Εξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση του ασθενούς με ΣΔτ2: Νεότερα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της εμπαγλιφλοζίνης Νικόλαος Παπάνας Αν. Καθηγητής Παθολογίας-Σακχαρώδους Διαβήτη Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου- Ιατρείου Διαβητικού Ποδιού Β Παθολογική Κλινική Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης Αντιπρόεδρος Ευρωπαϊκής Ομάδας Μελέτης Διαβητικού Ποδιού
Conflicts of Interest N. Papanas has been an advisory board member of TrigoCare International, Sanofi-Aventis, Abbott and Novartis; has participated in sponsored studies by Eli Lilly, Novo Nordisk, Novartis and Sanofi- Aventis; received honoraria as a speaker for Βιανέξ, AstraZeneca, Eli Lilly, Novo Nordisk and Pfizer; and attended conferences sponsored by TrigoCare International, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis and Pfizer.
Αλλά JOHN ABERCROMBIE 1955-2015 He died with perfect HbA 1c
Κοιτούσαμε λάθος;
Δομή της ομιλίας 1) Εμπαγλιφλοζίνη: καρδιαγγειακή προστασία 2) Εμπαγλιφλοζίνη: αποτελεσματική γλυκαιμική ρύθμιση 3) Συμπεράσματα
1) Εμπαγλιφλοζίνη: καρδιαγγειακή προστασία
Μελέτη EMPAREG-OUTCOME Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28. Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323-34. Zinman B et al. Stroke 2017;48:1218-25. Ενήλικες με ΣΔτ2 BMI 45 kg/m 2 HbA 1c 7-10% Κύρια κριτήρια ένταξης: Εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος: Ιστορικό Εμφράγματος Μυοκαρδίου, Στεφανιαίας Νόσου, ΑΕΕ, Ασταθούς Στηθάγχης ή Περιφερικής Αγγειακής Νόσου
Προκαθορισμένα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία Πρωτεύον τελικό σημείο 3-point MACE: Χρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση: Καρδιαγγειακού Θανάτου Μη θανατηφόρου Εμφράγματος Μυοκαρδίου (ΕΜ) Μη θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου (ΑΕΕ) Δευτερεύον τελικό σημείο 4-point MACE: Χρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση: Καρδιαγγειακού Θανάτου Μη θανατηφόρου Εμφράγματος Μυοκαρδίου Μη θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου Νοσηλείας για Ασταθή Στηθάγχη Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Κύριο καταληκτικό σημείο: 14% μείωση Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Καρδιαγγειακός θάνατος: 38% μείωση Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Θάνατος κάθε αιτίου: 32% μείωση Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Papanas N, Tsioufis C, Maltezos E. The new trial EMPAREG-OUTCOMES in type 2 diabetes: and death shall have no dominion? Curr Vasc Pharmacol 2016;14:316-8.
Καρδιαγγειακός θάνατος (ακριβέστερη ανάλυση) Fitchett D. J Am Coll Cardiol 2018;71:364-7.
Νοσηλεία κάθε αιτίου: 11% μείωση Inzucchi S. Presentation in AHA meeting, November 2015.
Νοσηλεία CHF: 35% μείωση Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Inzucchi S. Presentation in AHA meeting, November 2015.
Inzucchi S. Presentation in AHA meeting, November 2015.
CV death: with/without PAD Patients with PAD at baseline Patients without PAD at baseline Verma S et al. Circulation 2017; Nov 13 [Epub ahead of print].
All-cause mortality: with/without PAD Patients with PAD at baseline Patients without PAD at baseline Verma S et al. Circulation 2017; Nov 13 [Epub ahead of print].
HHF: with and without PAD Patients with PAD at baseline Patients without PAD at baseline Verma S et al. Circulation 2017; Nov 13 [Epub ahead of print].
Χωρίς αύξηση ακρωτηριασμών!! Inzucchi S et al. Diabetes Care 2018;41:e4-e5.
ΑΕΕ: χωρίς αύξηση Zinman B et al. Stroke 2017;48:1218-25.
