ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Diabetogenic Effect of Statins: A Double- Edged Sword? Δρ Ιωαννίδης Ιωάννης Παθολόγος με εξειδίκευση στον ΣΔ Διευθυντής Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ και υπεύθυνος ιατρείου διαβήτη και παχυσαρκίας Γενικό Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

Δήλωση πιθανής σύγκρουσης συμφερόντων Ο ομιλητής 1. Την τελευταία 3 ετία συμμετείχε σε συμβουλευτικές ομάδες των φαρμακευτικών εταιρειών Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, καθώς και σε European Advisory Board της MSD. (Mid European Region). 2. Την τελευταία 3 ετία έχει λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις εταιρείες Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, ΕΛΠΕΝ, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Angelini, Novartis, Galenica, Winmedica.

Στατίνες και ΣΔ Χορήγηση στατινών για την μείωση του καρδιοαγγειακού κινδύνου Διαβητογόνος δράση στατινών Ποιοι οι πιθανοί μηχανισμοί; Έχει κλινική σημασία η διαβητογόνος δράση των στατινών;

Αυξημένος ΚΑ κίνδυνος στα άτομα με ΣΔ - Αίτια θανάτου στα άτομα με ΣΔ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ καρκίνος ΣΔ* 13% 13% Καρδιακή νόσος Πνευμονία /γρίππη 4% 5% 10% 55% Άλλο Εγκεφαλικά επεισόδια Geiss LS, et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. NIH Publication No. 95-1468. 1995:223-257 * No other cause mentioned on death certificate

Έτη ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Ο ΣΔ τύπου 2 μειώνει το προσδόκιμο επιβίωσης 10 Μείωση του προσδόκιμου επιβίωσης σε έτη, Ανάλογα με την ηλικία διάγνωσης του ΣΔ. 8 6 Γυναίκες 4 2 Άνδρες 0 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Ηλικία διάγνωσης (έτη) Roper AN et al. BMJ 2001;322:1389-93

Stepwise επιλογή παραγόντων κινδύνου * σε 2693 διαβητικούς τύπου 2 ασθενείς με εξαρτημένη μεταβλητή το χρόνο εμφάνισης του πρώτου συμβάματος : UKPDS Θέση στο μοντέλο Μεταβλητή P Value Πρώτη LDL Χοληστερόλη <0.0001 Δεύτερη HDL Χοληστερόλη 0.0001 Τρίτη HbA 1c 0.0022 Τέταρτη Συστολική Αρτηριακή Πίεση 0.0065 Πέμπτη Κάπνισμα 0.05 *Adjusted for age and sex. Turner RC et al. BMJ 1998;316:823-828.

Proportional reduction in event rate (% SE) ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Αναλογική ελάττωση των επεισοδίων ανάλογα με την μείωση της LDL-C σε ένα χρόνο. Μετα-ανάλυση δεδομένων 90,056 ατόμων από 14 προοπτικές μελέτες στατινών 1 Η μείωση της LDL-C κατά 1 mmol/l (39 mg/dl) σχετίζεται με 23% μείωση των μειζόνων στεφανιαίων επεισοδίων 50 40 30 20 10 0-10 0.5 (19) 1.0 (38) 1.5 (58) Reduction in LDL-C mmol/l (mg/dl) 2.0 (77) Baigent C, et al, Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet 2005;366:1267 1278.

ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ, ΥΠΟ ΑΓΩΓΗ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ: ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ 14 ΜΕΛΕΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Μείωση της LDL CHOL κατά 40mg/dl: θνητότητας κατά 9%, RR 0.91 (0.82-1.01). αγγειακής θνητότητας κατά 13%, RR 0.87 (0.76-1.00) Μειζόνων στεφανιαίων επεισοδίων 22%, p<0.0001. RR 078 (0.69-0.87) AEE κατά 21%, p=0.0002 RR 0.79 (0.67-0.93) επεμβάσεων επαναγγείωσης κατά 25%, p<0.0001, RR 0.75 (0.64--.88) Lancet 2008;371: 117-125 n=18.686 άτομα, 4.3 έτη

Η μείωση των καρδιοαγγειακών επεισοδίων είναι μεγαλύτερη όσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος και όσο μεγαλύτερη η πτώση της LDL. ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

LDL-C >50% ή/ και LDL-C <70 mg/dl ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

WOSKOPS(1γενής πρόληψη, άνδρες 45-65 ετών) : Η πραβαστατίνη μειώνει την εμφάνιση ΣΔ- Η 1 η αναφορά υπονοούσε ευνοϊκή συσχέτιση! Χρήση μη κλασσικών κριτηρίων για την διάγνωση της νόσου!. -30%

Στατίνες και κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ : Μετα-ανάλυση 13 μελετών 9% αύξηση Sattar N, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735-42.

