FARMACEUTSKA HEMIJA 1 CILJNA MESTA DEJSTVA LEKVA Predavač: Prof. dr Slavica Erić Ciljna mesta dejstva leka CILJNA MESTA NA MLEKULARNM NIVU: lipidi (lipidi ćelijske membrane) ugljeni hidrati (obeleživači na površini ćelije) proteini (enzimi, receptori, proteini nosači, strukturni proteini) nukleinske kiseline (DNK, RNK)
Lipidi ćelijske membrane kao ciljna mesta lekova Primer 1: opšti anestetici Ćelijska membrana 7A 0 δ + δ C 2 H 5 + C N H C 2 H 5 lipofilni deo δ + δ hidrofilni deo sredisnji niz Struktura opšteg anestetika Efekat anestetika logp opt.- nagomilavanje anestetika u ćelji, promena strukture membrane, promena funkcije jonskih kanala M Molekule anestetika
Lipidi ćelijske membrane kao ciljna mesta lekova: amfotericin B Primer 2: amfotericin B Amfotericin B -molekule amfotericina se grupišu u tunele kroz membrane gljivica -tunel je sa spoljašnje strane hidrofoban (hidrofobne veze sa membranom) a sa unutrašnje strane hidrofilan (omogućava izlazak polarnog sadržaja iz ćelija gljivica) -fungicidno dejstvo Lipidi ćelijske membrane kao ciljno mesto lekova: gramicidin -peptidne strukture, deluju unutar ćelijske membrane kao nosioci jona ili jonski kanali peptid - 15 AK -hidrofobni ostaci AK na površini -hidrofilni ostaci AK u unutrašnjosti gramicidin -sadržaj bakterija izlazi iz ćelije -neselektivan (ne koriste se)
Lipidi ćelisjke membrane kao ciljna mesta lekova: valinomicin -peptid -kanali hidrofobni spolja, hidrofilni unutra -selektivan za K +, nosač jona (a ne jonski kanal) valinomicin -baktericidno dejstvo -neselektivan (ne koriste se) Ugljeni hidrati kao ciljna mesta dejstva lekova glavna uloga ugljenih hidrata: deponovanje energije, strukturni šećeri Glikokonjugati: - glikoproteini -kompleksi ugljenih hidrata sa proteinima - glikolipidi - kompleksi ugljenih hidrata sa lipidima tag -ugljeni hidrati predstavljaju molekulski obeleživač (tag) koji označava ćelije
Ugljeni hidrati Ugljeni hidrat Ceramidne jedinice Masne kis. (npr. Stearinska kis.) Sfingozin 2-amino-1,3-diol beleživač Glikosfingolipidi Ceramidno sidro Uloga ugljenih hidrata prepoznavanje ćelija od strane agenasa: virusa, bakterija, faktora rasta (regulacijа rasta ćelija), tagovi virusne partikule potencijalni lekovi (interakcija sa ugljenim hidratima): -inhibitori penetracije virusa i bakterija -inhibitori razvoja kancera i autoimunih oboljenja
Uloga proteina u organizmu ENZIMI (kataliza hemijskih reakcija u organizmu) TRANSPRTNI PRTEINI (transport i čuvanje molekula) SIGNALNI PRTEINI (prenos informacija izmeñu ćelija i organa) RECEPTRSKI PRTEINI (interakcija sa molekulama i prenos ćelijskog odgovora) STRUKTURNI PRTEINI (mehanička podrška ćelijama) DBRAMBENI PRTEINI (imuni odgovor) PRTEINI REGULATRI GENA (vezivanje za DNK i kontrola rada gena uključivanjem i isključivanjem gena) Proteini kao ciljna mesta dejstva leka -najznačajnija ciljna mesta dejstva lekova -sastoje se iz aminokiselina (AK) α C atom amino grupa bočni lanac karboksilna grupa ph 7 R 20 različitih amino kiselina -L amino kiseline