ΑΕΕ: αναλύσεις Fatal or non-fatal stroke Patients with event/ patients analysed (%) Empagliflozin Placebo HR (95% CI) HR (95% CI) p-value* 164/4687 (3.5) 69/2333 (3.0) 1.18 (0.89, 1.56) 0.26 Fatal stroke 16/4687 (0.3) 11/2333 (0.5) 0.72 (0.33, 1.55) 0.40 Non-fatal stroke 150/4687 (3.2) 60/2333 (2.6) 1.24 (0.92, 1.67) 0.16 TIA 39/4687 (0.8) 23/2333 (1.0) 0.85 (0.51, 1.42) 0.54 Fatal or non-fatal stroke or TIA Non-fatal disabling stroke or fatal stroke CV death or nonfatal stroke 194/4687 (4.1) 91/2333 (3.9) 1.05 (0.82, 1.35) 0.67 26/4687 (0.6) 16/2333 (0.7) 0.81 (0.43, 1.50) 0.50 307/4687 (6.6) 193/2333 (8.3) 0.79 (0.66, 0.94) 0.009 0,25 1 4 Favours empagliflozin Favours placebo Zinman B et al. Stroke 2017;48:1218-25.
Νέα ή επιδεινούμενη νεφροπάθεια Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323-34.
Μεταβολή egfr Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323-34.
Άλλα αποτελέσματα 1) Μείωση σωματικού βάρους 2) Μείωση περιφέρειας οσφύος 3) Μείωση συστολικής αρτηριακής πίεσης 4) Χωρίς αύξηση καρδιακής συχνότητας 5) Χωρίς αύξηση υπογλυκαιμιών Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Ασφάλεια 1) Όχι αύξηση ουρολοιμώξεων 2) Όχι αύξηση επιπλεγμένων ουρολοιμώξεων 3) Αύξηση λοιμώξεων γεννητικών οργάνων (ιδίως γυναίκες) 4) Όχι αύξηση κετοξέωσης (σπανιότατη!) 5) Όχι αύξηση ακρωτηριασμών
Σύνοψη κύριων αποτελεσμάτων 1) Μείωση του κύριου καταληκτικού σημείου: 14% 2) Μείωση νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια: 35% 3) Μείωση καρδιαγγειακού θανάτου: 38% 4) Μείωση θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας: 32% Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Αριθμός ασθενών που πρέπει να λάβουν θεραπεία (NNT) για να αποτραπεί ένας θάνατος σε μελέτες ορόσημα Σιμβαστατίνη σε 5.4 έτη Ραμιπρίλη σε 5 έτη Εμπαγλιφλοζίνη σε 3 έτη Υψηλού ΚΔ κινδύνου 5% διαβήτη, 26% υπέρταση Εποχή προ στατινών Υψηλού ΚΔ κινδύνου 38% διαβήτη, 46% υπέρταση Εποχή προ α-μεα/arb <29% στατίνη Ασθενείς με ΣΔτ2 και υψηλό ΚΔ κίνδυνο 92% υπέρταση >80% α-μεα/arb >75% στατίνη 1994 2000 2015
Επιπρόσθετη θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (1000 ασθενείς επί 3 έτη)
«Άφκιαστο κι αστόλιστο του χάρου δε σε δίνω στάσου με το ανθόνερο την όψη σου να πλύνω» Κωστής Παλαμάς
Σοφία και Οδηγίες
Evolving evidence suggests several pathways driving the cardio-renal benefits of empagliflozin SGLT2 inhibition Metabolism Volume Sodium Negative caloric balance HbA 1c Uricosuria Blood pressure Plasma volume Total body fat mass Epicardial fat Inflammation Glucose toxicity Cardiac contractility Plasma uric acid Atherosclerosis Arterial stiffness Cardiac & renal protection Myocardial stretch Ventricular arrythmias No sympathetic nervous system activation Afferent arterial constriction Intraglomerluar hypertension Hyperfiltration Inflammation Fibrosis Heerspink HJ et al. Circulation 2016;134:752-72.
CDA Treatment Guidelines Can J Diabetes 2016;40(suppl 1):1-6.
FDA Approves Empagliflozin for Reducing CVD Death December 02, 2016 The US Food and Drug Administration (FDA) has approved empagliflozin for the new indication of improving survival in adults with type 2 diabetes and cardiovascular disease.
Καρδιακή ανεπάρκεια (GFR>60 ml/min): Μετφορμίνη+εμπαγλιφλοζίνη (κεφ. 30) Σε Τ2ΣΔ με μακρά διάρκεια καρδιαγγειακή νόσο: η προσθήκη εμπαγλιφλοζίνης ή λιραγλουτίδης μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια (κεφ. 6)
Σε ασθενείς με Τ2ΣΔ και εγκατεστημένη αθηρωμάτωση: Προβάδισμα σε λιραγλουτίδη ή εμπαγλιφλοζίνη (επί μετφορμίνης) [ΣΥΣΤΑΣΗ Α] Εναλλακτικά: καναγλιφλοζίνη [ΣΥΣΤΑΣΗ C]
2) Εμπαγλιφλοζίνη: αποτελεσματική γλυκαιμική ρύθμιση
Multiple pathophysiological failures contribute to hyperglycaemia - The "Ominous Octet" Impaired insulin secretion Islet β-cell Decreased incretin effect Increased lipolysis Increased glucagon secretion Islet α-cell Hyperglycaemia Increased glucose re-absorption Increased hepatic glucose production Neurotransmitter dysfunction Decreased glucose uptake DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773-95.
