Συνδυάζοντας την κλινική αποτελεσματικότητα με την οικονομική αποδοτικότητα στην Ελλάδα Το παράδειγμα των στατινών Γεώργιος Ανδρικόπουλος, MD, PhD, FESC, Διευθυντής Α Καρδιολογικής Κλινικής και Τμήματος Ηλεκτροφυσιολογίας - Βηματοδότησης Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center
Presenter Disclosure Information The presenter has received honoraria for participation in lectures and advisory boards from the following pharmaceutical and biotechnology companies: AstraZeneca, Bard, Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Bristol-Myers Squibb, ELPEN, Galenica, Lilly, Medtronic, Menarini, MSD, Pfizer, Sanofi, Servier, StJude, Unifarma, Vianex.
Τα κύρια αίτια της μη συμμόρφωσης των ασθενών στη θεραπεία τους Social/ Economic Patientrelated Therapyrelated Condition- Related Health Care System the extent to which a person s behaviour taking medication, following a diet, and/or executing lifestyle changes, corresponds with agreed Forgetfulness recommendations Polypharmacy Age & Race Socio-economic status Illiteracy Cost of medications Cognitive impairment Misunderstood instructions Complexity Duration Side-effects from a health care provider. Comorbidities (depression) Asymptomatic Chronic disease The Five Dimensions of Non-Adherence Patient-provider relationship Overworked HCP Lack of incentives ADHERENCE TO LONG TERM THERAPIES: EVIDENCE FOR ACTION. WHO 2003
Andrikopoulos G., et al. Clin Res Cardiol (2016) 105:518 526
Γιατί ειδικά στην Ελλάδα χρειαζόμαστε μια οικονομική και αξιόπιστη λύση για την υπολιπιδαιμική αγωγή; 1. Μεγάλη συχνότητα παραγόντων κινδύνου στον Ελληνικό πληθυσμό 2. Είμαστε χώρα πλέον μέσου ή και Υψηλού Καρδιαγγειακού Κινδύνου 3. Ενδημούν οι ΑΔΟΚΙΜΕΣ «υπολιπιδαιμικές» θεραπείες 4. Οι δημόσιες δαπάνες για την υγεία και το φάρμακο είναι πλέον από τις χαμηλότερες στην ΕΕ
Prevalence of the major Coronary Risk Factors in the Greek population Andrikopoulos G. European Perspectives in Cardiology. Circulation 2007;116;F129-F132
Diachronic changes in the prevalence of diabetes in the general adult population in Greece Recruitment Diabetes Seven Countries Study (40 59 y) Aravanis C et al. Circulation 1970 Athens Study (general pop.) Moulopoulos et al, Am J Epidem 1987 Aegaleo Study (general pop.) Katsilambros N et al. EPIC study (general pop.) Trichopoulos D et al. Academy of Athens 2003 ATTICA study (general pop. n=3042) Pitsavos C, Panagiotakos DB et al. Public Health 2004 CARDIO2000 study (controls only) Panagiotakos DB, Pitsavos C et al., Prev Med 2003 MetS-Greece Multicentre Study (representative sample of Greek adults, n=4153). Athyros VG, et al. Diabetes Obesity Metab 2005 Hellenic Heart Foundation study (general pop., n=29519) Andrikopoulos G, Richter D, Sakellariou D, et al. Open Cardiovasc Med J. 2012;6:141-6 1960s <3% 1980s 5% 1990s 4% 2000s 7% 2000s 8% 2000s 10% 2003 10.6% 2005-2012 9.4%
Prevalence of diabetes mellitus in a series of countrywide studies on Acute Myocardial Infarction Recruitment Diabetes Hellenic Study of AMI (countrywide registry for AMI, 70 centers, n=7433) Andrikopoulos G, et al. Eur Heart J 2001;22:776-784 GEMIG Study (11 centers, 3 cities, AMI pts, n=1749) Andrikopoulos G et al., Heart 2004;90:1336-1337 GREECS study (6 centers, AMI pts included, n=1408) Pitsavos C., et al., BMC Public Health 2005;5(23):1471 HELIOS study (countrywide registry for AMI, 31 centers, n=1840) Andrikopoulos G, et al. Hellenic J Cardiol 2007;48:325-334 1993 23% 1998 29% 2004 31% 2005-6 31%
Υπερχοληστερολαιμία και Υπέρταση συσσωρεύονται στους υπέρβαρους και παχύσαρκους (HELIOS study) Diabetes mellitus (%) per quintile of BMI Hypertension (%) per quintile of BMI 40 35 30 25 20 15 10 5 0 32,8 P=0.001 26,9 25,5 34,3 38,7 Lower quintile 2nd quintile 3rd quintile 4th quintile Upper quintile 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P=0.001 57,9 57,6 57,5 60,5 70,7 Lower quintile 2nd quintile 3rd quintile 4th quintile Upper quintile Hypercholesterolemia (%) per quintile of BMI 70 60 50 40 P<0.001 46,2 54,8 59,0 59,7 64,6 Lower quintile 2nd quintile 3rd quintile 30 4th quintile Upper quintile 20 10 HELIOS study investigators, et al. ESC 2006 0
