«Η μεταβολική ρύθμιση διαβητικού ασθενούς με Ο.Σ.Ε. κατά τη νοσηλεία και μετά την έξοδό του.»

«Η μεταβολική ρύθμιση διαβητικού ασθενούς με Ο.Σ.Ε. κατά τη νοσηλεία και μετά την έξοδό του.» Α) Επιδημιολογικά και κλινικά δεδομένα Από συγκλίνοντα δεδομένα φαίνεται ότι η καρδιαγγειακή νόσος είναι υπεύθυνη για το 80% των θανάτων διαβητικών τύπου 2 και το 35% των θανάτων διαβητικών τύπου 1, ενώ η στεφανιαία νόσος εκτιμάται ότι ευθύνεται για τα ¾ των θανατηφόρων αυτών καρδιαγγειακών επεισοδίων. Πρόσφατη μεγάλη επιδημιολογική μελέτη έδειξε ότι οι διαβητικοί παρουσιάζουν τον ίδιο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου με αυτόν των μη διαβητικών που είναι μεγαλύτεροι κατά 15 χρόνια. Από 12ετίας κατευθυντήριες οδηγίες του NCEP (National Cholesterol Education Program) θεωρούν το σακχαρώδη διαβήτη ισοδύναμη κατάσταση της στεφανιαίας νόσου από πλευράς αγγειακής επιβαρύνσεως και βλάβης και όχι απλά και μόνο παράγοντα κινδύνου για ΣΝ. Τα τελευταία χρόνια επίσης ιδιαίτερη σημασία δίνεται και στην προδιαβητική φάση (φάση IGT: Impaired Glucose Tolerance) που συνδέεται με αυξημένη επίπτωση των παραγόντων κινδύνου, με αυξημένη τη συχνότητα παρουσίας του μεταβολικού συνδρόμου και με διπλασιασμό του κινδύνου εμφάνισης ΣΝ. Ιδιαίτερα αυξημένος φαίνεται ότι είναι ο επιπολασμός του διαταραγμένου μεταβολισμού γλυκόζης στα άτομα με ΣΝ. Στη μεγάλη μελέτη Euro Heart Survey που διεξήχθη σε 110 κέντρα σε 25 Ευρωπαϊκές χώρες, δείχθηκε ότι το 31% των ασθενών με Οξύ Στεφανιαίο Επεισόδιο είχε γνωστό διαβήτη. Συνολικά δε στη μελέτη αυτή περισσότεροι από το 65% των ασθενών με ΣΝ παρουσίαζαν διαβήτη ή διαταραγμένο μεταβολισμό γλυκόζης (βλ. Σχήμα 1). Ο επιπολασμός του διαταραγμένου μεταβολισμού γλυκόζης σε μη γνωστούς διαβητικούς με στεφανιαία νόσο Euro Heart Survey: 110 κέντρα 4196 ασθενείς. Γνωστοί διαβητικοί: 31% Σχήμα 1 Τελευταία παρατηρείται επίσης μια διαρκής αύξηση του αριθμού των διαβητικών στο νοσοκομείο, όπου για κάθε δύο νοσηλευόμενους ασθενείς με γνωστό διαβήτη υπάρχει ένας επιπρόσθετος με νεοεμφανιζόμενη υπεργλυχαιμία. Στους ασθενείς συχνά παρουσιάζεται υπεργλυxαιμία, οφειλόμενη στην αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης και την επιταχυνόμενη παραγωγή γλυκόζης, γνωστή ως

«stress υπεργλυκαιμία», κατόπιν οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Φαίνεται δε ότι η stress υπεργλυκαιμία συσχετίζεται με ιδιαίτερα αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα 3 (συγκριτικά με αυτή των ατόμων με διαβήτη), καθώς και με υψηλότερο κόστος νοσηλείας. Σε μια μεταανάλυση 15 4 μελετών διαπιστώθηκε ότι ο σχετικός κίνδυνος ενδονοσοκομειακού θανάτου κατά τη νοσηλεία εμφραγμάτων μυοκαρδίου μη διαβητικών ασθενών ήταν 3,9 σ αυτούς που είχαν σάκχαρο εισαγωγής >110mg% συγκριτικά με νορμογλυκαιμικούς μη διαβητικούς με έμφραγμα μυοκαρδίου. Οι διαβητικοί πάντως παρουσιάζουν αυξημένη μετά έμφραγμα θνητότητα. Η πολυεθνική, πολυκεντρική μελέτη RIKS-HIA έδειξε μέση θνητότητα των διαβητικών ένα χρόνο μετά το έμφραγμα 22,3% (έναντι 13% των μη διαβητικών), ενώ ο διαβήτης φαίνεται ότι είναι ο πλέον σημαντικός ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου θνητότητας και εμφράγματος μυοκαρδίου στα άτομα με ΣΝ, όπως έδειξε η μελέτη FRISC. Β) Που οφείλεται η πτωχή πρόγνωση των ΟΣΣ και η επιβλαβής δράση της υπεργλυκαιμίας κατά τη νοσηλεία των ΟΣΣ Είναι αναμφισβήτητη