ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ HIGH RISK ΟΥΡΟΘΗΛΙΑΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΚΟΡΙΤΣΙΑΔΗΣ Γ Ε.Α.Ν. ΜΕΤΑΞΑ

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ HIGH RISK ΟΥΡΟΘΗΛΙΑΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΚΟΡΙΤΣΙΑΔΗΣ Γ Ε.Α.Ν. ΜΕΤΑΞΑ

RISK GROUP STRATIFICATION

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ NMIBC 5 yr survival >88% recur >70% progression 10-20%

pt1 vs pt2 «Interobserver variability in diagnosing lamina propria invasion is substantial, 35% of carcinomas initially diagnosed as stage pt1 were downstaged to pta, and 3% were upstaged as pt2-4 carcinomas» Modern Pathology (2009) 22, S70 S95

RESTAGING TUR-BT in HIGH RISK NMBC 75.3% με high grade disease και 629 (61.6%) με primary Tis Υπολειπόμενος όγκος 55% Recurrence 22 vs 36months, p<0.001 Progression 67.2% vs 81.7%, p <0.001 Τα αποτελέσματα διαρκούν και στην 5ετία J urol Vol 191 341

ΝΟΜΟΓΡΑΜΜΑΤΑ

EORTC & CUETO

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΑ MONTEΛΑ ΣΕ Τa-Τ1 υπό θεραπεία με BCG από ένα έως τρία χρόνια 1812 Ta T1 patients from EORTC studies 30962 (n = 1272 patients) and 30911 (n = 540) Best vs worst group <4Τtumors <1 recurrence/yr Recurrence probability 14%/yr AUC % (95% CI) 14.0 (10.2 17.9) Eur. Urol 69 2016

ΠΡΟΟΔΟΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ GRADE and T stage TaG1 < T1G3 T1G3 5-yr progression rates 20% AUC % (95% CI) 19.8 (12.0 27.6) Eur. Urol 69 2016 60

Death due to Bladder Cancer TaG1-2 2% καταλήγει από την νόσο T1G3 OR 11.3% στα 5yr AUC % (95% CI)11.3 (5.0 17.6) Δεν μπορούμε να αναγνωρίσουμε ποιοι χρειάζονται επιθετική αντιμετώπιση από τα Τ1

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τhe most important prognostic factors for early recurrence were prior recurrence rate, number of tumors, and grade For progression, the most important factors were stage and grade Patients previously identified at the highest risk of recurrence still remain at high risk even when treated with 1 3 yr of maintenance BCG with T1G3 tumors, even without CIS, do relatively poorly, with 5-yr progression- and disease-specific death rates of 19.8% and 11.3% T1G3 patients with recurrent and/or multiple lesions should be considered for early cystectomy instead of BCG

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΙΑ ΔΟΣΗ Χ/ΚΟΥ Meta analysis individual patient data 2278 pts [HR]: 0.65; 95% CI, 0.58 0.74; p < 0.001 Median first recurrence were 12 and 3 yr, respectively Eur. Urol 69 (2016) 231

J urology 2002

ΤΡΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΟΥ BCG Eur. Urol. 61 2012.

Πως δρα το BCG στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστης 12 μήνες μόνο αν γινότανε αναμνηστική δόση κάθε μήνα J Urol. 1990 Jul;144(1):53-8.

Effects of local bacillus Calmette-Guerin therapy in patients with bladder carcinoma on immunocompetent cells of the bladder wall Mononuclear cells 12 m J Urol. 1990 Jul;144(1):53-8.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΙΣΗΣ Single course versus maintenance bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder tumors: a prospective, randomized trial. J. Urology 1987 Aug;138(2):295-8. A prospective randomized trial of maintenance versus nonmaintenance intravesical bacillus Calmette-Guérin therapy of superficial bladder cancer. J. CLINICAL ONCOLOGY 1987 Mar;5(3):441-9.

