Πρωτοπαθής αµυλοείδωση καρδιάς Ε. Καστρίτης ekastritis@gmail.com
Δήλωση συµφερόντων (-)
Η Αµυλοείδωση είναι µια διαταραχή της «αναδίπλωσης» των πρωτεϊνών Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεινών στον χώρο! «έκθεση» περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης µε αποτέλεσµα την τάση για δηµιουργία «πολυµερών» της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αµυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τις κατάλληλες συνθήκες µπορούν να σχηµατίσουν ινίδια αµυλοειδούς Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, Ikeda S, Merlini G, Saraiva MJ, Westermark P. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis Amyloid. 2014 Sep 29:1-4.
Πολλές διαφορετικές µορφές αµυλοειδούς προσβάλλουν και την καρδιά Ονοµατολογία Υπεύθυνη πρωτεΐνη Κληρονοµούµενη Όργανα στόχοι AL Ελαφρά αλυσίδα ανοσοσφαιρινών Όχι * Όλα πλην ΚΝΣ AH Βαρειά αλυσίδα Όχι Όλα πλην ΚΝΣ ανοσοσφαιρινών ATTR Μεταλλαγµένη Ναι ΠΝΣ, Καρδιά, Οφθαλµοί, Τρανσθυρετίνη λεπτή µήνιγγα Τρανσθυρετίνη χωρίς Όχι Καρδιά, σύνδεσµοι, µετάλλαξη αρθρικοί υµένες AA Αµυλοειδές Α του Όχι Νεφροί, Καρδιά, ήπαρ ορού ApoAI Απολιποπρωτεΐνη ΑΙ Ναι Καρδιά, ήπαρ, ΠΝΣ, νεφροί, όρχεις, λάρυγγας, δέρµα AANF Κολπικός Όχι Καρδιακοί κόλποι νατριουρητικός ATTRwt *έχει περιγράφει µια κληρονοµούµενη οικογενής µορφή
Το είδος της αµυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση wtttr mttr IVS thickness 19.7mm NT-proBNP 424 ng/l LC IVS thickness 16.6 mm NT-proBNP 845 ng/l IVS thickness 15.8 mm NT-proBNP 9985 ng/l Rapezzi C, Merlini G, Quarta C et al Circulation 2009;120:1203-1212
Οι ελαφρές αλυσίδες (AL-LCs) προκαλούν άµεση εγκατάσταση διαστολικής δυσλειτουργίας σε αποµονωµένες καρδιές µυών The changes in left-ventricular end diastolic pressure (EDP) with infusion of 0.09% NaCl (saline) and light chains (LC) isolated from patients with non-amyloid disease (LC-Control) or non-cardiac (AL-NC), mild cardiac (AL-MC), or severe cardiac (AL-SC) AL amyloidosis. *P<0.05 vs all groups. Liao et al, Circulation 2001;104:1594-7
Επιδηµιολογία της αµυλοείδωσης : είναι πράγµατι σπάνια νόσος? ΗΠΑ: Olmsted County, MN, (1992): 3-5 cases per million population. 1 ΗΒ (Death certificates): ~10 per million population and cause of death in 0 58 per 1000 individuals. 2 Σουηδία (hospital discharge and outpatient registers): 8.29 per million person-years for non-hereditary amyloidosis and 3.2 per million person-years for AL amyloidosis. 3 1 Kyle RA, et al. Blood 1992; 79: 1817 22. 2 Pinney JH, et al. Br J Haematol 2013;161: 525 32. 3 Hemminki K, et al. BMC Public Health 2012; 12: 974.
