Η ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΚΑΝΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ. ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ

Η ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΚΑΝΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ. ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων www.bpath.gr, www.atherosclerosis.gr

DISCLOSURES Participation in educational, research and advisory activities sponsored by: ASTRA-ZENECA, VIANEX, MSD, LILLY, BAYER, AMGEN, ELPEN, SANOFI, MYLAN, BOEHRINGER-INGELHEIM, UNI-PHARMA, SPECIFAR, NOVARTIS, NOVO NORDISK, GALENICA, SERVIER

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 1 Άνδρας 55 ετών με διαβήτη τύπου 2 από 4ετίας υπό μετφορμίνη 1000 mg Χ 2/ημέρα FΡG ~ 160 mg/dl, PPG ~ 190 mg/dl, HbA1c 7.7% ΣΒ 95 Kg, BMI 33 Kg/m 2, πρώην καπνιστής ΑΠ 145/85 mmhg LDL-C 65 mg/dl Ραμιπρίλη/Ασπιρίνη/Ατορβαστατίνη 10/100/20 mg Creat 1.0 mg/dl (e-gfr 82 ml/min/1.73 m 2 )-ALB/CREAT σε δείγμα ούρων 15 mg/g

ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΟ 2 ο ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΠΟΥ ΘΑ ΠΡΟΣΘΕΣΩ 1] ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΓΩΓΗ ΧΩΡΙΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ 2] ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ 3] ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ 4] ΕΥΝΟΪΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ

LS Mean Change from Baseline ± SE HbA 1c (%) CANTA-SU: Μεταβολή της HbA1c Baseline Mean HbA1c (%): 7.8 N = 1450 Glimepiride dose: Mean (median) of highest dose reached - 5.6 mg (6.0 mg) 82% of subjects on 4 mg/day Glimepiride CANA 100 mg LS mean change CANA 300 mg 0.81% 0.82% 0.93% -0.01% (95% CI: -0.109; 0.085) -0.12% (95% CI: -0.217; -0.023) BL 8 12 18 26 36 44 52 Weeks Based on ANCOVA model, data prior to rescue (LOCF) Η καναγλιφλοζίνη 100 mg δεν ήταν κατώτερη της γλιμεπιρίδης στις 52 εβδομάδες Η καναγλιφλοζίνη 300 mg ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερη της γλιμεπιρίδης στις 52 εβδομάδες Cefalu WT et al. Diabetes Care Volume 38, March 2015

LS mean change (±SE) from baseline (%) Διπλή θεραπεία με μετφορμίνη: Καναγλιφλοζίνη έναντι σιταγλιπτίνης Baseline (%) 7.9 7.9 8.0 0.2 0 SITA 100 mg CANA 100 mg CANA 300 mg 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 LS mean change 0.73% 0.73% 0.88% 0% (95% Cl: 0.12, 0.12) 0.15% (95% Cl: 0.27, 0.03) 1.2 0 6 12 18 26 34 42 52 mitt, LOCF Time point (wk) Η CANA 100 και CANA 300 mg επέδειξαν μη κατωτερότητα σε σχέση με τη SITA 100 mg ως προς τη μείωση της HbA1c Η CANA 300 mg επέδειξε στατιστική ανωτερότητα σε σχέση με τη SITA 100 mg ως προς τη μείωση της HbA1c Lavalle-González FJ et al. Diabetologia. 2013 56:2582-2592

Καναγλιφλοζίνη και αναστολή των SGLT-1/SGLT-2 Pharmacol Exp Ther. 2016 Jul;358(1):94-102

