ΠΝΕΤΜΟΝΙΚΗ ΕΜΒΟΛΗ: ΕΝΔΕΙΞΕΙ ΚΑΙ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ο ΡΟΛΟ ΣΩΝ ΝΕΩΣΕΡΩΝ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΩΝ

ΠΝΕΤΜΟΝΙΚΗ ΕΜΒΟΛΗ: ΕΝΔΕΙΞΕΙ ΚΑΙ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ο ΡΟΛΟ ΣΩΝ ΝΕΩΣΕΡΩΝ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΩΝ ΑΘΑΝΑΙΟ Ν. ΚΑΡΣΑΛΗ ΕΠΙΜΕΛΗΣΗ Αϋ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Γ.Ν. ΧΙΟΤ

ΠΝΕΤΜΟΝΙΚΗ ΕΜΒΟΛΗ ΕΝΔΕΙΞΕΙ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ο ΡΟΛΟ ΣΩΝ ΝΕΩΣΕΡΩΝ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΩΝ

2012 5.1. In patients with acute PE, we recommend initial treatment with parenteral anticoagulation (LMWH, fondaparinux, IV or SC UFH) over no such initial treatment (Grade 1B). 5.2.1. In patients with a high clinical suspicion of acute PE, we suggest treatment with parenteral anticoagulants compared with no treatment while awaiting the results of diagnostic tests (Grade 2C). 5.2.2. In patients with an intermediate clinical suspicion of acute PE, we suggest treatment with parenteral anticoagulants compared with no treatment if the results of diagnostic tests are expected to be delayed for more than 4 h (Grade 2C). 5.2.3. In patients with a low clinical suspicion of acute PE, we suggest not treating with parenteral anticoagulants while awaiting the results of diagnostic tests, provided test results are expected within 24 h (Grade 2C).

Η ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΧΟΡΗΓΕΙΣΑΙ: 1. Ε ΟΛΟΤ ΣΟΤ ΑΘΕΝΕΙ ΜΕ ΔΙΑΓΝΩΗ Π.Ε 2. ΚΑΙ Ε ΑΤΣΟΤ ΜΕ ΤΨΗΛΗ Η ΕΝΔΙΑΜΕΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΠΟΨΙΑ ΓΙΑ ΟΞΕΙΑ Π.Ε, ΧΩΡΙ ΣΗΝ ΑΝΑΜΟΝΗ ΓΙΑ ΟΡΙΣΙΚΗ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΗ ΣΗ ΔΙΑΓΝΩΗ ΜΕ ΣΙ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΙΚΕ ΕΞΕΣΑΕΙ

Η ΔΡΑΗ ΣΩΝ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΩΝ AT AT AT Xa AT Thrombin UFH AT AT AT Xa AT Thrombin LMWH AT AT AT Xa AT Thrombin FONDAPARINUX

LMWH or fondaparinux is recommended over UFH Προβλζψιμθ βιοδιακεςιμότθτα. Σαχφτερθ μζγιςτθ αντιπθκτικι δράςθ. Δεν χριηουν παρακολοφκθςθσ για το αντιπθκτικό τουσ αποτζλεςμα. Αν χρειαςτεί, επίπεδα του παράγοντα Xa μποροφν να προςδιοριςτοφν, κυρίωσ ςε εγκφουσ και αςκενείσ με νεφρικι ανεπάρκεια. (4 h μετά τθν πρωινι ζνεςθ το προτεινόμενο κεραπευτικό όριο είναι 0.6 1.0 IU/mL για δφο δόςεισ θμερθςίωσ και 1.0 2.0 IU/mL για κεραπεία μίασ δόςθσ τθν θμζρα.)

ΑΡΧΙΚΗ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΗΝ ΟΞΕΙΑ ΠΝΕΤΜΟΝΙΚΗ ΕΜΒΟΛΗ

ΗΙΣ type ΙΙ For patients with suspected or confirmed heparin-induced thrombocytopenia, a non heparin-based anticoagulant, such as lepirudin, bivalirudin, or argatroban, should be used.

