρο έµφραγµα καρκίνος µαστού πρόωρη λήξη: 6.8 έτη
Heiss et al. JAMA 2008;299:1036
LaCroix et al. JAMA 2011;305:1305
Καρδιαγγειακός κίνδυνος?
Methods 18 women with POI mean age 35.4 years (±5.5) range 23 40 years 1.81 ± 1.56 years with ovarian failure no cardiovascular disease or medications 4/18 had treated hypothyroidism B before and after 6-month period with cyclic estrogen/ progestogen therapy oral 0.625 mg CEE & 5 mg MPA cyclically A 20 healthy controls mean age 35.0 years (±3.6) range 29 40 years regularly menstruating women no cardiovascular disease or medications non-invasive assessment of endothelial function fasting and caffeine - free for 14 hours healthy women: on day 3-5 of their menstrual cycle
Ανατο % FMD Ενδοθηλιο-εξαρτώµενη αγγειοδιαστολή (FMD) P<0.00001 P=ns P<0.002 Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907
Effect of cyclic estrogen/progestogen therapy in POI women for 6 months Before treatment After treatment p FSH, miu/ml 78.9 (22.9) 42.1 (23.4) < 0.0005 LH, miu/ml 54.6 (16.4) 36.4 (18.3) < 0.005 Estradiol, pg/ml 37 (24) 92 (59) < 0.005 Glucose, mg/dl 86 (9) 84 (9) NS Total cholesterol, mg/dl 218 (44) 208 (36) NS HDL cholesterol, mg/dl 57 (17) 61 (17) NS LDL cholesterol, mg/dl 146 (33) 130 (25) 0.02 Triglycerides, mg/dl 73 (27) 88 (26) 0.03 Systolic BP, mmhg 122 (11) 119 (11) NS Diastolic BP, mmhg 76 (11) 72 (9) NS End-diastolic diameter of brachial artery, mm 2.96 (0.43) 3.07 (0.43) NS
16 14 Flow-mediated dilation (%) 12 10 8 6 4 2 0-2 -4 range of responses to hormone treatment -6-8 before treatment after treatment in women with POI following 6-month cyclic estrogen / progestogen therapy the improvement in endothelial function did not relate to the decrease in LDL cholesterol
Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Οι νέες γυναίκες µε πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια παρουσιάζουν σηµαντική δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των αγγείων Η πρώιµη εµφάνιση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας ενδεχοµένως είναι υπεύθυνη για τον αυξηµένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου Η ορµονική θεραπεία αναστρέφει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και επαναφέρει το ενδοθήλιο στη φυσιολογική του κατάσταση Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907
Καρδιαγγειακός κίνδυνος?
Characteristics of the study participants
FMD in early menopausal women & age-matched controls *P<0.001 compared with premenopausal women +P=0.001 compared with menopausal women with no or mild hot flushes
Bechlioulis, Naka, Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2012
Εµµηνόπαυση δυσλειτουργία ενδοθηλίου αγγείων Βαρύτητα εξάψεων δυσλειτουργία ενδοθηλίου αγγείων? Ορµονική θεραπεία
Maturitas 2012
3 month - Hormone Therapy 40 women Mean ± SD / Number (Percent) Baseline 3 months follow-up P Age (years) 48.6 ± 5.0 Natural menopause Ovariectomy Last menstruation (months) 23 (57.5) 17 (42.5) 15 ± 17 Family Hx CAD 6 (15.0) Smoking 7 (17.5) Exercise 21 (52.5) (10 % intensive) TTS E2 50 µg Open label study 40women=HT 44 women = no HT Mean ± SD / Number (Percent) BMI (kg/m 2 ) 26.8 ± 3.9 26.3 ± 3.4 NS SAP (mmhg) 124 ± 13 120 ± 15 NS DAP (mmhg) 81 ± 8 79 ± 8 NS FSH (mu/ml) 72.6 ± 30.1 43.8 ± 16.8 p<0.001 E2 (pg/ml) 27 ± 30 78 ± 45 p<0.001 Glucose (mg/dl) 96 ± 34 94 ± 40 NS Insulin (µiu/ml) 7.5 ± 4.6 7.4 ± 3.9 NS Total cholesterol (mg/dl) 233 ± 34 217 ± 30 p=0.044 HDL cholesterol (mg/dl) 61 ± 16 61 ± 19 NS Triglycerides (mg/dl) 108 ± 44 116 ± 59 NS LDL cholesterol (mg/dl) 150 ± 29 133 ± 25 p=0.004
Effect of 3month - HT p=0,004 Bechlioulis, Naka, Kalantaridou et al. Maturitas 2012