Statins use before AMI Data from the countrywide HELIOS study (n=1840) Σ.Διαβήτης Υπερχολ/μία Γνωστή ΣΝ Παλαιό ΕΜ ΣΔ+ΕΜ GAMI (1994) 60% 51% GEMIG (1999) GREECS (2005) 50% 40% 28% 34% 40% 42% HELIOS (2006) 30% TARGET (2009) 20% PHAETHON (2014) 10% 0% Αγωγή με στατίνες πριν το ΟΕΜ Andrikopoulos G, et al. Hellenic J Cardiol 2007;48: 325-334
(at discharge) G. Andrikopoulos, D. Terentes-Printzios, S. Tzeis, C. Vlachopoulos, et al. Hellenic J Cardiol. 2016;57(3):157-166
PHAETHON Study Figure 2. Percentages of patients on target for LDL upon admission according to risk category. LDL: Low-density lipoprotein Andrikopoulos G., Terentes D., et al. Hellenic Journal of Cardiology (2016) 57, 157e166 Vlachopoulos C, Andrikopoulos G, et al. Curr Vasc Pharmacol. 2017 Jun 21.
http://www.escardio.org/knowledge/decision_tools/heartscore/?hit=quick 60 ετών, ΣΑΠ=150 mmhg, Ολική χοληστερόλη=205 mg/dl, Καπνιστής
Υπερχοληστερολαιμία + Υπέρταση + Κάπνισμα = 4% του πληθυσμού Δηλαδή 440.000 άτομα!!! (Υπολογισμοί βασισμένοι στα δεδομένα του «Μήνα Χοληστερίνης» του ΕΛΙΚΑΡ) Andrikopoulos G. Circulation 2007;116;F129-F132 Andrikopoulos G., et al. Open Cardiovasc Med J. 2012;6:141-6.
Ο ίδιος ασθενής αν θεραπευτεί «ικανοποιητικά» με μια στατίνη που θα πετύχει 27% μείωση της ολικής χοληστερόλης
Ο ίδιος ασθενής αν θεραπευτεί «αποτελεσματικά» και πετύχει 39% μείωση της ολικής χοληστερόλης Αποτελεσματική υπολιπιδαιμική αγωγή = 25% περαιτέρω μείωση του απόλυτου κινδύνου καρδιαγγειακής θνησιμότητας
Μύθος ή Πραγματικότητα; Όμηρος, 9 ος αιών π.χ. «Όλες οι μελέτες με όλες τις στατίνες έχουν θετικά αποτελέσματα και η χορήγησή τους βελτιώνει πάντα την πρόγνωση των ασθενών με γνωστή ΣΝ»
FLORIDA study questions benefits of early statin therapy after AMI The FLuvastatin On Risk Diminishment after Acute myocardial infarction (FLORIDA) study included 544 patients with AMI and total cholesterol less than 6.5 mmol/l. They were randomized to receive fluvastatin, 80 mg/d, or placebo. In addition to clinical events, the study evaluated ischemia by means of 48-hour ambulatory ECG monitoring, performed at baseline and at 6 weeks' and 12 months' follow-up. At 1 year, patients assigned to fluvastatin had a 13% reduction in total cholesterol and a 21% reduction in low-density lipoprotein cholesterol. With placebo, both cholesterol measures increased by 9%. The new results show no effect of early fluvastatin therapy on the rates of ischemia and major clinical events in the first year after AMI. However, the authors point out that their study is underpowered because of the relatively low rate of residual ischemia. Eur Heart J 2002; 23:1931-1937.
9% Διαφορά
Ασθενής προσέρχεται για έλεγχο στο ιατρείο (Είναι αυτός ο ασθενής σε υψηλό κίνδυνο;) Άντρας 66 ετών, Ύψος 1,75 m και βάρος 88 kg (ΒΜΙ=28,4 Kg/m 2 ) Συστολική αρτηριακή πίεση ~130 mmhg (υπό θεραπεία με αμεα) Ολική χοληστερόλη 185 mg/dl (LDL=110 mg/dl) Καπνιστής Ελεύθερο ατομικό ιστορικό καρδιαγγειακών νοσημάτων Δοκιμασία κόπωσης και US καρδίας χωρίς παθολογικά ευρήματα Οικογενειακό ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου (ο πατέρας ΟΕΜ 62 ετών) ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ 1. Έχει ο ασθενής υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο; 2. Πρέπει να χορηγήσουμε υπολιπιδαιμική αγωγή για να μειώσουμε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο του ασθενούς και με ποιο στόχο;
Σημειώσεις για την εκτίμηση κινδύνου με το HeartScore 1. Ο υπολογισμός έγινε με βάση την προσαρμογή στα Ελληνικά δεδομένα (Greekscore) 2. Το HeartScore υπολογίζεται για ασθενείς μέχρι 65 ετών. Σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς ο κίνδυνος μπορεί να είναι μεγαλύτερος από τον ενδεικνυόμενο 3. To HeartScore δεν υπολογίζει την επίδραση της παχυσαρκίας και του οικογενειακού ιστορικού που ξέρουμε ότι αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο στον ασθενή αυτόν (μελέτη Jupiter κ.α.)