Ιταλία: Συχνότητα των διαφόρων µορφών αµυλοείδωσης (στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το κέντρο αµυλοείδωσης της Pavia ) ATTR 11% AA 6% AApoAI Other 5% 1% AL 1780 patients 77% with AL amyloidosis Incidence: 10 patients/million/year Δεδοµένα από Καθ. Κο G.Merlini
ΗΒ: Συχνότητα των διαφόρων µορφών αµυλοείδωσης ATTRwt AApoA1 ATTRmut 4% 1% (στοιχεία σε 5100 ασθενείς από το National Amyloidosis Center ) National Amyloidosis types Center 8% affecting UK, 1987-2012 N=5100 patients with amyloidosis the heart 4614/5100 (90.4%) had amyloidosis type that may affect the heart AL 87% 10 fold increase in the referral of patients with ATTRwt-related cardiomyopathy (from <10 (0 2%) cases during 1988 99 to >100 (6 4%) cases in 2009 12) Wechalekar A et al Lancet 2015
Αµυλοείδωση στην Ελλάδα Δεν υπάρχει συστηµατική καταγραφή Δεν υπάρχει βάση δεδοµένων για κληρονοµούµενες µορφές αµυλοείδωσης Με βάση δεδοµένα από άλλες χώρες (Ιταλία, ΗΒ) : ~50-100 νέες περιπτώσεις AL κατ έτος
παρουσίαση της πρωτοπαθούς αµυλοείδωσης Γενικά συµπτώµατα: Καταβολή, αδυναµία, 60-90% απώλεια Οίδηµα κ. βάρους άκρων 55-65% Δύσπνοια στην προσπάθεια 40-50% Ορθοστατική υπόταση 27-30% Δυσαισθησίες, παραισθησίες 23-28% Δυσγευσία 15-18% Πορφύρα 8-15% Μακρογλωσσία 10-15% Διάρροια 8-15% Αµυλοείδωµα (ογκόµορφη εντόπιση) 3-8%
AL Αµυλοείδωση: εµφάνιση 80% 60% 65% 71% 40% 20% 0% 22% 18% 20% 20% 10% Καρδια Ηπαρ Πορφυρα Διήθηση µαλακων ιστων Ν=247
Τυπικά ευρήµατα Αµυλοείδωσης καρδιάς Χαµηλά δυναµικά στο ΗΚΓ, Διαταραχές ST-T, αποκεφαλισµός R, LBBB, κ-κ αποκλεισµός Υπερτροφία τοιχωµάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης «λαµπυρίζων» µυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ) Περιοριστικό σύνδροµο Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς Πτώση ΚΕ (όψιµα) Αυξηµένα επίπεδα TnT & NTproBNP
Απεικόνιση του αµυλοειδούς στην καρδιά Η υπερηχωκαρδιογραφία παραµένει η πρώτη και συχνότερα χρησιµοποιούµενη µέθοδος Cardiac MR-T1 mapping 18 F-florbetapir imaging SAP scan Banypersad et al. Circ Cardiovasc Img 2013 Fontana et al. JACC Cardiovasc Img 2014 Buss et al, JACC 2012 Falk et al, Review Circ Cardiovasc Imaging. 2014 Dorbala et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014 Διαθέσιµο σε ΗΒ και Ολλανδία, δεν απεικονίζει την καρδιά
Χαρακτηριστικά κλινικά σηµεία Μακρογλωσσία είναι σχεδόν αποκλειστικό εύρηµα στην AL Αµυλοείδωση, σε συνδυασµό µε πορφύρα είναι σχεδόν παθογνωµονικό Πορφύρα είναι χαρακτηριστική της AL Αµυλοείδωσης αλλά µπορεί να εµφανιστεί και σε άλλες µορφές (π.χ wtttr) Σύνδροµο καρπιαίου σωλήνα είναι συχνό τόσο σε AL όσο και σε TTR αµυλοείδωση