η πτωχή πρόγνωση των οξέων ισχαιμικών συμβαμάτων στους διαβητικούς ασθενείς. Η πτωχή αυτή πρόγνωση οφείλεται σε διάφορους λόγους που αναφέρονται στον πίνακα 1 και οι οποίοι χαρακτηρίζουν την «Διαβητική Καρδιά», ενώ δεν πρέπει να παραλείψουμε τη σημασία της ινσουλινοαντίστασης η οποία συνδέεται τεκμηριωμένα με την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑ ΠΤΩΧΗ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΕΠΙ ΟΞΕΩΝ ΙΣΧΑΙΜΙΚΩΝ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια Ενδομυοκαρδιακη μικροαγγειοπαθεια Εκτεταμένη στεφανιαία αθηρωμάτωση Διαταραχές αιμοπεταλίων και πηκτιδολογικού μηχανισμου Αυτόνομη νευροπάθεια Σιωπηλη ισχαιμια Αυξημένη κατανάλωση ελεύθερων λιπαρών οξέων (αυξημένες απαιτήσεις σε Ο 2 ) Ανεπαρκής θεραπεία Πίνακας 1

Οι παθοφυσιολογικές επιδράσεις της υπεργλυκαιμίας στο έμφραγμα μυοκαρδίου Πίνακας 2 Η υπεργλυκαιμία επίσης κατά τη φάση της νοσηλείας των οξέων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΟΣΣ) ευνοεί την πτωχή πρόγνωση των ΟΣΣ με ποικιλία μηχανισμών τους οποίους ευοδώνει: (βλ. πίνακα 2) Με μείωση του ισχαιμικού preconditioning και προώθηση της απόπτωσης των μυοκαρδιακών κυττάρων. Με μείωση της παραπλεύρου στεφανιαίας κυκλοφορίας και αύξηση του μεγέθους της εμφρακτικής μυοκαρδιακής περιοχής. Με παράταση του QT και αρρυθμιολογική επιβάρυνση του ισχαιμούντος μυοκαρδίου, καταστάσεις που διορθώνονται με τον έλεγχο της υπεργλυκαιμίας. Με ανάπτυξη της προθρομβωτικής κατάστασης (αυξημένη συγκέντρωση αιμοπεταλίων, αύξηση θρομβοξάνης Α2, παράγοντα Von Willebrand, PAI κλπ). Με ανάπτυξη της αγγειακής φλεγμονής (αύξηση CRP, ιντερλευκίνης-6, TNFa, NFK-β, ΜΜΡ-2, ΜΜΡ-9 κλπ) Με αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών οι οποίες προκαλούν ιστική βλάβη. Ιδιαίτερα η μεταγευματική υπεργλυκαιμία και οι μεγάλες διακυμάνσεις των επιπέδων σακχάρου φαίνεται ότι ευνοούν τη δημιουργία ΕΡΟ (ελευθέρων ριζών Ο 2). Η υπεργλυκαιμία επίσης συνδέεται με αυξημένη παραγωγή ελευθέρων λιπαρών οξέων και επηρεασμένης μυοκαρδιακής χρησιμοποίησης της γλυκόζης, με αποτέλεσμα αύξηση της κατανάλωσης Ο 2 και πιθανόν χειροτέρευσης της μυοκαρδιακής ισχαιμίας. Πολύ μεγάλη συζήτηση τελευταία προκαλεί η παρατηρηθείσα μεγαλύτερη συσχέτιση με ανεπιθύμητες παρενέργειες της υπεργλυκαιμίας μη γνωστών διαβητικών με ΟΣΣ συγκριτικά με την υπεργλυκαιμία νοσηλείας γνωστών διαβητικών. Πιθανολογείται ότι οι ασθενείς αυτοί είτε είχαν διαβήτη ο οποίος ούτε είχε αναγνωρισθεί πριν τη νοσηλεία, ούτε φυσικά είχε αντιμετωπιστεί, είτε κατά τη

νοσηλεία τους για ΟΣΣ δεν αντιμετωπίσθηκαν με εντατική ινσουλινοθεραπεία όπως οι αντίστοιχοι γνωστοί διαβητικοί ασθενείς, ενώ είναι επίσης γνωστό και τεκμηριωμένο ότι ένας υψηλότερος βαθμός stress (ή σοβαρότητας της νόσου) απαιτείται για να προκαλέσει παρόμοια υπεργλυκαιμία σε ασθενείς χωρίς γνωστό διαβήτη συγκριτικά με τους ασθενείς με γνωστό διαβήτη. Γ) Οι μεταβολικές παρεμβάσεις στη νοσηλεία των διαβητικών με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου Ο ακρογωνιαίος λίθος των θεραπευτικών παρεμβάσεων στο νοσηλευόμενο διαβητικό ασθενή με ΟΕΜ φαίνεται ότι είναι η γλυκαιμική ρύθμιση. Παρατίθενται κατωτέρω μελέτες που προσδιόρισαν τη θεραπευτική πολιτική και τους στόχους για την αντιμετώπιση των νοσηλευόμενων διαβητικών με έμφραγμα μυοκαρδίου. Η Σουηδική πολυκεντρική, προοπτική μελέτη παρέμβασης, DIGAMΙ, στόχο