Μεταβολή του σωματικού βάρους: Σύνοψη Ann. N.Y. Acad. Sci. 1358 (2015) 28 43

LS mean change (±SE) from baseline (%) CANTA-SU 104 wk: Μεταβολή της HbA1c Baseline (%) 0 7.8 7.8 7.8 0.2 0.4 0.6 0.8 LS mean change 0.55% 0.09% 0.65% (95% CI: 0.20, 0.01) 0.74% 0.18% (95% CI: 0.29, 0.08) 1.0 1.2 0 8 12 18 26 36 44 52 Time point (wk) 64 78 88 104 Η μείωση της HbA1c στις 104 εβδομάδες ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη για την καναγλιφλοζίνη 100 mg vs glimepiride και μεγαλύτερη σε βαθμό στατιστικά σημαντικό για την καναγλιφλοζίνη 300 mg LOCF, last observation carried forward; LS, least squares; SE, standard error; CI, confidence interval. CANA, καναγλιφλοζίνη *N = 1,450 (Baseline); N = 1,405 (Week 8); N = 1,425 (Weeks 12 and 18); N = 1,426 (Weeks 26, 36, 44, 52, 64, 78, 88, and 104). Leiter L.A., et al. Diabetes Care 2015;38:355-364.

ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΑΛΛΑΓΗ ΣΕ ΚΑΝΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗ/ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ 50/1000 mg Χ 2 150/1000 X 2 HBA1c κατά 1.1% HBA1c 6.6% FPG κατά 35 mg/dl ΣΒ κατά 3.2 Kg ΑΠ κατά 7.0/2.8 mmhg FPG 121 mg/dl ΣΒ 91.8 Kg ΑΠ 138/82 mmhg

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 2 Άνδρας 63 ετών με ιστορικό διαβήτη από 12ετίας. Πριν 2 έτη ΟΕΜ. Άπο 6μήνου αιτιάται δύσπνοια στην προσπάθεια EF 45%, egfr 65 ml/min/1.73 m 2, ΣΒ 87 Kg Υπό σιταγλιπτίνη/μετφορμίνη 50/1000 mg Χ 2/ημέρα. HbA1c = 7.4% ΑΠ 138/85 mmhg/hr 55/min υπό βαλσαρτάνη/hctz 160/12.5 mg x 1 + καρβεντιλόλη 12.5 mg X 2 LDL-C 61 mg/dl υπό ροσουβαστατίνη 20 mg X 1 Ασπιρίνη 100 mg X 1

Presented at the 53 rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes; 15 September 2017; Lisbon, Portugal.

Primary outcome: 3-point MACE HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* 14% Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p 0.0498) 51

Hospitalisation for heart failure HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0017 35% Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 60

ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΚΑΝΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗΣ 100 mg x 1 HBA1c κατά 0.8% HBA1c 6.6% ΣΒ κατά 3 Kg ΑΠ κατά 4/3 mmhg ΣΒ 84 Kg ΑΠ 131/82 mmhg

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 3 Γυναίκα 68 ετών με ιστορικό διαβήτη από 10ετίας egfr 61 ml/min/1.73 m 2, ALB/CREAT 150 mg/g σε τυχαίο δείγμα ούρων ΣΒ 92 Kg, BMI = 34.2 Kg/m 2 Υπό μετφορμίνη 1000 mg Χ 2 + γλιμεπιρίδη 4 mg X 1+ Βασική ινσουλίνη 16 U, HbA1c = 6.7%-συχνές υπογλυκαιμίες ΑΠ 130/85 mmhg υπό τελμισαρτάνη/αμλοδιπίνη 80/5 mg LDL-C 72 mg/dl υπό ατορβαστατίνη/εζετιμίμπη 40/10 mg

Medical need in diabetic kidney disease remains high RAS blockade High blood pressure identified as risk factor Captopril 3 T1DM IDNT 4 Irbesartan T2DM No new DKD-specific treatment in last 15 years 1980 1990 2000 2010 2015 ß-blockers 1 Hydralazine 2 RENAAL 5 Losartan T2DM DKD, diabetic kidney disease; IDNT, Irbesartan Type 2 Diabetic Nephropathy Trial; RAS, renin-angiotensin system; RENAAL,Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan. 1. Mogensen CE et al. Br Med J (Clin Res Ed)1982;285:685-8; 2. Parving HH et al. Lancet 1983;1:1175-9; 3. Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-62; 4. Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-60; 5. Brenner BM et al. N Engl J Med 2001;345:861-9. 78

79 40% Presented at the 77 th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 12, 2017; San Diego, CA.