SGLT2 is a new target that can help lower blood glucose levels by acting on the kidney Reduced glucose reabsorption SGLT2 Proximal tubule SGLT2 inhibitor SGLT2 Glucose Glucose filtration Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10-18; Lee YJ et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27-35; Hummel CS et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14-21. Increased urinary excretion of excess glucose (~70 g/day, corresponding to 280 kcal/day)
Empagliflozin: clinical pharmacokinetics Tablet intake: 10 mg QD/25 mg QD Absorption: Peak levels at 1.5 h after dosing unaffected by food Half-life: 12.4 h, steady state reached by 5 th dose Metabolism: No active metabolite Target organ Excretion: ½ in the urine ½ in faeces
Μean HbA 1c (%) Εμπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη σε ΜΦΜ: HbA 1c 8,2 Placebo (n = 199) Empagliflozin 10 mg QD (n = 216) Empagliflozin 25 mg QD (n = 205) 8 7,8 7,6 7,4 7,2 7 0 6,8 0 6 12 18 24 Week Häring HU et al. Diabetes Care 2014;37:1650-9.
Adjusted mean (95% CI) change from baseline in body weight (kg) EMPA-REG MONO : Change in body weight from baseline to Week 24 Placebo (n = 228) 10 mg QD (n = 224) Εμπαγλιφλοζίνη 25 mg QD (n = 224) Sitagliptin 100 mg QD (n = 223) 0,0-1,0-0,33 0,18-2,0-3,0-2,26-2,48 Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208-19.
Mean HbA 1c (%) Εμπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη σε ΜΦΜ + σουλφονυλουρία: HbA 1c 8,4 Placebo (n = 214) Empagliflozin 10 mg QD (n = 217) Empagliflozin 25 mg QD (n = 200) 8,2 8 7,8 7,6 7,4 7,2 0 7 0 6 12 18 24 Week Häring H-U et al. Diabetes Care 2013;36:3396-404.
from baseline (%) EMPA-REG METSU : Change in HbA 1c at Week 24 Εμπαγλιφλοζίνη Adjusted mean (SE) change in HbA 1c 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 Placebo (n = 225) -0.17 10 mg QD (n = 225) 25 mg QD (n = 216) -0.77-0.82 * * Mean baseline HbA 1c (%) 8.15 8.07 8.10 Häring H-U et al. Diabetes Care 2013;36:3396-404.
Adjusted mean change from baseline in HbA 1c (%) EMPA-REG H2H-SU : Change in HbA 1c at Week 104 compared with glimepiride 0,0 EMPAGLIFLOZIN 25 mg QD (n = 765) Glimepiride up to 4 mg/day (n = 780) -0,3-0,5-0,8-1,0-0,66 * -0,55
Adjusted mean (SE) change from baseline in HbA 1c (%) EMPA-REG BASAL : Change in HbA 1c (weeks 18 and 78) Εμπαγλιφλοζίνη Εμπαγλιφλοζίνη 0,2 Placebo (n = 125) 0 10 mg QD (n = 132) 25 mg QD (n = 117) 0,2 Placebo (n = 112) 0 10 mg QD (n = 127) 25 mg QD (n = 110) 0,0 0,0-0,2-0,2-0,4-0,4-0,6-0,8-0,60 *** -0,7 *** -0,6-0,8-0,50 *** -0,6 *** Mean baseline HbA 1c 8.1 8.3 8.3 Mean baseline HbA 1c 8.1 8.3 8.3 ***p < 0.001 vs. placebo Rosenstock J et al. Diabetes 2013;(suppl 1):P1102.
Adjusted mean (SE) change from baseline in body weight (kg) EMPA-REG BASAL : Change in body weight (week 78) Εμπαγλιφλοζίνη 1,0 Placebo (n = 170) 0,7 10 mg QD (n = 169) 25 mg QD (n = 155) 0,0-1,0-2,0-3,0 ***p < 0.001 vs. placebo -2,0-2,2 *** *** Mean baseline body weight 90.5 91.6 94.7 Rosenstock J et al. Diabetes. 2013;(suppl 1):P1102.