είχε να ελέγξει αν η άμεση ενδοφλέβια έγχυση διαλύματος γλυκόζης και ινσουλίνης, ακολουθούμενη από πολλαπλές δόσεις υποδόριας ινσουλίνης για τρείς μήνες, σε διαβητικούς ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, επηρεάζει τη θνησιμότητα μετά από την παρέλευση ενός έτους. Η θνησιμότητα μειώθηκε σε μεγαλύτερο βαθμό στην ομάδα εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας (306 ασθενείς) έναντι της ομάδας που ακολούθησε συμβατική θεραπεία (314 ασθενείς) (18.6% έναντι 26.1%).Πιο συγκεκριμένα υπήρξε μείωση θνησιμότητας κατά 29% στην ομάδα παρέμβασης (P = 0.027). Η μελέτη της μακροχρόνιας θνησιμότητας (3.4 έτη) στους ασθενείς αυτούς έδειξε ότι η θνησιμότητα μειώθηκε, επίσης, περισσότερο στην ομάδα εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας έναντι της ομάδας που ακολούθησε συμβατική θεραπεία (33% έναντι 44%), δηλαδή παρατηρήθηκε απόλυτη μείωση της θνησιμότητας κατά 11%. Το συμπέρασμα ήταν ότι μία ζωή σώζεται ανά εννέα θεραπευόμενους ασθενείς (ΝΤΤ=9). Επομένως, η εντατικοποιημένη θεραπεία σε διαβητικούς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου ευνοεί τη μακροχρόνια επιβίωση και η θετική επίδραση της αρχικής εντατικοποιημένης ρύθμισης συνεχίζεται, για τουλάχιστον 3.5 έτη. Η ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΗΝ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΜΕΤΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ ΝΝΤ: : 9 Σχήμα 2

Τα ευνοϊκά αποτελέσματα της DIGAMI 1 θα πρέπει να οφείλονται σε μια σειρά θετικές συνέπειες της εντατικής νοσοκομειακής γλυκαιμικής ρύθμισης: Στη βελτίωση της ινωδολυτικής δραστικότητας, στη βελτίωση του αρρυθμολογικού status των ασθενών, στη θετική επίδραση της εντατικής ρύθμισης στη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας και στην μείωση των νέων ισχαιμικών επεισοδίων κατά τη νοσηλεία. Η μελέτη DIGAMI II ξεκίνησε με σκοπό να εξετάσει τα θετικά αποτελέσματα της DIGAMI I σε βάθος χρόνου και σχεδιάστηκε να συμπεριλάβει 3000 ασθενείς. Όμως διακόπηκε αφού μελέτησε συνολικά 1254 ασθενείς χωρισμένους σε 3 ομάδες (ομάδα 1: έγχυση ινσουλίνης-γλυκόζης και μετά εντατικοποιμένο σχήμα υποδόριας ινσουλίνης) (ομάδα 2: έγχυση ινσουλίνης-γλυκόζης και μετά συνέχισαν με τη συνηθισμένη αγωγή τους) (ομάδα 3: ασθενείς έμειναν με τη συνηθισμένη αγωγή τους). Πάντως, αφ ενός η ρύθμιση του ΣΔ ήταν καλύτερη από την DIGAMI 1 κατά τη νοσηλεία στο νοσοκομείο και αφ ετέρου οι τρεις στρατηγικές διαχείρισης δεν οδήγησαν σε σημαντικά διαφορετική μακροχρόνια ρύθμιση του σακχάρου. Δεδομένου του παρεμφερούς βαθμού ρύθμισης του σακχάρου το συμπέρασμα είναι ότι η ινσουλίνη per se δεν βελτιώνει την πρόγνωση περισσότερο απ ότι όποιοσδήποτε άλλος συνδυασμός υπογλυχαιμικών φαρμάκων. Συμπερασματικά από τα δεδομένα της DIGAMI II προκύπτει ότι η ρύθμιση του σακχάρου, ανεξάρτητα από την αγωγή, μοιάζει να είναι ο σημαντικός αποφασιστικός ανεξάρτητος δείκτης θνησιμότητας στα οξέα ισχαιμικά επεισόδια. Σε άλλη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (Leyven Study) φάνηκε ότι η επίτευξη της αυστηρής γλυχαιμικής ρύθμισης μείωσε τη θνησιμότητα κατά τη διάρκεια νοσηλείας στην καρδιολογική ΜΕΘ μόνο σε όσους παρέμειναν πλέον των 3 ημερών νοσηλευόμενοι στην καρδιολογική ΜΕΘ. Ενδιαφέρουσα συζήτηση γίνεται επίσης για την χρησιμότητα χορήγησης διαλυμάτων γλυκόζης ινσουλίνης καλίου (GIK διαλύματα) στη