Aminokiseline Sintetisane u organizmu Esencijalne (ishrana) AK znake AK znake Alanin Ala (A) Histidin His (H) Arginin Arg (R) Izoleucin Ile (I) Asparagin Asn (N) Leucin Leu (L) Asparaginska kiselina Asp (D) Lizin Lys (K) Cistein Cys (C) Metionin Met (M) Glutaminska kiselina Glu (E) Fenilalanin Phe (F) Glutamin Gln (Q) Treonin Thr (T) Glicin Gly (G) Triptofan Trp (W) Prolin Pro (P) Valin Val (V) Serin Ser (S) Tirozin Tyr (Y) Nepolarni, alifatični ostaci AK H - - H 3 C CH - Glicin Alanin Valin S H C CH - - - Leucin Metionin Izoleucin
Aromatični ostaci AK H H N - - + H 2 N - Fenilalanin Tirozin Triptofan Polarne neutralne AK H H CH SH - - H 3 + N - Serin Treonin Cistein H 2 N N + H 2 - NH 2 - - Prolin Asparagin Glutamin
Pozitivno naelektrisani ostaci AK NH 3 + +H 2 N NH 2 NH N NH - Lizin - Arginin - Histidin Negativno naelektrisani ostaci aminokiselina - H 3 + N - - - Asparaginska kiselina Glutaminska kiselina
Proteini ostaci AK (rezidue) PEPTIDNA VEZA: PEPTIDNA VEZA: -planarna -karakter dvostruke veze bočni lanac kičma proteina bočni lanac cis-prolin S-trans vezivanje AK u polipeptidnom lancu, izuzetak cis-prolin Primarna, sekundarna, tercijarna i kvaternarna struktura proteina primarna struktura proteina: redosled sekvenci AK u lancu: Ala-Lys-Ser ili A-K-S β-ploče α-lanci sekundarna struktura proteina: povezivanje sekvenci AK H-vezama: α-lanci i β-ploče tercijarna struktura proteina: -savijanje proteina interakcijama izmeñu lanaca -precizna 3D geometrija uslovljava funkciju proteina -denaturacija protena-gubitak aktivnosti, renaturacija kvaternarna struktura proteina: -način povezivanja više lanaca proteina (podjedinica) strukturni motiv-sekundarna strukturna organizacija koja se ponavlja: α-β-α - α-β-α- α-β-α
Sile uključene u formiranje tercijarne strukture proteina H-veze hidrofobne interakcije Najvažnije interakcije koje utiču na formiranje 3D strukture proteina: disulfidni most cistein - cistin Kovalentne veze Jonske veze Vodonične veze Van der Waals-ove interakcije Jačina veza: kovalentne veze jonske veze vodonične veze VdW Značajnost veza: VdW vodonične veze (ima ih mnogo) jonske veze kovalentne veze jonske interakcije Struktura proteina α-heliksi Elementi sekundarne strukture proteina β-ploče Kvaternarna struktura proteina
Proteini kao dinamičke strukture -proteini su pokretljivi pod fiziološkim uslovima -konformacione promene proteina su ključne za njihovu fiziološku aktivnost -različite konformacije aktivnog i neaktivnog oblika proteina -proteini se mogu aktivirati fosforilacijom, stvaranjem S-S mosta... Denaturacija proteina gubitak aktivnosti Konjugovani proteini -proteini koji sadrže neproteinske molekule u svojoj strukturu, vezujući ih kovalentnim ili nekim drugim vezama -prostetičke grupe (neproteinski deo konjugovanih proteina) imaju važnu ulogu u funkciji proteina -konjugovani proteini se klasifikuju na osnovu hemijske prirode prostetičke grupe: proteini + ugljeni hidrati = glikoproteini proteini + nukleinske kiseline = nukleoproteini proteini + lipidi = lipoproteini proteini + metal = metaloproteini proteini + fosfatna grupa = fosfoproteini proteini + hem = hemoproteini proteini + flavinski nukleotidi = flavoproteini
Proteini kao ciljna mesta dejstva lekova Enzimi Receptori Proteini nosači Strukturni proteini