Adjusted mean (SE) change from baseline in dose of basal insulin (IU) Adjusted mean (SE) basal IU EMPA-REG BASAL : Change in insulin dose From baseline A 8 Placebo (n = 112) 5,5 Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg QD (n = 127) 25 mg QD (n = 110) Over time B 55 Placebo (n = 150) JARDIANCE 10 mg QD (n = 155) JARDIANCE 25 mg QD (n = 138) 6 50 4 2 0-2 -4 ** -1,20 ** -0,5 45 40 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Week **p< 0.01 vs. placebo Rosenstock J et al. Diabetes 2013;(suppl 1):P1102.
Mean HbA 1c (%) Εμπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη σε πολλαπλές ενέσεις ινσουλίνης: HbA 1c 8,5 8 MDI insulin + placebo MDI insulin + EMPA 10 mg MDI insulin + EMPA 25 mg 7.67 ± 0.07 7,5 7.24 ± 0.07 7.08 ± 0.07 7 Stable insulin dose Treat-to-target insulin dose adjustments Stable insulin dose 6,5 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Week Rosenstock J et al. Diabetes Care 2014;37:1815-23.
Adjusted mean (SE) difference vs placebo in change from baseline in FPG (mg/dl) Empagliflozin: FPG (various background therapies) Pooled Empagliflozin 10 mg Monotherapy MET PIO MET+SU Empagliflozin 25 mg Insulin 78 week Mild RI 0-10 -20-30 -40-27,90-30,60-31,20-36,20-23.4-26,49-28,65-28.44-28,80-28,80-12,91-17,92-19,62-23,76-50 Hach T et al. Diabetes. 2013;62(suppl 1A);A21 (P69-LB); Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208-19; Kovacs C et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:147-58; Häring H-U et al. Diabetes Care 2013;36:3396-404; Rosenstock J et al. Diabetologia.2013;56(suppl 1);S372; Barnett A et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369-84.
Adjusted mean (SE) difference vs placebo in change from baseline in HbA 1c (%) Empagliflozin: HbA 1c (various background therapies) Empagliflozin 10 mg Pooled Monotherapy MET PIO MET+SU Empagliflozin 25 mg Insulin 78 week Mild RI 0,0-0,4-0,8-0,62-0,68-0,74-0,85-0,48-0,46-0,57-0,64-0,61-0,64-0,59-0,62-0,52-0,68-1,2 Hach T et al. Diabetes. 2013;62(suppl 1A);A21 (P69-LB); Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208-19; Kovacs C et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:147-58; Häring H-U et al. Diabetes Care 2013;36:3396-404; Rosenstock J et al. Diabetologia.2013;56(suppl 1);S372; Barnett A et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2:369-84.
Adjusted mean (SE) difference vs placebo in change from baseline in body weight (kg) Empagliflozin: body weight (various background therapies) 0,0 Pooled Empagliflozin 10 mg Monotherapy MET PIO MET+SU Empagliflozin 25 mg Insulin 78 week Mild RI -1,0-2,0-3,0-1,81-2,01-1,93-2,15-1,63-2,01-1,95-1,81-1,76-1,99-2,90-2,80-1,43-2,00-4,0 Hach T et al. Diabetes. 2013;62(suppl 1A);A21 (P69-LB); Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208-19; Kovacs C et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:147-58; Häring H-U et al. Diabetes Care 2013;36:3396-404; Rosenstock J et al. Diabetologia.2013;56(suppl 1);S372; Barnett A et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2:369-84.
Percentage of patients with confirmed hypoglycaemia (%) Hypoglycaemic events 20 16 12 Placebo JARDIANCE 10 mg QD JARDIANCE 25 mg QD 16,1 11,5 8 4 0 0,8 1,2 1,3 1,8 1,4 0,4 0,4 0,4 0,5 Pooled data excl. SU background 1,8 1,2 2,4 Monotherapy Add-on to MET Add-on to PIO 2,9 5,2 4,0 Pooled data incl. SU background 8,4 Add-on to MET + SU Hach T et al. Diabetes 2013 (suppl 1); Roden M et al. Diabetes 2013 (suppl 1); Häring H-U et al. Diabetes 2013 (suppl 1); Kovacs C et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:147-58.