Presented at the 53 rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes; 15 September 2017; Lisbon, Portugal. 27%

Incident or worsening nephropathy 39% Kaplan-Meier estimate. Hazard ratios based on pre-specified Cox regression analyses. 81

Presented at the 53 rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes; 15 September 2017; Lisbon, Portugal.

Adjusted mean (SE) egfr (ml/min/1.73m 2 ) egfr (CKD-EPI) over 192 weeks 78 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 76 74 72 70 68 66 Baseline 4 12 28 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 No. analyzed Placebo 2323 2295 2267 2205 2121 2064 1927 Week 1981 1763 1479 1262 1123 977 731 448 Empagliflozin 10 mg 2322 2290 2264 2235 2162 2114 2012 2064 1839 1540 1314 1180 1024 785 513 Empagliflozin 25 mg 2322 2288 2269 2216 2156 2111 2006 2067 1871 1563 1340 1207 1063 838 524 No. in follow-up for adverse/outcome events Total 7020 7020 6996 6931 6864 6765 6696 6651 6068 5114 4443 3961 3488 2707 1703 Pre-specified mixed model repeated measures analysis in all patients treated with 1 dose of study drug who had a baseline and post-baseline measurement. egfr, estimated glomerular filtration rate; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1515920?query=featured_home

ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΑΛΛΑΓΗ ΓΛΙΜΕΠΙΡΙΔΗΣ ΣΕ ΚΑΝΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗ 100 mg x 1 HBA1c 6.9%-ΟΧΙ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ ΣΒ κατά 4 Kg ΑΠ κατά 3/2 mmhg ALB/CREAT κατά 40% ΣΒ 88 Kg ΑΠ 127/82 mmhg ALB/CREAT 90 mg/g

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 4 Άνδρας 75 ετών με ιστορικό διαβήτη από 20ετίας-Καπνιστής- Αλκοόλ Ιστορικό PAD (70% ΑΡ) + Διαβητικής νευροπάθειας-ιστορικό ακρωτηριασμού 2 δακτύλων ΑΡ άκρου ποδός egfr 45 ml/min/1.73 m 2, ΣΒ 75 Kg, BMI = 26.2 Kg/m 2 Υπό μετφορμίνη 1000 mg Χ 1 + Βασική ινσουλίνη 16 U + Γευματική ινσουλίνη 5-7-4 U-HbA1c = 8.2% ΑΠ 105/85 mmhg υπό ιρμπεσαρτάνη 150 mg + φουροσεμίδη 40 mg X 2 LDL-C 72 mg/dl υπό ατορβαστατίνη 40 mg

ΣΕ ΠΟΙΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΔΕΝ ΘΑ ΧΟΡΗΓΗΣΟΥΜΕ ΚΑΝΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗ 1] Τύπου 1 διαβήτης/lada/αδύνατος ασθενής με τύπου 2 διαβήτη με απόλυτη ανεπάρκεια β-κυττάρων/αλκοολισμός 2] egfr <60 ml/min/1.73 m 2 (100 mg αν egfr 45-60 κατά τη διάρκεια της θεραπείας-διακοπή αν egfr <45) 3] Υποογκαιμία-Υπόταση 4] Διαβητικό έλκος/ισχαιμία κάτω ακρών/ακρωτηριασμός/διαβητική νευροπάθεια

SGLT2 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ: ΠΡΟΣΟΧΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΠΡΟΣΟΧΗ: Δεν μειώνουμε απότομα τις μονάδες της ινσουλίνης ΠΡΟΣΟΧΗ: Διακόπτουμε το φάρμακο σε καταστάσεις με μεγάλη αύξηση αναγκών σε ινσουλίνη (λοίμωξη, χειρουργείο, σοβαρή νόσος, νοσηλεία)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

ΚΑΝΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗ ΣΒ ΑΠ HbA1C ΜΕ ΜΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΕΞΑΡΤΩ -ΜΕΝΟ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΕΠΕΙΣΟΔΙΩΝ + ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ + ΝΕΦΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΠΡΟΣΤΕΘΕΙ ΣΕ ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΣΤΑΔΙΟ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