Κωνσταντίνος Τούτουζας Ά Πανεπιστηµιακή Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκοµείο

Κωνσταντίνος Τούτουζας Ά Πανεπιστηµιακή Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκοµείο

Επιδηµιολογία Στεφανιαία νόσος Οξέα στεφανιαία σύνδροµα PCI Περιφερική αρτηριοπάθεια

Percent of Total Population CAD 59.3% 8.4% 1.6% PAD 12.2% Risk Factors Only = 18.3% Cerebrovascular Disease 1.2% 16.6% Patients with cerebrovascular disease = 27.8% of the REACH Registry population Of the total CVD population: 71% had a stroke 51% had a TIA 20% had both Bhatt DL. JAMA 2006

Αντιαιµοπεταλιακή αγωγή: ιαφορές στον µηχανισµό δράσης µεταξύ Ασπιρίνης και Κλοπιδογρέλης ΚΛΟΠΙ ΟΓΡΕΛΗ C ADP ADP GPllb/llla (Υποδοχέας ινωδογόνου) ΑΣΟ Ενεργοποίηση COX Κολλαγόνο θροµβίνη TXA2 COX (κυκλο-οξυγενάση) ADP (διφωσφορική αδενοσίνη) TXA2 (θροµβοξάνη A2) TXA 2 Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347 77.

ΘΕΙÏΚΗ ΚΛΟΠΙ ΟΓΡΕΛΗ Η Όξινη Θειϊκή Κλοπιδογρέλη επιλέχθηκε ανάµεσα σε 20.000 διαφορετικά υπό εξέλιξη µόρια, ώστε να διαθέτει ιδανική ισορροπία αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας Όπως ρητά αναφέρεται στην πατέντα Sanofi SA: US4529596 (1985) &US4847265 (1989) που είναι σε ισχύ στην Ελλάδα έως 16 Φεβρ. 2013, «το Plavix αποτελεί όξινο θειϊκό άλας του d-εναντιοµερούς της ουσίας PCR 4099, όπως oνοµαζόταν σε µελέτες από τη Sanofi» 1 Το d-εναντιοµερές της Κλοπιδογρέλης (SR 25989) χρειάζεται να µεταβολισθεί in vivo για να εκδηλώσει την αντιαιµοπεταλική δράση 2-3 Απόσπασμα από PHARMEUROPA Vol. 21, No. 3, July 2009 1. KS Bhukhanwala et al. Expert Opinion Ther. Patents, 2006; 16 (12): 1609-1611 2. Herbert JM et al. Cardiovascular Drug Res, 1993; 11: 180-198 3. Savi P et al. Clin Appl Thrombosis Haemostasis, 1996; 2: 35-42

Στην Ελληνική Αγορά, κυκλοφόρησαν πρόσφατα σκευάσµατα Βεσυλικής Κλοπιδογρέλης Περιορισµένες ενδείξεις : Μόνο ως ΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΘΗΡΟΘΡΟΜΒΩΤΙΚΩΝ ΕΚ ΗΛΩΣΕΩΝ σε ασθενείς µε ιστορικό ΟΕΜ / ΑΕΕ και εγκατεστηµένη ΠΑΝ εν ενδείκνυνται για τη ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΞΕΩΝ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΣΥΝ ΡΟΜΩΝ Απουσία καταγεγραµµένης κλινικής εµπειρίας Η Όξινη Θειϊκή Κλοπιδογρέλη έχει χορηγηθεί σε περισσότερους από 100 εκατοµµύρια ασθενείς παγκοσµίως, έχοντας εγκεκριµένες ενδείξεις σε ΟΛΟ ΤΟ ΦΑΣΜΑ ΤΩΝ ΑΘΗΡΟΘΡΟΜΒΩΤΙΚΩΝ ΕΚ ΗΛΩΣΕΩΝ Απουσία Τεκµηρίωσης σε Κλινικές Μελέτες Βεσυλική Κλοπιδογρέλη : µόνο περιορισµένες µελέτες Βιοϊσοδυναµίας σε υγιείς εθελοντές Όξινη Θειϊκή Κλοπιδογρέλη : >140.000 ασθενείς σε µελέτες