«Ύποπτα» κλινικά σηµεία σε άρρωστο µε υποψία αµυλοείδωσης καρδιάς Πορφύρα Νεφρωσικό σύνδροµο Νευροπάθεια σύνδροµο καρπιαίου σωλήνα Διαρροϊκό σύνδροµο Ηπατοµεγαλία Μακρογλωσσία Διόγκωση αρθρώσεων (π.χ ώµου)
Διαγνωστική προσέγγιση σε άρρωστο µε υποψία αµυλοείδωσης Ιστολογική τεκµηρίωση! Βιοψία Χρώση Congo Red (+) Τυποποίηση Παρουσία παραπρωτεϊναιµίας Γενετικός έλεγχος Πρωτεωµική ανάλυση Απεικονιστικός έλεγχος
Διάγνωση της Αµυλοείδωσης 1. Ιστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αµυλοειδούς Βιοψία ιστού Όργανο στόχος Νεφρός Καρδιά Ήπαρ ή Τυποποίηση? Περιφερικός ιστός (λίπος, σιελογόνοι) Κοιλιακό Λίπος: Ιστός εκλογής Εύκολη, γρήγορη, φτηνή εξέταση: Ευαισθησία 88%, Ειδικότητα 97%
Amyloid type Organ involvement Heart Kidney Liver PNS ANS Soft tiss. AL amyloidosis ++ ++ + + + + Hereditary ATTR amyloidosis ++ ± - ++ + (+) Hereditary AApoAI amyloidosis ++ + ++ - - - AA (reactive) amyloidosis ± ++ + - + - Senile systemic amyl. (wtttr) median age 78 ++ - - - - - 7.4% των ασθενών µε κληρονοµούµενες µορφής αµυλοείδωσης (π.χ. TTR) έχουν µονοκλωνική γαµµαπάθεια! Διάγνωση της Αµυλοείδωσης: πολλοί τύποι αµυλοειδούς προσβάλουν την καρδιά 5%-31% των ασθενών µε «γεροντική»(senile) αµυλοείδωση καρδιάς έχουν µονοκλωνική γαµµαπάθεια
2. Τυποποίηση του αµυλοειδούς 1. Ανοσοϊστοχηµεία 2. Γενετικός έλεγχος 3. Πρωτεωµική ανάλυση (LC-MS/MS)
Μη επεµβατική τυποποίηση: Σπινθηρογράφηµα µε Tc99 m -DPD ή Tc99 m -PYP για αµυλοείδωση από τρανσθυρετίνη AL Tc-DPD ATTR Tc-PYP Rapezzi et al, J Am Coll Cardiol Img 2011;4:659 70 Bokhari et al, Circ Cardiov Img 2013;6:195-201
Διάγνωση καρδιακής αµυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη: σπινθηρογράφηµα µε Tc99 m -PYP Ευαισθησία 97% Ειδικότητα ~100% για ATTR έναντι AL καρδιακή αµυλοείδωση
Non-Biopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. N=1217 patients with suspected cardiac amyloidosis referred for evaluation in specialist centers. N= 857 patients with histologically proven amyloid (374 with endomyocardial biopsies), and 360 patients subsequently confirmed to have non amyloid cardiomyopathies Myocardial radiotracer uptake on bone scintigraphy was >99% sensitive and 86% specific for cardiac ATTR amyloid, 'false positives' almost exclusively in patients with cardiac AL amyloidosis. The combined findings of grade 2 or 3 myocardial radiotracer uptake on bone scintigraphy and absence of a monoclonal protein in serum or urine had a specificity and positive predictive value for cardiac ATTR amyloidosis of 100% (PPV CI 98.0-100). Gillmore JD et al Circulation. 2016 Apr 22.
Non-Biopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis.
