ΠΕΤΡΟΣ ΔΡΑΚΑΚΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΚΗΣ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΓΥΝ/ΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

ΠΕΤΡΟΣ ΔΡΑΚΑΚΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΚΗΣ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΓΥΝ/ΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

ΤΕΧΝΗΤΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΑΣ ΛΗΨΗ ΩΑΡΙΩΝ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΕΜΒΡΥΟΜΕΤΑΦΟΡΑ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ ΚΥΗΣΗ ΤΟΚΕΤΟΣ

Αριθμός συλλήψεων που φθάνει σε κάθε στάδιο της κύησης (Rai 2006)

ESHRE PGD Consortium 2005

Recurrent implantation failure refers to failure to achieve a clinical pregnancy after transfer of at least four good-quality embryos in a minimum of three fresh or frozen cycles in a woman under the age of 40 years (Coughlan et al, Reprod Biomed Online 2014)

pre-implantation losses (προεμφυτευτικές απώλειες) non-detectable post-implantation (occult) losses (μη αντιληπτές μετεμφυτευτικές απώλειες) Βιοχημικές κυήσεις Κλινικές αποβολές

ΑΠΟΒΟΛΕΣ Αποβολή είναι η εκβολή του κυήματος από την μήτρα

Αποβολή (μέχρι την 25 η εβδομάδα) Παλίνδρομος κύηση (μέχρι την 25 η εβδομάδα) Ενδομήτριος θάνατος (μετά την 25 η εβδομάδα)

Σποραδικές Επανειλλημμένες ή καθ έξιν

Σποραδικές αποβολές: 10-15% των κλινικών κυήσεων (80% στο 1ο τρίμηνο κύησης, 50-60% γενετικές ανωμαλίες) Κίνδυνος απώλειας της κύησης μετά την αναγνώριση εμβρυικής καρδιακής λειτουργίας: 2-5% 5% των γυναικών: 2 αποβολές 1% των γυναικών: 3 αποβολές

α τριμήνου (μέχρι την 12 η ή 20 η εβδομάδα) β τριμήνου Ενδομήτριος θάνατος

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Κολπική αιμόρροια Αλγος υπογαστρίου

Οι αποβολές θεωρούνται μια από τις πιο συχνές επιπλοκές κατά την κύηση Το ποσοστό των κλινικά αναγνωρισμένων αποβολών (με εμφάνιση μετά την 6η εβδομάδα της κύησης) είναι 12-15%

Οι καθ έξιν αποβολές αποτελούν ένα ιδιαίτερο πρόβλημα με σωματικά αλλά και ψυχολογικά επακόλουθα για τις γυναίκες. Η συχνότητα εμφάνισης των καθ έξιν αποβολών είναι δυστυχώς αρκετά μεγάλη (μία για κάθε 300 κυήσεις)

Οι καθ έξιν αποβολές ( περισσότερες από τρεις διαδοχικές εμβρυϊκές απώλειες πριν τις 20 εβδομάδες) αποτελούν ένα ιδιαίτερο πρόβλημα με σωματικά αλλά και ψυχολογικά επακόλουθα για τις γυναίκες. Η συχνότητα εμφάνισης των καθ έξιν αποβολών είναι δυστυχώς αρκετά μεγάλη (μία για κάθε 300 κυήσεις)

ΟΡΟΛΟΓΙΑ Επανειλημμένες αποβολές Καθ έξιν εκτρώσεις Καθ έξιν αποβολές Επαναλαμβανόμενες αποβολές

ΟΡΙΣΜΟΣ Δύο ή περισσότερες αποβολές κλινικών κυήσεων ASRM 2012 Τρεις ή περισσότερες αποβολές 1ου τριμήνου ή 1 ή περισσότερες αποβολές 2ου τριμήνου RCOG 2011 Τρεις ή περισσότερες αποβολές < 14 εβδομάδες κύησης CNGOF 2016