Συµπεράσµατα για τους Κλινικούς Ιατρούς Πριν την χρήση διαφορετικών αλάτων κλοπιδογρέλης απαιτούνται περαιτέρω φαρµακοκινητικά, φαρµακοδυναµικά και κλινικά δεδοµένα : Μέτρηση του Ενεργού Μεταβολίτη Έλεγχος και παρακολούθηση της λειτουργικότητας των αιµοπεταλίων σε ασθενείς που λαµβάνουν ήδη αγωγή µε άλλο άλας κλοπιδογρέλης Φαρµακοκινητικά δεδοµένα σε ηλικιωµένους και γυναίκες και σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν συνδυαστική αγωγή µε ΑΣΟ ή άλλα σκευάσµατα : ΑΛΛΗΛΕΠΙ ΡΑΣΕΙΣ Πριν την έγκριση για συγχορήγηση µε το ΑΣΟ σε Οξέα Περιστατικά, κλινικά δεδοµένα αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας θεωρούνται απαραίτητα.

Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο, Παροδικό Ισχαιµικό Επεισόδιο CHARISMA CAPRIE MATCH ACTIVE CARESS CASTIA Οξύ Έµφραγµα Μυοκαρδίου, Ασταθής Στηθάγχη, Ιστορικό ΟΕΜ, PCI (µε ή χωρίς τοποθέτηση stent), Κολπική Μαρµαρυγή CHARISMA CAPRIE ACTIVE COMMIT CLARITY CURE 2 CLASSICS 3 CREDO 4 CURRENT Περιφερική Αρτηριακή Νόσος CHARISMA CAPRIE CASPAR

Εισαγωγή Στεφανιαία νόσος Οξέα στεφανιαία σύνδροµα PCI

Τύπος % odds reduction Οξύ έµφραγµα µυοκαρδίου Οξύ ΑΕΕ Ιστορικό ΟΕΜ Ιστορικό ΑΕΕ/παροδικού ΑΕΕ Άλλη καρδιαγγειακή νόσος Στεφανιαία νόσος ΠΑΝ (e.g. ιαλ. χωλότητα) Εµβολική νόσος (e.g. Κολπική µαρµαρυγή) Άλλη (e.g. Σακχ. διαβήτης) Σύνολο µελετών 22% ±2 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Αντι-αιµοπεταλιακά Οµάδα ελέγχου Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 71 86.

Συνολικό Ποσοστό Συµβαµάτων (%) Mέση διάρκεια αγωγής και παρακολούθησης = 1.91 έτη 16 12 8 4 Ασπιρίνη (AΣΟ) 5.83% 5.32% Κλοπιδογρέλη AΣΟ Κλοπιδογρέλη 8.7% Συνολική Μείωση Σχετικού Κινδύνου (P = 0.045) (Αριθµός Ασθενών που συµπεριλήφθηκαν στη µελέτη N=19,185) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Μήνες Παρακολούθησης (Follow Up) CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329 1339

Yusuf S et al., Circulation 2003; 107:966107:966-972

Patients with endpoint (%) 15 10 5 Placebo (14.1%) Clopidogrel (11.6%) OR: 20% p=0.03 0 0 5 10 15 20 25 30 Time (days) Sabatine M et al. New Engl J Med 2005; 352: 1179 1189.

Απόφραξη αρτηρίας, Θάνατος, ΕΜ (%) 25 20 15 10 5 0 36% Odds reduction 15,0% n=1752 Κλοπιδογρέλη Φ 300mg + Σ 75 mg 21.7% n=1739 Χωρίς Κλοπιδογρέλη Odds ratio = 0.64 (95% CI 0.53 0.76) p = 0.00000036 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.6 Υπεροχή Κλοπιδογρέλης Χωρίς Κλοπιδογρέλη Sabatine MS et al. N Engl J Med 2005;352:1179 1189

Patients with ST-segment 3491 patients aged <76 years with STEMI, receiving fibrinolytic therapy Randomised to clopidogrel or placebo in the ambulance or on admission resolution at ECG (%) 100 80 60 40 20 0 Patients randomised in ambulance (n=216) Patients randomised upon admission (n=3275) 47,2 p=0.02 37 p=0.05 63,2 52,7 90 min 180 min Time after administration of loading dose Clopidogrel given in the ambulance is associated with ST-segment resolution Verheugt F et al. J Thromb Thrombolysis 2006

Καρδιαγγειακά Συµββάµατα (%) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Placebo 10.1%) Clopidogrel (9.3%) 0 0 7 14 21 28 Ηµέρες µετά την Τυχαιοποίηση RRR=9% P=0.002 Chen ZM et al. Lancet, 2005; 366: 1607-1621

Mortality (%) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Placebo (8.1%) Clopidogrel (7.5%) RRR=7% p=0.03 0 0 7 14 21 28 Days (up to 28 days) Chen ZM et al. Lancet, 2005; 366: 1607-1621