Πρόγνωση των αρρώστων µε καρδιακή AL αµυλοείδωση 1.0 Pavia Amyloidosis Center Proportion surviving 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 1984-1994 (153 patients) 1995-1999 (208 patients) 2000-2004 (418 patients) 2005-2008 (352 patients) 0.2 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 Time (months) Η πρώιµη διάγνωση και έναρξη θεραπείας µπορεί να σώσει την ζωή αρρώστων µε καρδιακή AL αµυλοείδωση Merlini G, Blood 2012;119(19):4343-5 Kastritis E et al Am J Hematol 2015
Πρόγνωση των αρρώστων µε καρδιακή AL αµυλοείδωση Αίτια θανάτου στο πρώτο έτος από την διάγνωση AL αµυλοείδωσης Merlini G, Blood 2012;119(19):4343-5
Εκτίµηση της πρόγνωσης σε αρρώστους µε AL αµυλοείδωση Standard staging system NT-proBNP >332 ng/l, ctni >0.1 ng/ml 1.0 0.9 Revised staging system NT-proBNP >1800 ng/l, ctni >0.07 ng/l, dflc >180 mg/l 1.0 0.9 Proportion surviving 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 p<0.001 p<0.001 Proportion surviving 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 P=0.002 P<0.001 P<0.001 0.3 Stage I (82 patients) 0.2 Stage II (202 patients) Stage III (180 patients) 0.1 0 12 24 36 48 60 Time (months) 0.2 0.1 Stage I (120 patients) Stage II (113 patients) Stage III (111 patients) Stage IV (124 patients) 0.0 0 12 24 36 48 60 Time (months)
Διάγνωση wtttr καρδιακής αµυλοείδωσης: Mayo Clinic 160 120 80 40 0 1980 1989 1990 1999 2000 2009 2010 2013 Grogan M et al. JACC 2016
Διάγνωση wtttr καρδιακής αµυλοείδωσης: Mayo Clinic Grogan M et al. JACC 2016
Έκβαση wtttr καρδιακής αµυλοείδωσης: Mayo Clinic Διάµεση επιβίωση ~ 2.5-3 έτη Grogan M et al. JACC 2016
Εκτίµηση της πρόγνωσης σε αρρώστους µε wtttr αµυλοείδωση Grogan M et al. JACC 2016
προσέγγιση της αµυλοείδωσης Πλασµατοκυταρικός κλώνος Χηµειοθεραπεία «δοµική» πρωτεΐνη Δοξυκυκλίνη, Μονοκλωνικά αντισωµατα, CHPHC Εναποθέσεις αµυλοειδούς Μονοκλωνικά αντισώµατα
1. Χηµειοθεραπεία µε στόχο την εξάλειψη της παραγωγής ελαφρών αλυσίδων
Θεραπεία της AL αµυλοείδωσης 1. ΧΜΘ µε στόχο την ταχεία ελάττωση των ελαφρών αλυσίδων Αιµατολογική ανταπόκριση (πτώση των αλυσίδων) Η θεραπεία θα πρέπει να προσαρµόζεται στην βαρύτητα της καρδιακής δυσλειτουργίας Πτώση του NTproBNP>30% Kastritis et al J Clin Oncol 2010 Kastritis et al Am J Hematol 2015
Θεραπεία της AL αµυλοείδωσης ΧΜΘ µε στόχο την ταχεία ελάττωση των ελαφρών αλυσίδων και βελτίωση των µυοκαρδιακών δεικτών FLC NT-proBNP acr Negative sif & uif, normal FLr VGPR dflc <40 mg/l PR dflc decrease 50% NR other dflc: Involved FLC uninvolved FLC Cardiac response: reduction of NTproBNP >30% and >300 ng/l Renal insufficiency and IMiDs may alter NT-proBNP metabolism Palladini et al, J Clin Oncol. 2012;30:4541-9
Θεραπεία της AL αµυλοείδωσης 2. Φάρµακα που επιταχύνουν την αποδόµηση του αµυλοειδούς ή καθυστερούν την δηµιουργία του Oral Doxycycline Improves Outcomes of Stage III AL Amyloidosis a Matched Case Control Study Overall Survival N=30 N=73 Median OS entire cohort 21 months Median OS Control group 13 months Median OS Doxy group not reached Wechalekar et al ASH 2015 # 732
Μονοκλωνικά αντισώµατα (MoAbs) έναντι των ινιδίων του αµυλοειδούς MoAb targeting human serum amyloid P component eliminate visceral AA amyloid deposits Bodin et al, Nature. 2010;468:93-7