Franchini 2006 Major changes in haemostasis factors during pregnancy in relation to the non-pregnant state. Parameter Platelet count Fibrinogen, von-willebrand factor Factors VII, VIII, IX, X, XII Factor XI Factors V, XIII Antithrombin, protein C Protein S Tissue plasminogen activator Plasminogen activator inhibitor-1, thrombin-activatible fibrinolysis inhibitor Prothrombin fragment 1+2, thrombin-antithrombin complex, D-dimer, fibrinopeptide A * The symbols represent:, increase;, decrease; =, no change Change* =/ / =

Θρομβοφιλία στο γενικό πληθυσμό Antithrombin deficiency Protein C deficiency Activated protein C resistance Protein S deficiency FVL Factor II mutation Hyperhomocysteinemia Anticardiolipin antibodies Incidence 0.1% 0.1-0.3% 3.0-7.0% 0.2-2.0% 3-7% 0.0-4.0% 2.0-5.0% 1.0-3.0%

Dahlbäck B, Blood, 2008; 112(1): 19-27

Dahlbäck B, Blood, 2008; 112(1): 19-27

Αυτοσωματική υπολειπόμενη έλλειψη (C677T μετάλλαξη)( 6%-12% στη λευκή φυλή) Η ετεροζυγωτία είναι φυσιολογικό εύρημα αντίθετα με την ομοζυγωτία Συνοδεύεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης Έλλειψη του ενζύμου εκδηλώνεται ισχυρότερα με έλλειψη φυλλικού οξέος και βιταμίνης B6 ή B12

Ομοζυγωτία όχι επιβαρυντική Διπλή ετεροζυγωτία παράγων κινδύνου 40% μείωση της δραστικότητας του ενζύμου Δεν φαίνεται να συνοδεύεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης

Women with a history of unexplained infertility displayed a higher prevalence of MTHFR C677T polymorphisms than control women (Coulam et al, Fertil Steril, 2009) Our study suggests that MTHFR 677C>T mutation does not affect the IVF outcome and patients without thrombophilic risk factors undergoing an IVF cycle should not all be screened for thrombophilic disorders (Marci et al, Genet Test Molecul Biomarkers, 2012)

Factor XII δραστικότητα <60% Επίπτωση στη λευκή φυλή 1.5-3.0%.

Στην Ελλάδα υπολογίζεται σε 2.9% (Στοιχεία από Α Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Παν/μίου Αθηνών, Nοσοκομείο ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ και Νοσοκομείο ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ)

The effects of heparin are not restricted to anticoagulation. It is directly or indirectly (e.g. via heparan sulfate proteoglycans or heparinbinding EGF) involved in the adhesion of the blastocyst to the endometrial epithelium and the subsequent invasion (Eur J Med Res, 2004)

Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε στην αποτυχία εμφύτευσης 1. Γυναίκες με > 3 αποτυχίες στην ΕΓ με καλά έμβρυα 2. Γυναίκες με > 10 μεταφερθέντα έμβρυα ΚΑΙ

Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε Ιστορικό θρομβώσεων ή ΑΦΣ Με > 2 ή 3 ΑΕ α τριμήνου ή 1 αποβολή β τριμήνου Ιστορικό προεκλαμψίας, IUGR ή ενδομητρίου θανάτου

Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε Με οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας χωρίς κλινικές εκδηλώσεις

Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε Γυναίκες οι οποίες θέλουν να ελεγχθούν (???)

Ποιες ασθενείς θα πάρουν αγωγή Όλες όσες ελέγχθηκαν και βρέθηκε κάποια παθολογία

Ποιες ασθενείς θα πάρουν αγωγή Καλύτερα αποτελέσματα αν συνυπάρχουν πολλαπλά ευρήματα Καλύτερα αποτελέσματα σε γυναίκες με >3-6 αποτυχημένες προσπάθειες με καλά έμβρυα

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σε μελέτες για συσχέτιση αυξημένου κινδύνου θρόμβωσης από την ορμονική πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας και την συνύπαρξη θρομβοφιλικών διαταραχών χωρίς κλινικό ιστορικό Δεν δικαιολογείται το screening όλων των γυναικών στην ΕΓ για θρομβοφιλία