θεραπεία του ΟΕΜ. Θεωρητικά και βάσει μικρών μελετών τα διαλύματα αυτά οδηγούν σε αποφυγή των αρρυθμιών και επιταχύνουν τη διεργασία της επαναφοράς του ST. Όμως η μελέτη CREATE ECLA δεν έδειξε διαφορές στη θνησιμότητα, στις ανακοπές, στο επανέμφραγμα και στην επίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας σε σχέση με την ομάδα που δεν ελάμβανε GIK. Καλύτερη ανάλυση των δεδομένων πάντως, έδειξε ότι η ομάδα του GIK είχε μέσα σάκχαρα υψηλότερα της άλλης ομάδας. Το γεγονός αυτό αντιρροπούσε πιθανά την ωφελιμότητα των GIK διαλυμάτων. Πρόσφατη πάντως μεταανάλυση 12 μελετών έδειξε ότι η χορήγηση διαλυμάτων GIK στα εμφράγματα μυοκαρδίου συνοδεύεται με σημαντική μείωση κατά 18% της θνησιμότητας κατά την διάρκεια του 1 ου μήνα μετά το έμφραγμα. Για όλους αυτούς τους λόγους στις συστάσεις του 2009 (που επαναλαμβάντονται μέχρι τις συστάσεις του 2012) της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας 21, συστήνεται εκ νέου αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση με εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία στη νοσηλεία του οξέος στεφανιαίου επεισοδίου. Αναφορικά με τη νοσηλεία των οξέων ισχαιμικών επεισοδίων πρέπει επίσης να επισημανθούν τα εξής:: Α) η θρομβόλυση στους διαβητικούς ασθενείς προκαλεί μεγαλύτερη μείωση της θνησιμότητας συγκριτικά με αυτήν των μη διαβητικών, όπως έδειξε μεταανάλυση 43000 ασθενών. Β) η προσθήκη στη θρομβόλυση αναστολέων Gp II B/III A είχε ως αποτέλεσμα διπλάσια μείωση του επανεμφράγματος και του στεφανιαίου θανάτου στους διαβητικούς συγκριτικά με τους μη διαβητικούς ασθενείς. Γ) αναδρομική μελέτη 45.000 διαβητικών ασθενών τεκμηρίωσε ότι οι β- αναστολείς μείωσαν το κίνδυνο εμφράγματος μυοκαρδίου κατά 23% χωρίς αύξηση των αποδιδομένων σε αυτούς επιπλοκών. Ανάλογες με τα evidence αυτά είναι και οι οδηγίες του ADA 2012. (βλ. πίνακα 3)

Στεφανιαία νόσος και Σακχ. Διαβήτης: Αγωγή ADA 2012 Σε άτομα με ΣΔ και γνωστή Σ.Ν. συνιστάται χορήγηση α ΜΕΑ ( C ) όπως επίσης χορήγηση aspirin και στατίνης (Α) Σε άτομα με ΣΔ και προηγούμενο Ε. Μ. συνιστάται χορήγηση β ανασταλτών για δύο χρόνια τουλάχιστον μετά το Ε. Μ. ( Β ). Μεγαλύτερης διάρκεια χορήγηση β ανασταλτών, απουσία υπέρτασης, είναι δόκιμη, αλλά τα δεδομένα είναι λίγα (Ε) Αποφυγή αγωγής με TZDs σε ασθενεις με συμπτωματική καρδιακη ανεπάρκεια (C) Aποφυγή αγωγής με metformin σε ασταθη ή νοσηλευόμενη καρδιακή ανεπάρκεια (C) Diabetes Care 2012;suppl 1 Πίνακας 3 Σημαντικός τέλος, είναι και ο ρόλος των επαναγγειωτικών παρεμβάσεων στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης των στεφανιαίων διαβητικών ασθενών. Φαίνεται ότι η αορτοστεφανιαία παράκαμψη (by pass) έχει σαφώς ευνοϊκότερη προοπτική στα στεφανιαία συμβάματα έναντι της αγγειοπλαστικής, όπως έδειξαν τα επτά ετών δεδομένα παρακολούθησης της μελέτης BARI, με ανάλογες και τις κατευθυντήριες οδηγίες. Παρόμοια είναι και τα δεδομένα που προέκυψαν από την μελέτη BARI 2D, στην οποία 2.368 διαβητικοί στεφανιαίοι ασθενείς παρακολουθήθηκαν επί 5ετία και μελετήθηκαν οι διαφορές α) στην επιβίωση και β) τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα μεταξύ αυτών που έκαναν αγγειοπλαστική (PCI), αυτών που υπέστησαν αορτοστεφανιαία παράκαμψη και αυτών που ακολούθησαν φαρμακευτική αγωγή. (βλ. σχήμα 3) Φάνηκε ότι δεν υπήρχε διαφορά στα καταληκτικά σημεία μεταξύ των δύο ομάδων PCI και φαρμακευτικής αγωγής. Αναφορικά όμως με την ομάδα bypass δείχθηκε ότι σε σχέση, μεν, με την επιβίωση δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές από την ομάδα της φαρμακευτικής αγωγής( επιβίωση 86,4% vs 83,6%), σε σχέση όμως με τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα υπήρξε εμφανής υπεροχή στην ευνοϊκή πρόγνωση στην ομάδα bypass (ελεύθεροι συμβαμάτων στην 5ετία, bypass vs φαρμακευτική αγωγή: 77,6% vs 69% p=0,01).