ΟΙ ΙΧΤΟΤΕ ΟΔΗΓΙΕ ΤΝΙΣΟΤΝ: ΕΝΑΡΞΗ ΜΕ ΧΜΒ (LMWH) ΗΠΑΡΙΝΗ, fondaparinux, ΚΛΑΙΚΗ ΗΠΑΡΙΝΗ (UFH) ΚΑΙ ΟΣΑΝ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΘΕΙ Η ΔΙΑΓΝΩΗ ΣΗ ΠΕ ΠΡΟΘΗΚΗ ΑΠΟ ΣΟΤ ΣΟΜΑΣΟ ΚΟΤΜΑΡΙΝΙΚΟΤ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΟΤ ΔΙΑΚΟΠΗ LMWH, UFH, fondaparinux ΟΣΑΝ ΣΟ INR 2.0 ΑΛΛΑ ΟΧΙ ΝΩΡΙΣΕΡΑ ΑΠΟ ΣΙ 5 ΜΕΡΕ ΑΠΟ ΣΗΝ ΕΝΑΡΞΗ ΣΩΝ ΚΟΤΜΑΡΙΝΙΚΩΝ (ε πρώιμθ διακοπι, ο μακρφσ χρόνοσ θμίςειασ ηωισ του παράγοντα ΙΙ και ο βραχφσ των πρωτεϊνών C και S μπορεί να προκαλζςει παράδοξθ υπερπθκτικότθτα) ΗΠΑΡΙΝΗ ΧΜΒ ΗΠΑΡΙΝΗ FONDAPARINUX ΗΜΕΡΑ 1 ΗΜΕΡΑ 5-11 ΚΟΤΜΑΡΙΝΙΚΑ

ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΙΝΔΤΝΟ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΚΙΝΔΤΝΟ ΤΠΟΣΡΟΠΗ

Predictors of Recurrence After Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism: A Population-Based Cohort Study Arch Intern Med. 2000;160(6):761-768. Kaplan-Meier Estimates of the Cumulative Incidence of First Overall Thromboembolism Recurrence Among Olmsted County, Minnesota, From 1966 Through 1990.

Predictors of Recurrence After Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism: A Population-Based Cohort Study Predictors of Recurrence After Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism: A Population-Based Cohort Arch Intern Med. Study 2000;160(6):761-768. Kaplan-Meier estimates of cumulative incidence of first overall venous thromboembolism (VTE) recurrence and hazard of first overall recurrence per 1000 person-days among Olmsted County, Minnesota, residents with a first life-time VTE diagnosed from 1966 through 1990.

Thromb Haemost 2008; 99: 683 690

Prandoni P et al. Haematologica 2007;92:199-205 CUMULATIVE INCIDENCE OF RECURRENT THROMBOEMBOLISM SEPARATELY IN PATIENTS WITH IDIOPATHIC (UNPROVOKED) AND SECONDARY VTE.

ΠΡΟΔΙΟΡΙΜΟ ΚΙΝΔΤΝΟΤ ΤΠΟΣΡΟΠΗ ΣΗ Π.Ε. ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΠΝΕΤΜΟΝΙΚΗ ΕΜΒΟΛΗ: 2-3 ΦΟΡΕ KΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΙΑ: ΕΩ 6 ΦΟΡΕ ΑΝΣΙΦΩΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΤΝΔΡΟΜΟ (αντιπθκτικό λφκου, καρδιολιπινικά αντιςϊματα): 3 ΦΟΡΕ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ: (ανεπάρκεια πρωτεϊνϊν C ι S, V Leiden ι μεταλλαγμζνου ΙΙ) 2-4 ΦΟΡΕ ΑΝΔΡΙΚΟ ΦΤΛΛΟ: ± ΠΑΧΤΑΡΚΙΑ : ± Χ.Α.Π : ± ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΙΣΟΡΙΚΟ : ±

95 % reduction Major bleeding: 3.8% vs. 0 % per patient-year. (p=0.09)