Molecular Biology

Νέες τεχνικές στη Μοριακή Βιολογία και τη Γενετική Αναγνώριση της σημασίας της «εντοπιότητας» για τις μεταλλάξεις Ανίχνευση νέων μεταλλάξεων και σε ανοσολογικά και άλλα μόρια που ενέχονται στην παθοφυσιολογία των αποβολών

Investigation of the Annexin A5 M2 haplotype in 500 white European couples who have experienced recurrent spontaneous abortion Demetriou et al, RBM Online, 2015 Identification and functional characterization of a novel F5 mutation (Ala512Val, FV_B _onn ) associated with activated protein C resistance. Pezeshkpoor B et al, J Thromb Haemost. 2016 Apr 19. Polymorphisms in tumor necrosis factor-alpha (-863C>A, -857C>T and +488G>A) are associated with idiopathic recurrent pregnancy loss in Korean women. Jang HG et al, Hum Immunol. 2016 Apr 12

Δ. ΛΟΥΤΡΑΔΗΣ Π. ΔΡΑΚΑΚΗΣ Δ.ΜΑΥΡΟΓΙΑΝΝΗ ΒΙΟΛΟΓΟΣ Κ.ΚΑΛΛΙΑΝΙΔΗΣ Γ.ΠΑΡΤΣΙΝΕΒΕΛΟΣ Ε.ΑΝΑΓΝΩΣΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ Χ.ΘΕΟΦΑΝΑΚΗΣ ΕΥΑ ΜΑΜΑ Β.ΝΤΙΝΟΠΟΥΛΟΥ ΒΙΟΛΟΓΟΣ Ρ. ΜΠΛΕΤΣΑ ΜΑΙΑ Α.ΒΛΗΣΜΑΣ Δ.ΜΑΛΑΜΑΣ Ε.ΠΑΤΣΟΥΛΑ ΒΙΟΛΟΓΟΣ

Detection of single nucleotide polymorphisms (SNPs) mir-196a2 and interleukin-18(il-18) 105G>A and -656C>A in women with recurrent miscarriages Association of tumor necrosis factor-α (TNF-α) gene promoter polymorphism -238 G/A with unexplained recurrent spontaneous abortion (RSA) 4G/5G polymorphism of PAI-1 as risk factor for recurrent miscarriage in Greek population Detection of single nucleotide polymorhism 137G>C of Interleukin 18 in women with recurrent abortions

Association study of the mir-196a2t>c and mir-499a>g polymorphisms with the incidence of idiopathic recurrent miscarriages Detection of the rs763110 polymorphism of the FAS-L in women with recurrent miscarriages

Detection of RUNX2 gene expression in cumulus cells in women undergoing controlled ovarian stimulation. Papamentzelopoulou et al, Reprod Biol Endocrinol 2012 Interleukin 18 gene promoter polymorphisms and reccurrent spontaneous miscarriage. Zeimpeki et al, J Reprod Immunol, In press Association study of the mir-196a2t>c and mir-499a>g polymorphisms with the incidence of idiopathic recurrent spontaneous abortions. Siahami A et al, Reprod Immunology, In press

CHERCHER LA FEMME?? CHERCHER LA FEMME??

IT TAKES TWO TO DANCE ΙT TAKES TWO TO TANGO

IT TAKES TWO TO DANCE ΙT TAKES TWO TO MISCARRY

συμμετοχή πατέρα J Thromb Haemost. 2014 May;12(5):666-9. Paternal factor V Leiden and recurrent pregnancy loss: a new concept behind fetal genetics? Udry s et al Paternal and maternal carriage of the annexin A5 M2 haplotype are equal risk factors for recurrent pregnancy loss: a pilot study. Rogenhofer et al, Fertil Steril. 2012 Investigation of the Annexin A5 M2 haplotype in 500 white European couples who have experienced recurrent spontaneous abortion Demetriou et al, RBM Online, 2015