PCI και CABG στην επαναγγειωτική παρέμβαση των διαβητικών στεφανιαίων ασθενών vs φαρμ. αγωγή BARI 2D 2368 άτομα με ΣΔ και ΣΝ. Fu=5 έτη Σχήμα 3 N Engl J Med 2009;360:2503-2514 2514 Παρόλα αυτά ιδιαίτερα ελπιδοφόρος φαίνεται ο ορίζοντας των διαδερμικών επαναγγειωτικών παρεμβάσεων και αυτό γιατί στην μελέτη BARI δεν χρησιμοποιήθηκαν stents στις επαναγγειωτικές παρεμβάσεις ούτε αναστολείς των υποδοχέων ΙΙ Β/ ΙΙΙ Α των αιμοπεταλίων. Η νέα εποχή των DES (Drug Eluting Stents), των stents δηλαδή με επικάλυψη με ανοσοκατασταλτικό (sirolimus ή paclitaxel) αφήνει πολλές υποσχέσεις για ακόμα καλύτερα αποτελέσματα με τα stents στους διαβητικούς. Η Ιατρική Κοινότητα πάντως είναι σε αναμονή των αποτελεσμάτων της μελέτης FREEDOM που θα αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα των DES συγκριτικά με τα παραδοσιακά (Bare) stents και την αορτοστεφανιαία παράκαμψη. Δ) Διαχείριση του νοσηλευόμενου ασθενούς με οξύ ισχαιμικό συμβάν και θεραπευτικοί στόχοι της γλυκαιμικής ρύθμισης Οι στόχοι της γλυκαιμικής ρύθμισης του νοσηλευόμενου διαβητικού με ΟΕΜ οφείλουν να είναι η μείωση της θνησιμότητας, η μείωση των ενδονοσοκομειακών επιπλοκών, η μείωση του χρόνου νοσηλείας, η αποφυγή υπογλυκαιμικών επεισοδίων, η αποφυγή βαριάς υπεργλυχαιμίας και διαβητικής κετοξέωσης 9. Η ενδονοσοκομειακή υπεργλυχαιμία αποτελεί προϊόν stress, απορρύθμισης του διαβήτη και/ή ενδέχεται να είναι ιατρογενής, λόγω χορήγησης φαρμάκων (γλυκοκορτικοειδή, συμπαθομιμητικά). Η διάκριση ανάμεσα στον απορυθμισμένο διαβήτη και την stress υπεργλυκαιμία είναι συχνά αδύνατη ή δεν είναι σαφής κατά την οξεία νόσηση. Σαν stress-υπεργλυχαιμία ορίζεται η υπεργλυχαιμία που προκαλείται από τη νόσο για την οποία νοσηλεύεται ο ασθενής. Μέχρι πρότινος οι γλυκαιμικοί στόχοι κατά τη νοσηλεία στη καρδιολογική ΜΕΘ ήταν ιδιαίτερα αυστηροί. Υπήρχαν συστάσεις από τις μεγάλες εταιρείες για επιδίωξη σακχάρου < 110mg%. Όμως, το 2009 δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μιας εξαιρετικά ενδιαφέρουσας, άριστα οργανωμένης μελέτης της NICE SUGAR. Η μελέτη αυτή

ήταν μια πολύ μεγάλη (6104 άτομα) τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς που νοσηλεύθηκαν σε μονάδες εντατικής θεραπείας. Με την NICE SUGAR ελέγχθηκε η αποτελεσματικότητα δύο στρατηγικών παρέμβασης (αναφορικά με την γλυκαιμική ρύθμιση) σε ασθενείς ΜΕΘ. Με την πρώτη στρατηγική ρύθμισης επιδιώχθηκε να διατηρηθούν τα επίπεδα σακχάρου <120mg% (εντατική ομάδα) και με την δεύτερη επιδιώχθηκε να διατηρηθούν τα επίπεδα σακχάρου μεταξύ 140 και 180mg% (control ομάδα). Η εντατική ρύθμιση δεν έδειξε βελτίωση των πρωτογενών καταληκτικών σημείων. Αντίθετα, η θνησιμότητα ήταν ελαφρή, αλλά σημαντικά υψηλότερη στην εντατική ομάδα (27,5% vs 24,9%). Αυτή η αυξημένη θνησιμότητα θα πρέπει μάλλον να αποδοθεί στην αυξημένη συχνότητα σοβαρών υπογλυκαιμικών συμβαμάτων στην ομάδα της εντατικής ρύθμισης (7% vs 0,5%). Στη ρύθμιση κατ αυτόν τον