Effect of 3 moth - HT N=31 N=9 Improved FMD: in women with ERβ AluI A/G (p=0.006) In women with GG genotype: no change Bechlioulis, Naka, Kalantaridou et al. Maturitas 2012
Effect of 3 moth - HT ERα: PvuII XbaI Bechlioulis, Naka, Kalantaridou et al. Maturitas 2012
Βαρύτητα εξάψεων + + Δυσλειτουργία ενδοθηλίου αγγείων Καρδιαγγειακός κίνδυνος? Ορµονική θεραπεία υποκατάστασης
Εµµηνόπαυση & Προσδόκιµο Επιβίωσης
Survival pattern after oophorectomy in premenopausal women: a population-based cohort study Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy & Aging mortality in women who had received prophylactic bilateral oophorectomy before the age of 45 years (HR 1.67, 95% CI 1.16-2.40) Increased mortality was limited to those who did not receive HRT up to the age of 45 years Rocca et al. Lancet Oncol 2006;7:821
32 µελέτες παρατήρησης - > 300.000 γυναίκες
Πρώιµη εµµηνόπαυση < 45 ετών: Κίνδυνος για στεφανιαία νόσο Muka et al. JAMA Cardiology 2016
Πρώιµη εµµηνόπαυση < 45 ετών: Κίνδυνος για AEE Muka et al. JAMA Cardiology 2016
Πρώιµη εµµηνόπαυση < 45 ετών: Θνητότητα από κάθε αιτία Muka et al. JAMA Cardiology 2016
Πρώιµη εµµηνόπαυση < 45 ετών: Θνητότητα από καρδιαγγειακό νόσηµα Muka et al. JAMA Cardiology 2016
Πρώιµη εµµηνόπαυση < 45 ετών: Θνητότητα από Α.Ε.Ε. Muka et al. JAMA Cardiology 2016
The effects of estrogen on atherosclerotic process depend on the state of vascular pathology Beneficial effects of HT Harmful effects of HT Kalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006;17:101
Beneficial effects of estrogen in vessels with no or early signs of atherosclerosis total- & LDL-cholesterol, Lp(a) fibrinolytic & thrombotic activity ( PAI-1, homocysteine & fibrinogen) NO endothelial inflammation ( activation of NF-kB) monocyte migration & adhesion ( MCP-1, ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) VSMC proliferation & migration (estrogen genomic action) LDL accumulation in vessel wall Kalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006;17:101
Harmful effects of estrogen in vessels with established atherosclerotic plaques expression of estrogen receptors ER-mediated action of estrogens secondary to advanced endothelial inflammation ( activation of NF-kB) production of MMPs Kalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006;17:101
Θεραπεία ορµονικής υποκατάστασης & καρδιαγγειακές παθήσεις Η ορµονική θεραπεία υποκατάστασης Μειώνει κατά 30-50 % την καρδιαγγειακή θνητότητα και επίπτωση στεφανιαίας νόσου σε µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες σε κλινικές µελέτες παρατήρησης Δε φαίνεται να έχει καµιά επίδραση στην επίπτωση καρδιαγγειακών νοσηµάτων σε τυχαιοποιηµένες κλινικές µελέτες (HERS, WHI, ERA, ESPRIT) Μελέτη διαφορετικών πληθυσµών Τυχαιοποιηµένες µελέτες Ηλικιωµένες γυναίκες Χωρίς εµµηνοπαυσιακά συµπτώµατα παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Η ορµονική θεραπεία φαίνεται να δρα ευεργετικά στο καρδιαγγειακό σύστηµα πριν την εµφάνιση προχωρηµένης αθηροσκλήρωσης
Proposed mechanism for the action of estradiol on the expression of antioxidant, longevity-related genes Vita et al. FEBS Letters 2005;579:2541
Θεραπεία των εξάψεων!!!!
The Timing Hypothesis
Oχι MHT MHT για όλες τις γυναίκες MHT για τις γυναίκες που τη χρειάζονται!
Συνεργάτες ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική Θ. Βρεκούσης Ε. Καρατζένη Ε. Γάζος Β Καρδιολογική Κλινική Λ. Μιχάλης Κ. Νάκα Α. Μπεχλιούλης Χ. Κατσούρας Καρδιολογική Κλινική Τζανείου Νοσοκοµείου Σ. Φούσας ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ Β Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική Σ. Καλανταρίδου 1 η Παιδιατρική Κλινική Γ. Χρούσος ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική Α. Μακρυγιαννάκης National Institutes of Health, USA Developmental Endocrinology Branch K. Calis
Ευχαριστώ πολύ!