HASBLED SCORE>3, ΚΙΝΔΤΝΟ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΤΠΕΡΣΑΗ >160mmHg ΑΝΩΜΑΛΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ - ΗΠΑΣΙΚΗ (ΑΠΟ 1 ΒΑΘΜΟ) ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΕΠΕΙΟΔΙΟ ΙΣΟΡΙΚΟ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΑΣΑΘΕ INR ΗΛΙΚΙΑ >65 ΦΑΡΜΑΚΑ-ΑΛΚΟΟΛ (1 ΒΑΘΜΟ ΣΟ ΚΑΘΕΝΑ)

HR=0.48

Διαδεδομζνθ πρακτικι: Μετά 3-6 μινεσ αντιπθκτικϊν, διακοπι 1 μινα και D-dimer test. Αν τα D-dimers, ςυνζχιςθ των αντιπθκτικϊν λόγω αυξθμζνου κινδφνου υποτροπισ. d-dimer Testing to Determine the Duration of Anticoagulation Therapy Gualtiero Palareti, et al. for the PROLONG Investigators N Engl J Med 2006; 355:1780-1789

Recurrent VTE, Major Hemorrhage or Death from any cause

Aspirin therapy (100 mg daily) had 42% reduction of recurrence compared with placebo, p=0.02 BACKGROUND: About 20% of patients with unprovoked venous thromboembolism have a recurrence within 2 years after the withdrawal of oral anticoagulant therapy. Extending anticoagulation prevents recurrences but is associated with increased bleeding. The benefit of aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism is unknown. METHODS: In this multicenter, investigator-initiated, double-blind study, patients with first-ever unprovoked venous thromboembolism who had completed 6 to 18 months of oral anticoagulant treatment were randomly assigned to aspirin, 100 mg daily, or placebo for 2 years, with the option of extending the study treatment. The primary efficacy outcome was recurrence of venous thromboembolism, and major bleeding was the primary safety outcome. RESULTS: Venous thromboembolism recurred in 28 of the 205 patients who received aspirin and in 43 of the 197 patients who received placebo (6.6% vs. 11.2% per year; hazard ratio, 0.58; 95% confidence interval [CI], 0.36 to 0.93) (median study period, 24.6 months). During a median treatment period of 23.9 months, 23 patients taking aspirin and 39 taking placebo had a recurrence (5.9% vs. 11.0% per year; hazard ratio, 0.55; 95% CI, 0.33 to 0.92). One patient in each treatment group had a major bleeding episode. Adverse events were similar in the two groups. CONCLUSIONS: Aspirin reduced the risk of recurrence when given to patients with unprovoked venous thromboembolism who had discontinued anticoagulant treatment, with no apparent increase in the risk of major bleeding

l LONG TERM TREATMENT

Alban S. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12-20. Class Target 1930s 1940s 1980s 1990s Heparin ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) VKA II, VII, IX, X (Protein C,S) LMWH ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) Direct Thromb. Inhib. Thrombin Indirect Xa inhibitors ATIII + Xa Direct Inhibitors FXa; FIIa; 2000s Route Parenteral Oral Parenteral Parenteral Parenteral Oral Monitored Monitored Non monitored Monitored Non monitored Non monitored ANTICOAGULANT EVOLUTION

The sites of action of new anticoagulants in the coagulation cascade. Xa IIa Hankey G J, Eikelboom J W Circulation 2011;123:1436-1450

The New Oral Anticoagulants: Similar Yet Different Thrombin Inhibitors: 1. Dabigatran: pro-drug, renal clearance - twice daily FXa Inhibitors: 1. Rivaroxaban: renal clearance - once daily 2. Apixaban: hepatic clearance - twice daily 3. Edoxaban: hepatic clearance - once daily Circulation 2010;121:1523-1532

ΝΕΟΣΕΡΑ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΑ Άμεςθ ζναρξθ δράςθσ Προβλζψιμο αποτζλεςμα με ςτακερι δόςθ Χωρίσ αλλθλεπιδράςεισ με άλλα φάρμακα ι τροφζσ ΚΟΤΜΑΡΙΝΙΚΑ Ζχουν αντίδοτο Μακρόχρονθ εμπειρία Χαμθλό κόςτοσ