τρόπο των ασθενών της ΜΕΘ θα πρέπει να αποφεύγεται εντατική γλυκαιμική ρύθμιση που οδηγεί σε αύξηση των σοβαρών υπογλυκαιμιών. Ανασκοπώντας και εξετάζοντας όλα τα βιβλιογραφικά δεδομένα και ιδιαίτερα τα πρόσφατα της NICE SUGAR, η Αμερικάνικη Εταιρεία των Κλινικών Ενδοκρινολόγων (AACE) και η Αμερικάνική Διαβητολογική Εταιρεία (ADA) εξέδωσαν πρόσφατα μια συμφωνία (consensus) αναφορικά με την ρύθμιση και τους στόχους των ασθενών που νοσηλεύονται στις ΜΕΘ (καρδιολογικές και γενικές ΜΕΘ) 31. Σύμφωνα με την συμφωνία αυτή στους σοβαρά πάσχοντες ασθενείς (ΜΕΘ) επιδιώκονται επίπεδα σακχάρου 140 έως 180mg% και βεβαίως η προτιμητέα μέθοδος για την επίτευξη των στόχων είναι η ενδοφλέβια έγχυση ινσουλίνης. (βλ. πίνακα 5) Νοσηλεία στις καρδιολογικές ΜΕΘ και κλινικές διαβητικών ασθενών με ΟΕΜ: Συστάσεις και στόχοι ADA Guidelines 2012 Στις καρδιολογικές ΜΕΘ στόχος: επίπεδα σακχάρου 140mg-180mg%.(A) Για την επίτευξη του στόχου συνιστώνται πρωτόκολλα ενδοφλέβιας συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης (C) Στη νοσηλεία του ΟΕΜ στην καρδιολογική κλινική στόχος: επίπεδα σακχάρου νηστείας <140mg% και μεταγευματικά ή τυχαία σάκχαρα νοσηλείας <180mg% Προτιμώμενη αντιδιαβητική θεραπευτική αγωγή για την επίτευξη των στόχων η ινσουλινοθεραπεία (Ε) Πίνακας 5 Diabetes Care2012;suppl1:15-60

Ε) Μεταβολική ρύθμιση μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου Μεγάλη συζήτηση έχει γίνει και πολλές μελέτες με αντικρουόμενα συμπεράσματα έχουν δημοσιευθεί σχετικά με τους στόχους της γλυκαιμικής ρύθμισης σε διαβητικούς ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου. Οι μεγάλες μελέτες ACCORD, ADVANCE και VADT δεν έδειξαν όφελος καρδιαγγειακό με την εντατική γλυκαιμική ρύθμιση σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, ενώ ειδικά η ACCORD έδειξε και αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας στην ομάδα εντατικής ρύθμισης. Ο αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας στην ομάδα αυτή (3πλάσιος συγκριτικά με τη συμβατική ομάδα) είναι μία από τις πιθανές ερμηνείες για τους αυξημένους θανάτους της εντατικής ρύθμισης. Έτσι στις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες του 2012 η ADA συστήνει στόχο γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης < 8% στους ασθενείς με προχωρημένες μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές (όπως είναι οι ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου). Αναφορικά με τις αντιδιαβητικές αγωγές των στεφανιαίων ασθενών πρέπει να σημειωθούν τα εξής: α) Πρόσφατη μεγάλη μελέτη 9.600 διαβητικών ασθενών με προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου που παρακολουθήθηκαν επί 9 έτη έδειξε ότι από τις σουλφουνυλουρίες μόνο η γλικλαζίδη είχε τάση μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου ( Ο.Ε. Μ., Α.Ε.Ε., θάνατος) συγκριτικά με την μετφορμίνη (HR=0,96). Όλες οι άλλες σουλφονυλουρίες συνδέοταν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο Κ. Ν. συγκριτικά με τη μετφορμίνη. Πιθανόν η δράση των σουλφονυλουριών (πλην γλικλαζίδης) στους υποδοχείς SUR2A των μυοκαρδιακών κυττάρων έχει ανασταλτικό αποτέλεσμα στην ισχαιμική προπόνηση (preconditioning) του μυοκαρδίου με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδονο νέου εμφράγματος στους στεφανιαίους διαβητικούς ασθενείς. β) Η πιογλιταζόνη στη γνωστή προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη Proactive έδειξε (posthoc βέβαια ανάλυση) ότι η χορήγηση της στους διαβητικούς με γνωστή στεφανιαία νόσο συνδέεται με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο 28% για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα. Τα δεδομένα της μελέτης αυτής ήταν ο βασικός λόγος που από 2ετίας η Αμερικάνική Καρδιολογική εταιρεία συστήνει τη πιογλιταζόνη ως 2 ο θεραπευτικό βήμα μετά τη μετφορμίνη στην αντιμετώπιση των στεφανιαίων διαβητικών. γ) Οι νέες ινκρετινικές αγωγές δεν έχουν ακόμα τεκμηρίωση χορήγησης στους στεφανιαίους διαβητικούς. Ενώ σε πολλές μελέτες και οι αναστολείς DPP-4 και οι αγωνιστές GLP-1 έχουν δείξει ευνοικές δράσεις σε παράγοντες κινδύνου και σε φλεγμονώδεις δείκτες, όμως απουσιάζουν μέχρι στιγμής δεδομένα προοπτικών μελετών με «σκληρά» τελικά καρδιαγγειακά σημεία. Αναφορικά με τις άλλες μεταβολικές αγωγές των στεφανιαίων διαβητικών πρέπει να σημειώσουμε την αναγκαιότητα χορήγησης α-μεα ασπιρίνης, στατινών και β ανασταλτών (βλέπε πίνακα 3 ). Ο στόχος στην LDL πρέπει να είναι επίπεδα LDL < 70 mg% και στην αρτηριακή πίεση επίπεδα αρτ. πίεσης < 130/80mmHg. Ενώ όμως τα τελευταία χρόνια είναι γνωστοί στους περισσότερους θεραπευτές οι αυστηροί μεταβολικοί στόχοι που επιδιώκονται στους στεφανιαίους διαβητικούς ασθενείς, εν τούτοις τα αποτελέσματα της κλινικής πράξης δεν είναι καθόλου τα αναμενόμενα. Μεγάλες, καλά τεκμηριωμένες μελέτες, ( όπως η GISSI Heart Failure study) έχουν δείξει ότι σε λιγώτερο από 5% των στεφανιαίων ασθενών επιτυγχάνονται όλοι οι μεταβολικοί στόχοι (γλυκαιμικοί, λιπιδαιμικοί και στόχοι αρτηριακής πίεσης.) Έτσι πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη έμφαση και προσοχή αφ ενός

στη πλήρη γνώση όλων των επιμερούς μεταβολικών στόχων και αφ ετέρου στην όσο το δυνατό καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών στους στόχους αυτόυς. Μια συμμόρφωση που θα εγγυηθεί ευνοικά αποτελέσματα και προοπτικές στις αγωγές που εφαρμόζονται. Βιβλιογραφία 1) Α. Μελιδώνης. Η Στεφανιαία Νόσος στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου ΙΙ, στο: «Καρδιομεταβολικός Κίνδυνος», Α. Μελιδώνης, Εκδόσεις Παριζιάνος 2007, Σελ. 535-557 2) SE Capes, D. Hunt, K. Malmberg et al. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infraction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000:355: 773-778 3) Umprierrez G, Inpatient management of diabetes: an increasing challenge to the hospitalist physician. J Hosp Med 2007; (Suppl) 1:33-35 4) A. Norhammar, K. Malmberg, E. Diderholm et al. Diabetes mellitus: the major risk factor in unstable coronary artery disease even after consideration of the extent coronary artery disease and benefits of revascularization. JACC 2004;43: 585-591 5) P. Deedwania, M. Kostborod, E. Barett et al. Hyperglycaemia and acute coronary syndrome. A scientific statement from the AHA. Circulation 2008;117: 1610-1619 6) Μελιδώνης Α, Βαλσαμάκης Γ, Μαυρογιανάκη Α, et al, Η Γλυκαιμική Ρύθμιση στην καρδιολογική μονάδα του διαβητικού ασθενούς με ισχαιμική καρδιακή νόσο, Ελληνικά Διαβητολογικά Χρονικά 2007;20,4:261-273 7) Malmberg K, Ryden L, Efendic S et al. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year.j Am Coll Cardiol, 1995;26:57-65 8) Malmberg, Norhammar A, Weder H et al. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction: long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study. Circulation. 1999; 99(20):2626-32