H Ασυμπτωματική Ασθενής Γυναίκα 64 ετών Ολική χοληστερόλη 190 mg/dl (LDL=125 mg/dl) Νορμοτασική Μη καπνίστρια Κρεατινίνη 1.5 mg/dl Βάρος 65 kg ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ 1. Έχει η ασθενής υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο; 2. Πρέπει να χορηγήσουμε υπολιπιδαιμική αγωγή για να μειώσουμε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο του ασθενούς και με ποιο στόχο;
H Ύπουλη Ασθενής Γυναίκα 62 ετών Κρεατινίνη 1.5 mg/dl Βάρος 65 kg Νεφρική κάθαρση (GFR) = 40 ml/min ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ 1. Έχει η ασθενής υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο; 2. Πρέπει να χορηγήσουμε υπολιπιδαιμική αγωγή για να μειώσουμε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο του ασθενούς και με ποιο στόχο;
H Ύπουλη Ασθενής Γυναίκα 62 ετών Κρεατινίνη 1.5 mg/dl Βάρος 65 kg LDL = 125 mg/dl Νεφρική κάθαρση (GFR) = 40 ml/min Προτείνεται η χρήση της ροσουβαστατίνης σε δόση 5, 10 ή 20 mg Σημειώσεις για τη χρήση της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία από το Ευρωπαϊκό SPC
Το 50% των ασθενών με καρδιαγγειακά συμβάντα έχουν «φυσιολογικές» ή και χαμηλές τιμές χοληστερόλης Ερώτημα: Μπορεί η υπολιπιδαιμική αγωγή να τροποποιήσει τον κίνδυνο των ασθενών αυτών; Ridker PM. New Engl J Med 2002; 347: 1557 1565
No history of CAD Μen 50 yrs Women 60 yrs LDL-C <130 mg/dl CRP 2.0 mg/l TG levels < 500 mg/dl Placebo run-in Rosuvastatin 20 mg (n=8901) Placebo (n=8901) Visit: Week: 1 6 2 4 3 0 4 13 6-monthly Final Lead-in/ eligibility Randomisation Lipids CRP Tolerability Lipids CRP Tolerability Median follow-up 1.9 years Lipids CRP Tolerability HbA 1C CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA 1c =glycated haemoglobin Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
89,890 subjects screened 17,802 randomized Rosuvastatin 20mg n=8,901 Placebo n=8,901 Lost to follow up n=44 Lost to follow up n=37 Completed study n=8,857 Completed study n=8,864 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
JUPITER - Baseline characteristics * Rosuvastatin Placebo n=8901 n=8901 Age (years) 66 (60-71) 66 (60-71) Male sex (%) 61.5 62.1 Race (%) White 71.4 71.1 Black 12.4 12.6 Hispanic 12.6 12.8 Other 3.6 3.5 BMI (kg/m 2 ) 28.3 (25.3-32.0) 28.4 (25.3-32.0) Systolic BP (mmhg) 134 (124-145) 134 (124-145) Diastolic BP (mmhg) 80 (75-87) 80 (75-87) *All values are median (interquartile range) or N (%). Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
JUPITER - Baseline laboratory parameters * Rosuvastatin Placebo n=8901 n=8901 Total cholesterol (mg/dl) 186 (168-200) 185 (169-199) LDL cholesterol (mg/dl) 108 (94-119) 108 (94-119) HDL cholesterol (mg/dl) 49 (40-60) 49 (40-60) Triglycerides (mg/dl) 118 (85-169) 118 (86-169) hscrp (mg/l) 4.2 (2.8-7.1) 4.3 (2.8-7.2) Glucose (mg/dl) 94 (87-102) 94 (88-102) HbA 1c (%) 5.7 (5.4-5.9) 5.7 (5.5-5.9) Glomerular filtration rate, (ml/min/1.73m 2 ) 73.3 (64.6-83.7) 73.6 (64.6-84.1) For hscrp, values are the average of the values obtained at two screening and visits *All values are median (interquartile range) or N (%). Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
JUPITER - Medical History Medical History Rosuvastatin Placebo n=8901 n=8901 Current smoker (%) 15.7 16.0 Family history CHD (%) 11.2 11.8 Metabolic syndrome (%) 41.0 41.8 Aspirin use (%) 16.6 16.6 Family history of premature CHD defined as first degree relative with CHD at age < 55 yrs (male), < 65 yrs (female); Metabolic syndrome defined according to consensus criteria of AHA/NHLBI Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