MoAbs έναντι του Amyloid P component των ινιδίων του αµυλοειδούς Monoclonal antibody against Serum Amyloid P Component After CHPHC depletion of circulating SAP the monoclonal antibody was given in 15 patients with systemic amyloidosis 8 with AL 2 with AA 4 with Afib 1 with ApoAI No cardiac involvement There were no serious adverse events. At 6 weeks: 8 patients had evidence of reduction of amyloid load (all had received higher doses of the MoAb) Richards et al NEJM 2015
MoAbs έναντι των ινιδίων του αµυλοειδούς από ελαφρές αλυσίδες The monoclonal antibody 2A4 binds amyloid fibrils composed of immunoglobulin light chains Wall et al, PLoS One. 2012;7(12):e52686
NEOD001 in patients with AL amyloidosis Multiple ascending dose (3+3) 27 patients with AL amyloidosis Prior PC directed treatment and ongoing organ dysfunction 7 cohorts; IV q28 days; determine MTD/RP3D All patients escalated to 24 mg/kg 0.5 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg 16 mg/kg 24 mg/kg Expansion phase Additional patients with cardiac, renal, and/or peripheral neuropathy involvement Maximum of 2500 mg per dose permitted 24 mg/kg selected based on patient body weight Primary objectives Secondary objectives Evaluate the safety and tolerability of NEOD001 (NCT01707264) Determine MTD or recommended dose for future clinical study of NEOD001 Evaluate the serum PK of NEOD001 Assess the immunogenicity of NEOD001 Exploratory objective Evaluate organ response (eg, NT-proBNP, proteinuria) Gertz et al ASCO 2015 & J Clin Oncol 2016
NEOD001: ΜοΑb έναντι των ινιδίων του αµυλοειδούς από ελαφρές αλυσίδες σε αρρώστους µε αµυλοείδωση AL Cardiac Biomarker Response Best Response Analysis NT-proBNP % Change from Baseline 90 60 30 0 30 60 90 Evaluable (N = 14) 8 responders (57%) 6 stable (43%) For patients with baseline NT-proBNP 650 pg/ml without progressive renal dysfunction Response: >30% and 300 pg/ml decrease in NT-proBNP Progression: >30% and 300 pg/ml increase in NT-proBNP Stable disease: neither response nor progression NT-proBNP % Change from Baseline 90 60 30 0 30 60 90 All Patients (N = 27) Comenzo R et al, 2012; Palladini et al, 2012. Gertz et al ASCO 2015 & J Clin Oncol 2016
Θεραπεία της AL αµυλοείδωσης 3. Υποστηρικτική αγωγή Οι άρρωστοι µε πρωτοπαθή (AL) αµυλοείδωση, εκτός από καρδιακή δυσλειτουργία µπορεί να εµφανίζουν 1. Νεφρωσικό σύνδροµο/υποαλβουµιναιµία 2. Νεφρική ανεπάρκεια 3. Νευροπάθεια του αυτονόµου ΝΑ 4. Ορθοστατική υπόταση 5. Αιµορραγική διάθεση 6. Ηπατική δυσλειτουργία
Θεραπεία της AL αµυλοείδωσης 3. Υποστηρικτική αγωγή Οι άρρωστοι µε πρωτοπαθή (AL) αµυλοείδωση, εκτός από καρδιακή δυσλειτουργία συχνά δεν ανέχονται φάρµακα όπως 1. ΑΜΕΑ / ΑΤ-ΙΙ 2. Αποκλειστές διαύλων Ca 3. Β-αποκλειστές 4. Αποκλειστές αλδοστερόνης 5. Διγοξίνη
Θεραπεία της AL αµυλοείδωσης 3. Υποστηρικτική αγωγή Λίγα δεδοµένα για 1. ICDs (Lin, G. et al Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 2013, 24, 793-798., Sayed, R.H. et al European Heart Journal, 2015, 36, 1098-1105.) 2. LVADs (Swiecicki PL et al J Heart Lung Transplant. 2013 May;32(5): 563-8) Μεταµόσχευση καρδιάς: πότε? Σε ποιούς?