Νέες περιπτώσεις διαβήτη σε μετααναλύσεις μελετών τυχαιοποιημένων (RCTs). Στατίνες vs placebo. Στατίνες HD vs MD Steven G. Chrysant (2017): New Onset Diabetes Mellitus Induced by Statins: Current Evidence, Postgraduate Medicine, DOI: 10.1080/00325481.2017.1292107

Αύξηση εμφάνισης νέων περιπτώσεων ΣΔ με θεραπεία με στατίνη. Η συσχέτιση δεν ήταν στατιστικά σημαντική στις μελέτες που υπάρχουν δεδομένα γλυκόζης. OR 1.07, 0.97-1.17, p=0,10 CORONA, HPS η διάγνωση έγινε βασισμένη σε αναφορά του γιατρού. Swerdlow et al. Lancet. Volume 385, No. 9965, p351 361, 24 January 2015

Η εμφάνιση ΣΔ στις μελέτες είναι ανάλογη του ποσοστού γυναικών των μελετών.

Μετα-ανάλυση μελετών παρατήρησης ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Η μετα-ανάλυση περιλαμβάνει 20 μελέτες, 18 μελέτες κοορτής και 2 μελέτες case-control. Συνολικά, ο κίνδυνος NOD σε χρήστες στατίνης είναι υψηλότερος (RR 1.44; 95% CI 1.31-1.58). 44 % αύξηση Casula M, Mozzanica F, Scotti L, Tragni E, Pirillo A, Corrao G, Catapano A, Statin Use and Risk of New-Onset Diabetes: A Meta-Analysis of Observational Studies, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases (2017), doi: 10.1016/j.numecd.2017.03.001

Κοορτή METSIM : 6 έτη παρακολούθηση (follow-up) για την εμφάνιση ΣΔ σε μη διαβητικούς άνδρες που λαμβάνουν στατίνη. Η θεραπεία με στατίνες αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 κατά 46%. Η αύξηση αυτή αποδίδεται σε μείωση της έκκρισης ινσουλίνης κατά 12 % και σε μείωση της ευαισθησίας στην δράση της ινσουλίνης κατά 24%. Ατορβα Στατίνη Σιμβα Άλλες στατίνες Όχι Στατίνη Όχι Στατίνη Σιμβα 40 ή 80 mg Ατορβα 20 ή 40 mg Σιμβα 10 ή 20 mg Ατορβα 10 mg Όχι Στατίνη Όχι Στατίνη Cederberg et al. Diabetologia 2015. DOI 10.1007/s00125-015-3528-5

Oι στατίνες αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ στην μελέτη DPP. Άτομα υψηλού κινδύνου εμφάνισης για ΣΔ (σάκχαρο νηστείας 95-125 και σάκχαρο μετά φόρτιση 140-199) 1: Age, sex, and race/ethnicity 2: Model 1 + baseline diabetes risk factors (family hx of diabetes, fasting plasma glucose, log insulinogenic index, log 1/fasting insulin), waist); 3: Model 2 + time dependent statin confounders (use of Online appendix antihypertensive medications, diastolic blood pressure, systolic blood pressure, HDL cholesterol, and LDL cholesterol) which were updated until visit prior to statin initiation or diabetes assessment, plus baseline SES (years of education and household income) and reported history of cardiovascular disease at baseline; 4: Model 2+ time dependent diabetes risk factors (log 1/fasting insulin, log insulinogenic index, waist) updated until the visit prior to the assessment of diabetes; 5: Model 3 + updated diabetes risk factors. Crandall JP, et al. Statin use and risk of developing diabetes: results from the Diabetes Prevention Program. BMJ Open Diab Res Care 2017;0:e000438. doi:10.1136/bmjdrc-2017-000438

Oι στατίνες αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ στην μελέτη DPP. Άτομα υψηλού κινδύνου εμφάνισης για ΣΔ (σάκχαρο νηστείας 95-125 και σάκχαρο μετά φόρτιση 140-199) ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Insulinogenic Index (I 30 I 0 /Glu 30 Glu 0 ) Crandall JP, et al. Statin use and risk of developing diabetes: results from the Diabetes Prevention Program. BMJ Open Diab Res Care 2017;0:e000438. doi:10.1136/bmjdrc-2017-000438