Dabigatran in VTE (RECOVER I,II) Parenteral anticoagulant Dabigadran 150 mg bid Parenteral anticoagulant VKA target INR 2.5

p<0.001 p=0.38

RIVAROXABAN IN PE (EINSTEIN PE): Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study Up to 48 hours heparins/fondaparinux treatment permitted before study entry 88 primary efficacy outcomes needed Non-inferiority margin: 2.0 Predefined treatment period of 3, 6, or 12 months Day 1 Day 21 Objectively confirmed PE ± DVT N=4833 R Rivaroxaban Rivaroxaban 15 mg bid 20 mg od Enoxaparin bid for at least 5 days, 30-day poststudy treatment period plus VKA INR 2.5 (range 2.0 3.0) Primary efficacy outcome: first recurrent VTE Principal safety outcome: first major or non major clinically relevant bleeding

EINSTEIN PE: PRIMARY EFFICACY OUTCOME ANALYSIS Rivaroxaban (N=2419) Enoxaparin/VKA (N=2413) n (%) n (%) First symptomatic recurrent VTE 50 (2.1) 44 (1.8) Recurrent DVT 18 (0.7) 17 (0.7) Recurrent DVT + PE 0 2 (<0.1) Non-fatal PE 22 (0.9) 19 (0.8) Fatal PE/unexplained death where PE cannot be ruled out 10 (0.4) 6 (0.2) HR 0.75 1.12 1.68* 0 1.00 2.00 Rivaroxaban superior p=0.57 for superiority (two-sided) Rivaroxaban non-inferior P=0.0026 for non-inferiority (one-sided) Rivaroxaban inferior *Potential relative risk increase <68.4%; absolute risk difference 0.24% ( 0.5 to 1.02)

Cumulative event rate (%) EINSTEIN PE: PRINCIPAL SAFETY OUTCOME MAJOR OR NON-MAJOR CLINICALLY RELEVANT BLEEDING 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Rivaroxaban n/n (%) 249/2412 (10.3) Enoxaparin/VKA n/n (%) 274/2405 (11.4) HR (95% CI) p-value 0.90 (0.76 1.07) p=0.23 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Enoxaparin/VKA N=2405 Rivaroxaban N=2412 p=0,23 Number of patients at risk Rivaroxaban 2412 2183 2133 2024 1953 1913 1211 696 671 632 600 588 313 Enoxaparin/VKA 2405 2184 2115 1990 1923 1887 1092 687 660 620 589 574 251 Safety population

Cumulative event rate (%) EINSTEIN PE: MAJOR BLEEDING 3.0 Rivaroxaban n/n (%) Enoxaparin/VKA n/n (%) HR (95% CI) p-value 2.5 2.0 1.5 26/2412 (1.1) 52/2405 (2.2) 0.49 (0.31 0.79) p=0.0032 p=0,0032 Enoxaparin/VKA N=2405 1.0 0.5 Rivaroxaban N=2412 0.0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban 2412 2281 2248 2156 2091 2063 1317 761 735 700 669 659 350 Enoxaparin/VKA 2405 2270 2224 2116 2063 2036 1176 746 719 680 658 642 278 Safety population

EINSTEIN PE: CONCLUSIONS In patients with acute symptomatic PE with or without DVT, rivaroxaban showed: Non-inferiority to LMWH/VKA for efficacy: HR=1.12 (0.75 1.69); (p non-inferiority =0.0026) Similar findings for principal safety outcome: HR=0.90 (0.76 1.07); p=0.23 Superiority for major bleeding: HR=0.49 (0.31 0.79) p=0.0032 Consistent efficacy and safety results irrespective of age, body weight, gender, kidney function and cancer