9) Melidonis A, Stefanidis A, Tournis S et al. The role or strict metabolic control by insulin infusion of fibrinolytic profile during a coronary event in diabetic patients. Clinical Cardiology 2000;23: 160-165 10) Stefanidis A, Melidonis A, Tournis S, et al. Effect of intravenous insulin administration on left ventricular performance during non-st-elevation acute coronary events in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2003;91(10): 1237-1240 11) SG Foussas, MN Zairis, AI Melidonis et al. The impact of circulating total homocysteine levels on long-term cardiovascular mortality in patients with acute coronary syndromes. Int J Cardiol 2008;124(3): 312-318 12) Stefanidis A, Melidonis A, Tournis S, et al. Intensive insuline treatment reduces transient ischaemic episodes during acute coronary events in diabetic patients. Acta Cardiol 2002; 57(5): 357-364 13) K. Malmberg, L. Ryden, H. Wedel et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 36: 650-661 (2005) 14) Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans C et al. Intensive insulin therapy in the medical ICUN Engl J Med 2006;354:449-461 15) Mehta SR, Yusuf S, Diaz R et al. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial. JAMA. 2005;293:437-446 16) Kloner RA, Nesto RW, Glucose Insulin Potassium for acute myocardial infraction: Continuing controversy over cardio protection, Circulation 2008; 117: 2523-2533 17) N.W. Cheung, S. Li. G. Ma et al. The relationship between admission blood glucose levels and hospital mortality. Diabetologia 2008; 51: 952-955 18) NICE SUGAR Study Investigators: Intensive vs conventional glucose control in critically ill patients. N Eng J Med 2009; 360: 1283-1290 19) SE Inzucchi, MD Siegel. Glucose control in the ICU how right is too tight (Editorial). N Eng J Med 2009; 360: 1346-1349 20) G. Van den Berghe, M Schertz, D. Vlasselaers et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients: NICE sugar or Leuven blood glucose target? JCEM 2009. First published on June 16. 21) American Diabetes Association: Standards of Medical Care in diabetes 2012. Diabetes Care 2012;suppl1:s11-s64 22) Bernard R. Chaitman, Regina M. Hardison, Dale Adler et al: The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes Randomized Trial of Different Treatment Strategies in Type 2 Diabetes Mellitus With Stable Ischemic Heart Disease: Impact of Treatment Strategy on Cardiac Mortality and Myocardial Infarction. Circulation 2009; 120:2529-2540 23) Gilles R. Dagenais, Jiang Lu, David P. Faxon et al: Effects of Optimal Medical Treatment With or Without Coronary Revascularization on Angina and Subsequent Revascularizations in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Stable Ischemic Heart Disease. Circulation 2011; 123:1492-1500 24) Α. Μελιδώνης: «Ο ρόλος της μεταβολικής γλυκαιμικής ρύθμισης στην έκβαση διαβητικού ασθενούς μετά Ο. Σ. Σ.» Στο «Σακχ. Διαβήτης: Σύγχρονες προσεγγίσεις σε θέματα αιχμής» Α. Μελιδώνης. Εκδόσεις Παριζιάνος 2011: σελ. 265-285 24) Finfer S, Chittock DR, Su SY, et al.; NICESUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009; 360:1283 1297 25) Griesdale DE, de Souza RJ, van DamRM, et al. Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ 2009; 180:821 827