Mean Max ST Resolution* Mean Sum ST Resolution* TIMI 2/3 Flow** Mean ctfc** Percent of Patients (%) 100 80 60 50 40 20 10 55% p=0.047 45% 53% p=0.041 43% 83% p=0.33 72% 25.5 p=0.027 33.5 35 30 25 20 15 10 5 TIMI Frame Count 0 Clopi + ASA (n=42) Placebo + ASA (n=36) Clopi + ASA (n=42) Placebo + ASA (n=36) Clopi + ASA (n=42) Placebo + ASA (n=36) Clopi + ASA (n=42) Placebo + ASA (n=36) 0 *Evaluated 90 minutes after fibronolysis **Evaluated predischarge Dogan A, et al. Am Heart J 2005;149:1037-42.

Χωρίς GPΙ Μελέτη Clopi PreRx No PreRx PCI-CURE 27/1039 (2.6) 39/988 (3.9) CREDO 26/473 (5.5) 34/519 (6.6) PCI-CLARITY 22/639 (3.4) 30/615 (4.9) OVERALL 75/2151 (3.5) 103/2122 (4.9) Υπέρ PreRx Κατά PreRx OR 0.72 (0.53-0.98) 0.98) P=0.03 Με GPI Μελέτη Clopi PreRx No PreRx PCI-CURE 14/274 (5.1) 23/357 (6.4) CREDO 29/427 (6.8) 32/396 (8.1) PCI-CLARITY 12/288 (4.2) 28/310 (9.0) OVERALL 55/989 (5.6) 83/1063 (7.8) 0.25 0.5 1.0 2.0 OR (95% CI) P=0.85 for heterogeneity by GPI use OR 0.69 (0.47-1.00) P=0.05 0.25 0.5 1.0 2.0 Sabatine MS et al. ESC 2006 OR (95% CI)

Κριτήρια εισαγωγής Μέτριου-υψηλού κινδύνου ασθενείς µε ΟΣΣ προγραµµατισµένοι για PCI: UA/NSTEMI (TIMI Risk Score 3) εντός 72 ωρών STEMI: Primary PCI ( 12 ώρες) STEMI: Secondary PCI, >12 ώρες,αλλά 14 µέρες, (σε αγωγή µε ASA) Κριτήρια αποκλεισµού Χρήση οποιασδήποτε θειενοπυριδίνης εντός 5 ηµερών από την τυχαιοποίηση Καθηµερινή αγωγή µε NSAID ή αναστολείς Cox-2 Θροµβόλυση < 24 ώρες Αυξηµένος κίνδυνος αιµορραγίας Ιστορικό αιµορ. ΑΕΕ ή ισχαιµ. ΑΕΕ 3 µήνες NSTEMI=Non ST-Elevation Myocardial Infarction; PCI=Percutaneous Coronary Intervention; STEMI=ST- Elevation Myocardial Infarction; TIMI=Thrombolysis In Myocardial Infarction; UA=Unstable Angina; NSAID=Non-steroidal Anti-Inflammatory Drug Wiviott SD et al. Circulation 2007; 116(25): 2923-2932

Clopidogrel (n=1.765, %) Prasugrel (n=1.769, %) PCI 1714 (97) 1711 (97) Stent used for index PCI 1633 (93) 1624 (92) BMS (µόνο) 1059 (60) 1040 (59) DES (µόνο) 574 (33) 584 (33) Πρόσβαση Μηριαία 1598 (91) 1598 (91) Κερκιδική 155 (9) 158 (9) Άλλη 2 (<1) 2 (<1) Πολυαγγειακή PCI 136 (8) 132 (8) Montalescot G et al. Lancet 2009; 373(9665): 723-731

15 12.4 Επεισόδια (%) 10 5 9.5 6.5-32% p=0.002 10.0-21% p=0.02 Clopidogrel Prasugrel 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Χρόνος (ηµέρες) Montalescot G et al. Lancet 2009; 373(9665): 723-731

Εισαγωγή Στεφανιαία νόσος Οξέα στεφανιαία σύνδροµα PCI

3,5 3 Ασπιρίνη OAC + Ασπιρίνη Ασπιρίνη & Τικλοπιδίνη 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Επαναιµάτωση Θρόµβωση stent Υποτροπιάζον ΟΕΜ N Engl J Med 1998;339:1665-71.