FDA APPROVAL 1990 BCG vs CHEM First Randomized Trial Level 1 Lamm et.al 262 ασθενείς με Ta και T1 με η χωρίς in situ Με follow up 5 χρόνια 6/w -3-6-12-18-24 Περισσότερες παρενέργειες αλλά όχι σοβαρές 22.5 vs 10 μήνες DFS BCG vs DOX σε in Situ και Ta-1

The holly grail

Prospective randomized trials High risk TCC Full (81mg) vs Rd (27mg) CUETO 90008 500 Pts T1G3 15% In situ 5% BCG μέχρι 5 μήνες 11%vs13% 28% vs 30% subgroup analysis better efficacy of the standard in T1G3 p>0.05 Intermediate risk...inconclusive in high risk Bju int 89

THE ONLY WITH T1G3 and in Situ CUETO 95012 155 pts randomized 81 mg vs 27 mg (weekly 6 and fortnightly 6 thereafter) gh 35.4% vs 42.5% recurrence rate, and a 24.7% vs 26% progression rate 12% difference in DFS p>0.05 J Urol. 174, 1242 1247

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ UNDERPOWRED η μελέτη ήταν διερευνητική χωρίς να έχει συγκεκριμένο στατιστικό πλάνο το δείγμα των ασθενών δεν είχε επιλέγει βάση στατιστικών κριτηρίων

Ta-T1/Gi-ii

ΠΟΙΟ ΕΊΝΑΙ ΤΟ ΙΔΑΝΙΚΟ ΣΧΗΜΑ BCG? Full dose BCG with 1 yr of maintenance 1/3 dose BCG with 1-yr maintenance 1/3 dose BCG with 3 yr of maintenance Full dose BCG with 3 yr of maintenance 41% high risk 58% intermediate EUR UR 63 2013 462

F/D vs 1/3 one yr/3yrs F/D vs 1/3 HR: 1.15; 95% CI, 0.98 1.35; p = 0.045 1yr vs 3yrs (HR: 1.17; 95% CI, 0.99 1.38; p = 0.069 EUR UR 63 2013 462

EUR UR 63 2013 462

ΠΡΟΟΔΟΣ Της ΝΟΣΟΥ ΚΑΙ ΕΠΙΒΙΩΣΗ

ΠΡΟΟΔΟΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΥΠΟ BCG Μέτα ανάλυση A Böhle 1277 pts BCG vs MITM P = 0.02) (OR = 0.66 95% CI 0.47 to 0.94) -1 favours MMC no statistically significant difference between the two treatments if no maintenance was performed 1 favours BCG Urology 2005163,682 686

ΜΕ ΤΟ ΙN SITU TI?

BCG στο in SITU 185 patients weekly BCG instillations (80 mg) for eight weeks BVG The5-yearPFS rate was 78.5% The extension of CIS was the only independent prognostic factor PFS (P = 0.020,) Int.j, ur 2008 15, 309

BCG vs chemo στο in SITU Meta analysis 2500 ασθενείς OR 0.41, 95% CI from 0.30 to 0.56, p 0.0001 OR 0.57, 95% CI from 0.34 to 0.97, p 0.04 No evidence of disease Inconclusive for progression and survival median 3.6 yrs follow up J Ur Vol. 174, 86 92, July 2005

ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΠΡΟΒΛΉΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΟΥ BCG 6 BCG doses = 10.000-100.000 εμβολιασμούς 2012 η Sanofi (ImmuCyst))μείωσε την παραγωγή λόγω προβλημάτων αποστείρωσης στην διαδικασία παραγωγής το 2015 η Merck Sharp Dohme Limited (Onoctice) ανακοίνωσε μείωση της παραγωγής λόγω προβλημάτων στην παραγωγή αλλά και για αυξημένη ζήτηση Υπήρξε μείωση στην παγκόσμια παραγωγή

ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΧΩΡΙΣ IN SITU, INDERMEDIATE RISK, -STOP MAINTENANCE MONO ME IN SITU, RD x 2-3YRS 1/3 DOSE x 1YR (CANADA 2014) MMC κάθε μήνα μέχρι ένα χρόνο Σε ενδεχόμενο αλλεργίας η αποτυχίας στην MM C τοτε GEMCITABINE 2000 κάθε w x 6w Eur uro 67 2015 pg 359

Ποιος είναι ο κατάλληλος ασθενής για κυστεκτομή Eur. Urol 67 (2015) 74.

bladder neck and prostatic urethral involvement lamina propria invasion depth, lymphovascular invasion

ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΙΑ ΜΕΤΑΞΥ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ Eur. Urol 67 (2015) 74.