Μεταµόσχευση καρδιάς: Mayo Clinic Μεταµόσχευση καρδιάς 1992-2011: N=3117 άρρωστοι µε AL (Mayo Clinic) 3.4% N=668: Συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια N=137 (20%) εκτιµήθηκαν για ΜΚ N=77 (11.5%) ολοκλήρωσαν την αρχική εκτίµηση για ΜΚ N=33 κρίθηκαν ακατάλληλοι για ΜΚ N=44 (7%) κρίθηκαν κατάλληλοι για ΜΚ και µπήκαν στην λίστα N=23 (3.4%) υποβλήθηκαν σε ΜΚ Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-388
Μεταµόσχευση καρδιάς: Mayo Clinic (N=23) Διάµεση επιβίωση : 3.5 έτη Επιβίωση στο 1 ετος :77%, στα 2 έτη: 65%, στα 5 έτη : 43% Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-388
Μεταµόσχευση καρδιάς: Mayo Clinic (N=23) Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-38
Προτεινόµενος Αλγόριθµος για την θεραπεία της AL αµυλοείδωσης ( ) Εκτίµηση κινδύνου (NTproBNP, hstnt, ηλικία, νεφρική λειτουργία κτλ) Ενδιάµεσου / χαµηλού κινδύνου (στάδιο Ι ή ΙΙ, ίσως ΙΙΙΑ (µε σχετικά NTprpBNP) Πολύ υψηλού κινδύνου (Στάδιο ΙΙΙ µε NTprpBNP (10%-20%) Υποψήφιος για ΑΜΑΑΚ? + δοξυκυκλίνη αν στάδιο ΙΙ-ΙΙΙ ΧΜΘ µε χαµηλές δόσεις Bortezomib/ Dex Ναι (10%-20 % ) Εισαγωγική ΧΜΘ + ΑΜΑΑΚ Όχι (60%-70 %) Συµβατική ΧΜΘ (VCD/ CyBorD, MDex) Τακτική εκτίµηση της θεραπείας τουλάχιστον PR στους 3 µήνες και VGPR στους 6-9µήνες Εκτίµηση για πιθανή αλλαγή θεραπείας (+IMiD?)
Αµυλοείδωση στην ~40 ασθενείς µε νέα διάγνωση AL κάθε έτος ATTR: 0-1 περιπτώσεις το έτος µέχρι το 2012 2015: 8 νέοι ασθενείς µε wtattr, 2016: 10 νέοι ασθενείς Προκαθορισµένα πρωτόκολλα θεραπείας και παρακολούθησης Γενετικός έλεγχος Κλινικές µελέτες: ~ 60-70% των ασθενών συµµετέχουν σε κλινικές µελέτες µε νεώτερα φάρµακα Οµάδα κλινικών µελετών
Σύνοψη - 1 Η έγκαιρη διάγνωση αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για την αποτελεσµατική αντιµετώπιση Απεικονιστικά και κλινικά ευρήµατα που θέτουν την υποψία αµυλοείδωσης καρδιάς! στοχευµένη διερεύνηση Βιοψία µυοκαρδίου: απαραίτητη σε µικρό αριθµό αρρώστων ευκολότερη πρόσβαση για ιστολογική διάγνωση µε βιοψία λίπους Απεικόνιση µε Tc99 m -DPD ή Tc99 m -PYP
Σύνοψη - 2 Αύξηση της διάγνωσης της καρδιακής αµυλοείδωσης από µη µεταλλαγµένη TTR (wtttr) λόγω καλύτερης απεικόνισης και αύξησης πληθυσµού 3 ης ηλικίας Θεραπεία: στόχος η ταχεία και δραµατική ελάττωση της υπεύθυνης πρωτεΐνης Φάρµακα που στοχεύουν το αµυλοειδές και τα ολιγοµερή πιθανό να αποτελούν σηµαντικό θεραπευτικό όπλο στο εγγύς µέλλον
Ευχαριστώ Μ.Α Δηµόπουλος Ε. Τέρπος Μ. Ρούσσου Μ. Γαβριατοπούλου Μ. Μήγκου Ε. Ελευθεράκης-Παπαϊακώβου Ν. Κανέλλιας Δ. Ζιώγας Δ. Φωτίου Ι. Παναγιωτίδης Γ. Ντάνασης Ε. Ψηµένου Σ. Τουµανίδης Ι. Παρασκευαΐδης Κ. Σταµατελόπουλος Ι. Κανακάκης Σ. Κοντογιάννης Σ. Χατζίδου Ε. Μανιός Κ. Παµπούκας Η. Παπαδοπούλου Α. Νταλιάνης Β. Ρεπάσος Ε. Τσέλιου I. Νανάς