Επιπρόσθετες δράσεις 1) Μείωση σωματικού βάρους 2) Μείωση αρτηριακής πίεσης 3) Βελτίωση ευαισθησίας στην ινσουλίνη 4) Λοιπές δράσεις 5) EMPAREG: ευεργετικές επιπρόσθετες δράσεις
Adjusted mean (SE) difference vs placebo in change from baseline in SBP (mmhg) Empagliflozin: SBP (various background therapies) 0,0 Pooled Empagliflozin 10 mg Monotherapy MET PIO MET+SU Empagliflozin 25 mg Insulin 78 week Mild RI -2,0-4,0-6,0-8,0-2,60-3,40-3,80-3,40-3,90-4,10-4,80-4,70-2,10-2,40-2,70-4,20-3,60-5,10 Hach T et al. Diabetes. 2013;62(suppl 1A);A21 (P69-LB); Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208-19; Kovacs C et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:147-58; Häring H-U et al. Diabetes Care 2013;36:3396-404; Rosenstock J et al. Diabetologia.2013;56(suppl 1);S372; Barnett A et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2:369-84.
Πιθανοί μηχανισμοί αντι-υπερτασικής δράσης Majewski C, Bakris GL. Diabetes Care 2015;38:429-30.
β-cell preservation and insulin sensitivity with SGLT2 inhibition: Preclinical evidence ZDF studies: increased β-cell mass and improved morphology Jelsing J et al. ADA 2012: Poster 1018-P.
Ουρολοιμώξεις: OR: 1.42 (CI: 1.06-1.90) Λοιμώξεις γεννητικού συστήματος: OR: 5.06 (CI: 3.44-7.45)
Ελαφρά κλινική εικόνα Κυστίτιδες, κολπίτιδες (Σπάνιες πυελονεφρίτιδες) Εύκολη θεραπεία Σπάνια λόγος διακοπής φαρμάκου
Kohler S et al. Safety and tolerability of empagliflozin in patients with type 2 diabetes: pooled analysis of Phase I III clinical trials. Adv Ther 2017;34:1-32. 1) 14 trials of 8 days to 78 weeks duration 2) the 52-week extensions to the Phase III trials of empagliflozin (given as monotherapy, or as add on to metformin, metformin plus sulfonylurea, and pioglitazone with/without metformin) 3) the trial EMPAREG OUTCOME
Κυριότερα ευρήματα Δεδομένα ασφάλειας: >15000 ασθενείς-έτη Εμπαγλιφλοζίνη: χωρίς υπογλυκαιμίες (εκτός επί SU) Αφυδάτωση: χωρίς αύξηση σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (εκτός ηλικίας 75 ετών μαζί με διουρητικά) Λοιμώξεις γεννητικού συστήματος: συχνότερες Ουρολοιμώξεις: χωρίς αύξηση Ανεπιθύμητες ενέργειες: χωρίς αύξηση ΔΚΟ: χωρίς αύξηση
3) Συμπεράσματα
Συμπεράσματα (1) 1) Εμπαγλιφλοζίνη: αποτελεσματική 2) Εμπαγλιφλοζίνη: μείωση ΑΠ, μείωση ΣΒ, απουσία υπογλυκαιμιών 3) Εμπαγλιφλοζίνη: ασφαλής (αύξηση λοιμώξεων γεννητικού συστήματος)
Συμπεράσματα (2) 1) EMPA-REG OUTCOME: σημαντική μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου και της συνολικής θνησιμότητας σε ασθενείς υψηλού κινδύνου 2) EMPA-REG OUTCOME: ταχεία επίτευξη οφέλους 3) Οδηγίες: εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο για προστασία
Εμπαγλιφλοζίνη: ποιος θα ωφεληθεί; 1) Νεότερα άτομα με Τ2ΣΔ, υπέρβαρα ή παχύσαρκα, με υπέρταση, υπερουριχαιμία, ιδίως υψηλή HbA 1c : άριστη λύση ήδη μετά τη μετφορμίνη, πολύ καλή λύση σε κάθε συνδυασμό θεραπείας 2) Ασθενείς με Τ2ΣΔ και εγκατεστημένες αγγειακές βλάβες, ιδίως καρδιακή ανεπάρκεια (!): μείωση θνησιμότητας και νοσηρότητας
Νέο βήμα για συμμόρφωση Έτοιμος συνδυασμός εμπαγλιφλοζίνης+μετφορμίνης σε ένα χάπι Αύξηση συμμόρφωσης Γενίκευση χρήσης εμπαγλιφλοζίνης στο 2 ο βήμα μετά τη μετφορμίνη!!