Percentage change from baseline (%) 10 LDL-C HDL-C TG hscrp -10-20 0 4% p<0.001* 17% p<0.001-30 -40 37% p<0.001-50 -60 50% p<0.001 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 *P-value at study completion (48 months) = 0.34
Percent of patients with primary endpoint 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Hazard Ratio 0.56 (95% CI 0.46-0.69) P<0.00001 Placebo 0 1 2 Years 3 4 5 Number at risk RSV 8901 8412 3893 1353 538 157 Placebo 8901 8353 3872 1333 531 174 Rosuvastatin 20 mg NNT for 2y = 95 5y* = 25 *Extrapolated figure based on Altman and Andersen method Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
Percent total mortality 7 6 5 4 3 2 1 Hazard Ratio 0.80 (95% CI 0.67-0.97) p=0.02 Placebo Rosuvastatin 20mg 0 0 1 2 3 4 5 Number at risk Years RSV 8901 8787 4312 1602 676 227 Placebo 8901 8775 4319 1614 681 246 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
Rosuvastatin better Placebo better N P- value* Age 0.32 65 years 8,541 >65 yrs 9,261 Gender 0.80 Males 11,001 Females 6,801 Race 0.57 White 12,683 Non-white 5,117 Hypertension 0.53 Yes 10,208 No 7,586 Region 0.51 US or Canada 6,041 Other 11,761 Metabolic syndrome 0.14 Yes 7,375 No 10,296 Family history of CHD 0.07 Yes 2,045 No 15,684 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 Hazard ratio (95% CI) Framingham risk score 0.99 10% 8,882 >10% 8,895 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
[n=8901] Placebo Rosuvastatin p-value [n=8901] Adverse Events, (%) Any serious adverse event 15.5 15.2 0.60 Muscle weakness, stiffness, pain 15.4 16.0 0.34 Myopathy 0.1 0.1 0.82 Rhabdomyolysis 0.0 <0.1 * ---- Newly diagnosed cancer 3.5 3.4 0.51 Death from cancer 0.7 0.4 0.02 Gastrointestinal disorders 19.2 19.7 0.43 Renal disorders 5.4 6.0 0.08 Bleeding 3.1 2.9 0.45 Hepatic disorders 2.1 2.4 0.13 Other events, (%) Newly diagnosed diabetes ** 2.4 3.0 0.01 Haemorrhagic stroke 0.1 0.1 0.44 *Occurred after trial completion; **physician reported newly diagnosed diabetes Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
Estimated 5-Year NNT Values for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease In Middle-Aged Populations 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
2. ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ - πρόληψη των κύριων* καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς που εκτιμάται ότι είναι υψηλού κινδύνου για το πρώτο καρδιαγγειακό επεισόδιο**, ως συμπληρωματικό της διόρθωσης άλλων παραγόντων κινδύνου * μείζονων **σύμβαμα
Ποσοστό ασθενών εντός LDL-C στόχου Εντός στόχου 27,5 Εκτός στόχου 72,5 Andrikopoulos G., et al. Int J Cardiol. 2012;S0167-5273(12) 0 20 40 60 80 TARGET study
Int J Clin Pract 2007;61(10):1634 1642
Λιανική τιμή των πιο αποτελεσματικών από του στόματος θεραπειών με στατίνη ή συνδυασμό τους με εζετιμίμπη στη χώρα μας
«Μήνας Χοληστερόλης» από το ΕΛΙΚΑΡ (13 συνεχόμενα έτη 70.000 συμμετέχοντες) Δεδομένα από το 2015 17,4 % των ερωτηθέντων διακόπτει τη φαρμακευτική αγωγή λόγω κόστους. 11,8% θεωρεί το κόστος της φαρμακευτικής αγωγής μεγάλο ή δυσβάσταχτο. 26% όσων λαμβάνουν υπολιπιδαιμική αγωγή έχουν πετύχει το στόχο της Ranking of CVD risk factors in order of self-perceived relative significance among the 29519 study participants Diabetes Physical inactivity Family history of CVD Hypertension Obesity Hypercholesterolemia Smoking Stress 3,4% 4,4% 4,7% 5,9% 8,0% 15,5% 15,7% 32,9% More than 50% of those that had BMI > 28 Kg/m2 believed that they had normal body weight Andrikopoulos G. Circulation 2007;116;F129-F132 Andrikopoulos G., et al. Open Cardiovasc Med J. 2012;6:141-6.