Clopidogrel + Συνήθης θεραπεία τιµή p συνήθης θεραπεία µόνον % % Από το PCI έως 30 ηµέρες Μείζονες 1,6 1,4 NS Απειλητικές για τη ζωή 0,7 0,7 Άλλες µείζονες 0,9 0,7 Ελάσσονες 1,0 0,7 NS PCI έως λήξη παρακολούθησης Μείζονες 2,7 2,5 NS Απειλητικές για τη ζωή 1,2 1,3 Άλλες µείζονες 1,5 1,1 Ελάσσονες 3,5 2,1 0,03 The CURE Investigators. Lancet August 2001

Ποσοστά καρδιαγγειακών συµβαµάτων (%) 0 2 4 6 8 Odds ratio = 0.54 (95% CI 0.35 0.85) p = 0.008 ΧΩΡΙΣ Κλοπιδογρέλη 6.2% 46% Με ΚΛΟΠΙ ΟΓΡΕΛΗ 3.6% 0 10 20 30 Ηµέρες µετά PCI Sabatine MS et al. JAMA 2005;294:1224 1232

Pretreatment, N (%) Clopidogrel Placebo Safety Outcomes (n=923) (n=918) p-value TIMI major or minor bleeding 18 (2.0) 17 (1.9) NS -TIMI major bleeding 5 (0.5) 10 (1.1) NS -TIMI minor bleeding 13 (1.4) 7 (0.8) NS Sabatine M et al. New Engl J Med 2005; 352: 1179 1189.

Endpoint (%) Adjusted rates of Death for Analysis Starting at 6-months Difference=-3.3 3 p=0.03 Difference=-0.7 2.1 p =0.50 Adjusted outcomes were analyzed at 24 months Patients in the DES with clop. group had significantly lower rates of death than did patients in the DES without clopidogrel group Among BMS patients, there were no differences in death No difference was observed in nonfatal MI Eisenstein EL, et al. JAMA. 2007;297:159-168.

4,160 patients scheduled for PCI received clopidogrel 300 mg Cumulative hazard for death, MI or repeat TVR 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00 Loading dose after stenting p=0.001 Pretreatment with loading dose ARR: 1.97 (95% CI, 0.81 3.13, p=0.02) 0 5 10 15 20 25 30 Time to major adverse events (days) Pretreatment with clopidogrel offers significant benefits in PCI Szuk T et al. Am Heart J 2007;153:289 295.

14,0% 12,0% 10,0% 12,0% 23% female, mean age 64 years 13% received GPIIb/IIa inhibitors 20% drug-eluting stents 8,0% 6,0% 4,0% 4,0% The primary composite endpoint of death, myocardial infarction, TVR was significantly lower in the high dose clopidogrel group at 30 days; P=0.041 2,0% 0,0% High Dose 600 mg n=126 Standard Dose 300 mg n=129 There was one TVR in the high dose group and no deaths in either arm TVR: Target vessel revascularization Patti G et al. Circulation 2005;111:2099 2106

Adverse events in the initial 90 days after stopping clopidogrel among both medically treated and PCI-treated patients with ACS Abrupt discontinuation of clopidogrel is indeed associated with worsened cardiovascular outcomes Ho PM et al. JAMA 2008; 299:532-539.

Death/MI after stopping treatment (d) Patients Mean duration of 0 90 91 180 181 270 clopidogrel treatment (d) Medically treated (n=1568) PCI treated (n=1569) 302 163 57 26 278 73 29 8 Ho PM et al. JAMA 2008; 299:532-539.

Ho PM et al. JAMA 2008; 299:532-539.

S Brar et al, J Am Coll Cardiol 2008;51:2220 7

G Biondi-Zoccai et al. Intern J Cardiol 2010; online (IJCA-12827)

Η διπλή αντιαιµοπεταλιακή αγωγή µε προσθήκη κλοπιδογρέλης προτιµάται έναντι της µονοθεραπείας µε ασπιρίνη για τη µείωση της ΚΑ θνησιµότητας Η χορήγηση διπλής αγωγής είναι σε γενικές γραµµές εξίσου ασφαλής µε τη µονοθεραπεία Η πρώιµη χορήγηση δόσης φόρτισης κλοπιδογρέλης 600 mg µειώνει την ΚΑ θνησιµότητα Η ιδανική διάρκεια χορήγησης διπλής αντιαιµοπεταλιακής αγωγής µετά PCI δεν έχει ταυτοποιηθεί Η κλοπιδογρέλη µπορεί να χρησιµοποιηθεί έναντι της ασπιρίνης στη ΠΑΝ