Apixaban: AMPLIFY-study

Edoxaban: HOSUKAI-study

ΙΧΤΟΤΑ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΗΠΑΡΙΝΗ ΧΜΒ ΗΠΑΡΙΝΗ FONDAPARINUX ΚΟΤΜΑΡΙΝΙΚΑ ΗΜΕΡΑ 1 ΗΜΕΡΑ 5-11 ΣΟΤΛΑΧΙΣΟΝ 3ΜΗΝΕ RECOVER STUDY HOKUSAI STUDY (ongoing) ΑΛΛΑΓΗ ΧΜΒΗ DABIGADRAN 1X2/ EDOXABAN 1X1 ΗΜΕΡΑ 1 ΗΜΕΡΑ 5-11 ΣΟΤΛΑΧΙΣΟΝ 3ΜΗΝΕ ΜΟΝΟ ΑΠΟ ΣΟΤ ΣΟΜΑΣΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ EINSTEIN DVT/PE STUDY AMPLIFY STUDY (ongoing) ΗΜΕΡΑ 1 RIVAROXABAN 15X2 ΓΙΑ 3 ΕΒΔΟΜΑΔΕ ΜΕΣΑ RIVAROXABAN 20 1X1 ΗΜΕΡΑ 1 ΣΟΤΛΑΧΙΣΟΝ 3ΜΗΝΕ APIXABAN 10 1X2 ΓΙΑ 1 ΕΒΔΟΜΑΔA ΜΕΣΑ APIXABAN 5 1X2 ΣΟΤΛΑΧΙΣΟΝ 3ΜΗΝΕ

ΤΜΠΕΡΑΜΑΣΑ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ME XMB Η ΚΛΑΙΚΗ ΗΠΑΡΙΝΗ Η FONDAPARINUX: Ε ΟΛΟΤ ΣΟΤ ΑΘΕΝΕΙ ΜΕ ΔΙΑΓΝΩΗ Π.Ε ΚΑΙ Ε ΑΤΣΟΤ ΜΕ ΤΨΗΛΗ Η ΕΝΔΙΑΜΕΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΠΟΨΙΑ ΓΙΑ ΟΞΕΙΑ ΠΕ, ΧΩΡΙ ΣΗΝ ΑΝΑΜΟΝΗ ΓΙΑ ΟΡΙΣΙΚΗ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΗ ΣΗ ΔΙΑΓΝΩΗ ΜΕ ΣΙ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΙΚΕ ΕΞΕΣΑΕΙ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΚΟΤΜΑΡΙΝΙΚΑ : 3 ΜΗΝΕ Ε ΠΝΕΤΜΟΝΙΚΗ ΕΜΒΟΛΗ ΑΠΟ ΑΝΑΣΡΕΨΙΜΑ ΑΙΣΙΑ ΣΟΤΛΑΧΙΣΟΝ ΓΙΑ 3 ΜΗΝΕ Ε ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΠΕ ΚΑΙ ΠΑΡΑΣΑΗ ΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ε ΑΘΕΝΕΙ ΜΕ ΜΙΚΡΟ Η ΜΕΣΡΙΟ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΟ ΚΙΝΔΤΝΟ ΕΠΙ ΜΑΚΡΟΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ε ΔΕΤΣΕΡΟ ΕΠΕΙΟΔΙΟ ΙΔΙΟΠΑΘΟΤ ΠΕ ΕΚΣΟ ΑΝ ΕΙΝΑΙ ΤΨΗΛΟΤ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΟΤ ΚΙΝΔΤΝΟΤ ΣΟΤΛΑΧΙΣΟΝ 3 ΜΗΝΕ ΧΜΒΗ Ε ΑΘΕΝΕΙ ΜΕ ΠE KAI ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ ΚΑΙ ΜΕΣΑ ΑΝΑΛΟΓΩ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΟΤ ΚΙΝΔΤΝΟΤ ΤΝΣΟΜΑ ΑΝΑΜΕΝΕΣΑΙ ΝΑ ΑΛΛΑΞΟΤΝ ΟΙ ΘΕΡΑΠΕΤΣΙΚΟΙ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΙ ΛΟΓΩ ΣΩΝ ΝΕΩΣΕΡΩΝ ΑΝΣΙΠΗΚΣΙΚΩΝ

ΕΤΧΑΡΙΣΩ ΓΙΑ ΣΗΝ ΠΡΟΟΧΗ Α