Η μελέτη JUPITER Θεραπεία με ροσουβαστατίνη 20 mg/day οδήγησε σε 43% μείωση του πρωταρχικού τελικού σημείου με κόστος την αύξηση του ΣΔ κατά 25% του ΣΔ (διάγνωση από τον γιατρό-ερευνητή) σε 1.9 έτη θεραπείας. Παράγοντες κινδύνου για ΣΔ : μεταβολικό σύνδρομο, IFG, BMI 30 kg/m2, HA1c 6% Η συχνότητα των ΚΑ επεισοδίων σε ασθενείς με NOD ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε σχέση με αυτή των διαβητικών ασθενών στην έναρξη της μελέτης και δεν ήταν υψηλότερη από αυτή των ασθενών χωρίς NOD (adjusted HR, 1.02; 95% CI, 0.77 to 1.35) 134 αγγειακά επεισόδια ή θάνατοι αποφεύγονται για κάθε 54 περιπτώσεις NOD. Diabetes Metab J 2013;37:415-422

Θετική σχέση μεταξύ δόσης ατορβαστατίνης και εμφάνισης ΣΔ SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) Group New onset diabetes Adjusted HR(95% CI) Atorvastatin 80 mg 166 / 1,905 8.71% 1.37 (1.08-1.75), p=0.011 Placebo 115 / 1,898 6.06% TNT (Treat to New Targets) Group New onset diabetes Adjusted HR(95% CI) Atorvastatin 80 mg 351 / 3,798 9.24% Atorvastatin 10 mg 308 / 3,797 8.11% 1.10 (0.94-1.29), p=0.226 IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) Group New onset diabetes Adjusted HR(95% CI) Atorvastatin 80 mg 239 / 3,737 6.40% 1.19 (0.98-1.43), p=0.075 Simvastatin 20 mg 208 / 3,724 5.59%

% Patients with new onset diabetes Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ σε μελέτες με εντατική θεραπεία με στατίνη. Επίπτωση ΣΔ στην (A) TNT trial, (B) IDEAL trial TNT 25 20 15 10 5 0 HR=5.78 p<0.0001 HR=2.04 p<0.0001 HR=2.73 p<0.0001 HR=1.64 p<0.0001 ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Risk Factor Absent Risk Factor Present IDEAL 20 15 10 HR=4.72 p<0.0001 HR=1.88 p<0.0001 HR=2.59 p<0.0001 HR=1.60 p<0.0001 5 0 SPARCL 25 20 15 10 HR=3.49 p<0.0001 HR=2.37 p<0.0001 HR=2.36 p<0.0001 HR=1.91 p<0.0001 5 0 FPG>100mg/dL TG>150mg/dL BMI>30mg/m 2 History of hypertension

Μεγάλης ισχύος σε σχέση με μέτριας ισχύος στατίνες : Εμφάνιση ΣΔ ειδικά σε άτομα με παράγοντες κινδύνου Κίνδυνος για εμφάνιση ΣΔ τύπου 2 ανάλογα με παράγοντες κινδύνου στην αρχή των μελετών : Σάκχαρο νηστείας >100 mg/dl, Τριγλυκερίδια>150 mg/dl, ΒΜΙ>30 kg/m 2, και υπέρταση). Waters et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:1535-45. TNT, treating to new target; IDEAL, incremental decrease in end points through aggressive lipid lowering; SPARCL, stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol level; HR, hazard ratio; CI, confidence interval.

Χορήγηση στατινών σε άτομα χωρίς ΣΔ :Πρωτογενής πρόληψη NNT 138 NNT 88 NNH 99 JAMA 11/25/13

Υπάρχουν διαφορές μεταξύ των στατινών : Κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ στην πρωτοβάθμια περίθαλψη με διάφορες στατίνες

Αύξηση εμφάνισης νέων περιπτώσεων ΣΔ με διάφορες στατίνης

Μελέτες γονιδίων : Ο ΣΔ που προκαλείται από τις στατίνες σχετίζεται με την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης Αποτέλεσμα ανάλυσης για 2 SNPs στο γονίδιο HMGCR rs17238484-g (για την κύρια ανάλυση) και rs12916 (δευτερεύουσα ανάλυση) Κάθε αλλήλιο που μελετήθηκε LDL CHOL κατά 2.3mg/dl ΣΒ κατά 0.3Kg, BMI κατά 0.11Kg/m2 Περιμέτρου μέσης Σακχάρου και ινσουλίνης Υψηλότερος κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ κατά 2-6% 1.02 (1-1.05) για το rs17238484-g και 1.06 (1.03-1.9) για το rs12916. LANCET 2015;385:351-361

Επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε άτομα με ΣΔ; ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Cumulative Incidence Rate ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Η πιταβαστατίνη μειώνει την επίπτωση ΣΔ κατά 18% μετά από 2.8 έτη 1.00 0.75 HR 0.82 (95% CI: 0.68-0.99) p=0.041 (Stratified log-rank test) Control 0.50 Pitavastatin 0.25 Median follow up 2.8 years (range 2-6 years) Average pitavastatin dose 1.3mg 0.00 No. at Risk Control Pitavastatin 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 556 534 500 475 405 385 350 320 Months since randomisation 277 263 190 178 123 124 77 101 42 68 15 30 5 23

Mean change from baseline in blood glucose(%) Η Πιταβαστατίνη δεν επιδρά στα επίπεδα σακχάρου μετά από 12 ή 44 εβδομάδες σε ασθενείς με ΣΔ και μεικτή δυσλιπιδαιμία Prospective randomised trial ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ 10 8 6 Week 12 (Core study) P=0.0054 * 7.2 Week 44 (Extension study) *p<0.05 vs. baseline * 7.3 4 NS 2 NS 2.1 3.5 0 Pitavastatin 4mg (n=275) Atorvastatin 20mg (n=137) Pitavastatin 4mg (n=143) Atorvastatin 20/40mg (n=71)

Διαφορές στην δράση των στατινών : Στατίνες και αδιπονεκτίνη

Φυσιολογική έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα με την μεσολάβηση της γλυκόζης. GLUT-2 Γλυκόζη Γλυκόζη Γλυκοκινάση G-6-P Μεταβολισμός Εκπόλωση K + K + ATP ADP CA ++ Εκκριτικά κοκκία CA ++ ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

Καταρράκτης δράσης της ινσουλίνης : Σημεία πιθανής δράσης που προάγει την αντίσταση Ινσουλίνη Γλυκόζη ΕΛΟ ΕΛΟ PIP 2 TLR4 PIP 3 P P P P PDK p110 P85 P IRS PI (3) K P P DAG Κεραμίδιο P GLUT4 κυστίδιο Akt PKCζ GSK mtorc1 FOXO Σύνθεση γλυκογόνου Σύνθεση Πρωτεϊνών Αναστολή νεογλυκογένεσης PKCθ Κινάσες Σερίνης/θρεονίνης : 1. PKCθ 2. JNK 3. IKKβ 4. mtorc2 JNK JNK ΙΚΚ TNF-α PKC θ Stress Υπερλιπιδαιμία Φλεγμονή Φλεγμονή Παχυσαρκία Φλεγμονή Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία Υπεργλυκαιμία Διακυλογλυκερόλη Φλεγμονή

Πρενυλίωση Πρενυλίωση (γνωστή και ως ισοπρενυλίωση ή λιπιδίωση) είναι η προσθήκη υδρόφοβων μορίων σε μια πρωτεΐνη ή χημική ουσία. Οι ομάδες πρενυλίου διευκολύνουν διευκολύνουν την προσκόλληση σε κυτταρικές μεμβράνες. Η πρενυλίωση συγκεκριμένων πρωτεϊνών διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην σύνδεση μεταξύ πρωτεϊνών. Η πρενυλίωση των πρωτεϊνών περιλαμβάνει την μεταφορά ή φαρνεσυλίου (φαρνεσυλίωση) ή γερανυλγερανυλίου σε αμινοξύ κυστεΐνης στο καρβοξυλικό άκρο της πρωτεΐνης. Το πυροφωσφορικό φαρνεσύλιο και το πυροφωσφορικό γερανυλγερανύλιο (GGpp) είναι προϊόντα της μεταβολικής οδού της αναγωγάσης της υδροξυμεθυλογλουταρυλικού (HMG-CoA reductase) από την οποία παράγεται μεβαλονικό οξύ. Συνδυάζοντας πρόδρομες ουσίες 5 ατόμων άνθρακα παράγονται φαρνεσύλιο (15 άνθρακες) γερανύλιο (10 άνθρακες) και γερανυλγερανύλιο (20 άνθρακες). Δυο φαρνεσύλια συνδυάζονται για το σχηματισμό σκουαλένιου της ουσίας προδρόμου της χοληστερόλης. Η μείωση της χοληστερόλης με τις στατίνες μειώνει και την παραγωγή ισοπρενοϊδών. Σκουαλένιο Χοληστερόλη Συνένζυμο Q10 Δολιχόλη HMG-CoA ΣΤΑΤΙΝΕΣ Μεβαλονικό Φαρνεσύλιο-ΡΡ Γερανυλγερανύλιο-ΡΡ Πρενυλίωση πρωτεϊνών

Μηχανισμοί διαβητογόνου δράσης των στατινών ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Μηχανισμοί δράσης : Επίδραση στην έκκριση ινσουλίνης από το β κύτταρο. (1) Οι στατίνες μειώνουν το mrna και την έκφραση πρωτεΐνης των GLUT2, περιορίζοντας την πρόσληψη γλυκόζης. (2) Η πρόσληψη από τα κύτταρα χοληστερόλης διαταράσσει την λειτουργία και την επιβίωση των β κυττάρων. (3) Οι στατίνες μειώνουν την παραγωγή συνένζυμου Q10 (CoQ10) με μείωση της ATP. (άρα δεν κλείνουν τα κανάλια καλίου). (4) Αναστέλλουν τα κανάλια ασβεστίου τύπου L που είναι απαραίτητη για την έκκριση ινσουλίνης (άμεση δράση μάλλον) (5) Μειώνουν την σύνθεση ισοπρενοειδών που είναι απαραίτητα για την τροποποίηση των μικρών G πρωτεϊνών που είναι σημαντικές στην εξωκυττάρωση της ινσουλίνης από τα κοκκία. Betteridge et al. Nature Reviews Endocrinology, Published online 15 Dec 2015, doi:10.1038/nrendo.2015.194

Η πρενυλίωση των πρωτεϊνών στην λειτουργία των β κυττάρων. Στατίνες Biochemical Pharmacology xxx (2015) xxx xxx

Η σιμβαστατίνη και όχι η πραβαστατίνη μειώνει την έκκριση ινσουλίνης (κύτταρα MIN6). Yaluri N, et al. et al. (2015). Simvastatin Impairs Insulin Secretion by Multiple Mechanisms in MIN6 Cells. PLoS ONE 10(11): e0142902.

Η σιμβαστατίνη επηρεάζει την έκκριση ινσουλίνης σε πολλά επίπεδα Yaluri N, et al. et al. (2015). Simvastatin Impairs Insulin Secretion by Multiple Mechanisms in MIN6 Cells. PLoS ONE 10(11): e0142902.

Η Ατορβαστατίνη και όχι η Πραβαστατίνη αποδιοργανώνει την μιτοχονδριακή λειτουργία σε β κύτταρα. ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Scientific Reports 7: 11863 DOI:10.1038/s41598-017-11070-x, online 19/9/2017

Μηχανισμοί διαβητογόνου δράσης των στατινών ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Επίδραση των στατινών στην ευαισθησία στην ινσουλίνη ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Η πραβαστατίνη βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η σιμβαστατίνη μειώνει την ευαισθησία. Baker et al. Diabetes Res Clin Pract 2010;87:98-107

μu/ml ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Η ροσουβαστατίνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αντίσταση στην ινσουλίνη σε άτομα με δυσλιπιδαιμία και παθολογική γλυκόζη νηστείας μετά από 12 εβδομάδες θεραπεία. HOMA-IR 7 +32.3% ** +44.8% ** 6 +25.4% * * 5 4 3 2 1 0 before after before after before after RSV 10mg (n=24) RSV 20mg (n=25) RSV 40mg (n=23) RSV: rosuvastatin; *** p<0.001; ** p<0.01 (vs. before) HOMA-IR: Homeostatic Model of Insulin Resistance

Μηχανισμοί διαβητογόνου δράσης στατινών : Αντίσταση στην ινσουλίνη Μειωμένη συγκέντρωση χοληστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη αυξάνοντας την ρευστότητα της μεμβράνης. Η μείωση της χοληστερόλης ενεργοποιεί την SREBP2 και γονίδια που ενεργοποιούνται από αυτήν. Η έκφραση του γονιδίου των GLUT4 μειώνεται. Διαταράσσεται η μικροαρχιτεκτονική της μεβράνης και η δραστηριότητα του IR. Μειωμένη συγκέντρωση των μικρών G πρωτεϊνών Rab, RhoA συνοδεύεται από μειωμένη μετακίνηση των μεταφορέων GLUT4 στην κυτταρική μεμβράνη. Οι στατίνες μειώνουν την παραγωγή συνένζυμου Q10 (CoQ10) με μείωση της παραγωγής ATP στα μιτοχόνδρια και της παραγωγής ROS που επάγουν αντίσταση στην ινσουλίνη. Η IL1b επάγει την μειωμένη έκφραση IRS1 (τα φλεγμονοσώματα επάγουν την έκφραση IL1b) Betteridge et al. Nature Reviews Endocrinology, Published online 15 Dec 2015, doi:10.1038/nrendo.2015.194

Οι στατίνες επάγουν αντίσταση στην ινσουλίνη μέσω ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος Diabetes 2014;63:3569 3571

Hashimoto Y, Okuyama H (2017) Statins Cause Lifestyle-Related Diseases-Biochemical Mechanism. Endocrinol Diabetes Res 3:2. ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Θεραπεία με στατίνη Μείωση της εισόδου ασβεστίου στο β κύτταρο Μείωση της σύνθεσης GLUT2 Μείωση του CoQ 10 Αύξηση πρόσληψης LDL Μείωση ισοπρενοειδών Μείωση σηματοδότησης ινσουλίνης Μείωση αδιπονεκτίνης Μείωση εισόδου ασβεστίου Μείωση γλυκόζης που εισέρχεται Μείωση παραγωγής ATP Οξειδώνεται και προάγει φλεγμονή και απόπτωση β κυττάρου. Μειώνει την δραστηριότητα της γλυκοκινάσης Μείωση GLUT4 Μείωση Οξείδωσης ΕΛΟ Αύξηση νεογλυκογένεσης Μείωση έκκρισης ινσουλίνης Δυσλειτουργία β κυττάρου Αντίσταση στην ινσουλίνη

Έχει σημασία η διαβητογόνος δράση των στατινών; ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

ΣΔ που επάγεται από την χρήση στατινών Η μετα-ανάλυση του SATTAR έδειξε : Ότι για κάθε 255 ασθενείς που θεραπεύονται για 4 έτη, για κάθε 40 mg% μείωσης της LDL χοληστερόλης: 5.4 λιγότεροι θάνατοι και μη θανατηφόρα ΕΜ και 1 επιπλέον περιστατικό ΣΔ. LANCET 2015;385:351-361 Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση (n=9696, 9 μελέτες, 3.6 έτη) Στατίνες HbA1c(%) κατά 0.12% DIABETOLOGIA, 2014 Σε υψηλού κινδύνου ασθενείς με εγκατεστημένη ΚΑΝ η ατορβαστατίνη 80mg σε σχέση με μέτριας έντασης θεραπεία με στατίνη : προλαμβάνει 116 ΚΑ επεισόδια και προκαλεί 76 επεισόδια επιπλέον ΣΔ.

Έχει κλινική σημασία η εμφάνιση ΣΔ σε άτομα που λαμβάνουν στατίνη; (Πολύ Υψηλού ΚΑ κινδύνου με HD στατίνη).

Κάποια κλινική σημασία; ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

FINISH DIABETES RISK SCORE Υπολογισμός του κινδύνου για ΚΑ επεισόδια. Υπολογισμός κινδύνου για εμφάνιση ΣΔ (FINISH DIABETES RISK SCORE) Στα άτομα με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ παρακολούθηση σακχάρου και Hba1c πριν και 3 μήνες μετά την έναρξη θεραπείας. Σε άτομα υψηλού κινδύνου και σάκχαρο νηστείας >100 ή/και HbA1c >6% συνιστάται ιδιαίτερη έμφαση σε συστάσεις αλλαγής ζωής ATHEROSCLEROSIS 2014;15:1-15

Διαχείριση του κινδύνου εμφάνισης ΣΔ σε ασθενείς που χορηγείται στατίνη. Χρήση της μικρότερης αποτελεσματικής δόσης Επιλογή στατίνης βασισμένη στο profile του ασθενούς Συχνή εκτίμηση και προσπάθεια τροποποίησης των παραγόντων κινδύνου εμφάνισης ΣΔ Έλεγχος γλυκόζης και HbA1c σε τακτική βάση Ενθάρρυνση υιοθέτησης αλλαγής του τρόπου ζωής (δίαιτα και άσκηση).

Τελικά σημεία- Συμπεράσματα ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΗΣ