Dobrodošli na predavanje. Molekulski mehanizam delovanja lekova. Cilj:

Transcript

1 Dobrodošli na predavanje Molekulski mehanizam delovanja lekova Predavač: prof.dr Zorica Vujić Institut za farmaceutsku hemiju Farmaceutski fakultet, Beograd Podsećanje na: Cilj: različite tipove receptora hemijske aspekte interakcije lek-receptor teorijske osnove interakcije lek-receptor pojmove agonist, antagonist, afinitet, intirizička aktivnost i efikasnost... kvantalni odnos doza-odgovor termine ED 50, LD 50, TD 50 i terapeutski indeks Primeri 1

2 Lek? farmakon (grč.), medikamenta (lat.) Lekovi su hemijske supstance Lekovi su čiste supstance ili smeše supstanci koje kada se primene u odgovarajućim količinama i pod određenim uslovima služe za: sprečavanje, uklanjanje, ublažavanje,isceljenje bolesti ili simptoma bolesti i štetnih pojava u ljudskom ili životinjskom organizmu. Receptori John Langley (1878) : receptivna supstanca Paul Ehrlich ( ): stereoselektivnost lek-receptor Lekovi deluju ovde??? Lekovi deluju ovde??? Mišićno vlakno Makromolekule koje interaguju sa lekovima ili hormonima i iniciraju ćelijski odgovor 2

3 Ciljna mesta delovanja lekova Na molekulskom nivou: 1. lipidi 2. ugljeni hidrati 3. nukleinske kiseline 4. proteini 1. Lipidi Primer 1: inalacioni opšti anestetici, lipidna hipoteza Molekule različite zapremine 3

4 Primer 2: amfotericin B IDROFILNI IDROFILNI IDROFILNI IDROFOBNI Amfotericin B Kanali amfotericina u ćelijskoj membrani 4

5 2. Ugljeni hidrati Samo nekoliko klinički korišćenih lekova deluje na ugljene hidrate. Ugljeni hidrati imaju ulogu u prepoznavanju ćelija, uglavnom kada su vezani u komplekse koji se nazivaju glikokonjugati. Glikokonjugati predstavljaju komplekse ugljenih hidrata sa: -proteinima (glikoproteini) ili -lipidima (glikolipidi) 3. Nukleinske kiseline Primer: citotoksični agensi u terapiji kancera 5

6 4. Proteini Primarna struktura Sekundarna struktura Tercijarna struktura R em Kvaternerna struktura RECEPTORI 6

7 Receptori: farmakodinamski značaj Tri aspekta funkcije lek-receptor: 1. Receptori odredjuju kvantitativni odnos koncentracija leka-biološki odgovor 2. Receptori su regulatorni proteini i komponenta mehanizma prenosa signala 3. Receptori odredjuju terapeutski i toksični efekat leka Neproteinska ciljna mesta DNK: uglavnom citotoksični, u terapiji kancera Osmotski aktivna jedinjenja Plasma ekspanderi (dekstran) Osmotski aktivni diuretici (manitol) Laksativi (natrijum sulfat; obsolentni) 7

8 Proteinska ciljna mesta Praktično, svi receptori su proteini: Enzimi Jonski kanali Ligand-zavisni Voltažno zavisni Metabotropni receptori receptori za hormone i neurotransmitere koji su vezani za drugi glasnik/efektor mehanizam Receptori-lokalizacija Intracelularni -Lipofilni ligandi ulaze u ćeliju Često aktiviraju gene Spor odgovor Npr. tiroksin, testosteron Ćelijska membrana -hidrofilni ligandi ne prolaze kroz membranu -receptor je na površini ćel -brz odgovor -npr. insulin, adrenalin Lipofilne molekule hidrofilne i lipofilne molekule Receptori u citosolu Receptori u jedru 8

9 INTRACELULARNI RECEPTORI -citozolni -jedarni Ektracelularna tečnost Citoplazma Omotač jedra Jedro Intracelularni receptor idrofobna jedinjenja Ne mogu se deponovati u ćeliji Sintetišu se po potrebi Transportuju se u krv pomoću nosača Npr. albumin Difunduju kroz plazma membranu Vezuju se za intracelularne receptore Spor odgovor ciljne ćelije (promena u traskripciji gena) steroidi i tiroidni hormoni 9

10 POVRŠINSKI (MEMBRANSKI RECEPTORI) Receptori vezani za jonski kanal (promena provodljivosti) Receptori vezani za enzim (promena enzimske aktivnosti) Receptori vezani za G-protein Lek Receptor Drugi glasnik Efekat G-protein AC/cAMP fosfolipaza C/IP3/DAG jonski kanali Ligand zavisni jonski kanalai G-protein vezani receptori Receptori vezani za kinaze Nuklearni receptori joni joni iperpol ili depolar Promena ekscitabil Ca oslob Drugi glasnik Fosforilacija proteina drugi Fosforilacija proteina Transkrip gena Transkrip gena Sinteza proteina Celularni efekti Celularni efekti Celularni efekti milisekundi sekundi časovi časovi Nikotinski Ac Muskarinski Ac Citokini receptori Estrogen receptor 10

11 1. Ligand-zavisni jonski kanali Signal Membrana Jonski kanal Citozol Promenom konc.jona započinje odgovor 2. Receptor-enzim npr. tirozin kinaza a heliks u membrani Mesto vezivanja Plazma membrana Signal Tirozin kinaza receptor protein (inaktivni monomeri) Aktivirani proteini Celularni odgovor ADP Celularni Odgovor Aktiviran Tirozin kinaza receptor protein (fosforilisani dimer) 11

12 Receptori vezani za tirozin kinazu npr. interferon, eritropoetin, hormon rasta Ligand Fosforilisan substrat protein Tirozin Kinaza (inaktivan) Substrat protein 3. Receptori vezani za G protein Inaktivan Plazma membrana Receptor GDP G-protein Enzim Aktiviran receptor Signal Aktiviran enzim Adenilat ciklaza Fosfolipaza Aktivan GDP GTP GTP aktiviran G-protein GTP Ćelijski odgovor Drugi glasnik!!! Povratak u neaktivno stanje GDP P i 12

13 Drugi glasnik Ciklični nukleotidi camp & cgmp Cilj: protein kinaze Diacilglicerol (DAG) & IP 3 DAG Protein kinaza C (u membrani) IP 3 Ca 2+ (endoplazmatični retikulum) Kalcijum (Ca 2+ ) Cilj: kalmodulin Kalmodulin protein kinaze Put drugog glasnika: ekstracelularna tečnost Adenil ciklaza Guanil ciklaza NO Fosfolipaza C Aktivacija G.Protein kuplovani receptor NO Drugi efekti G-Protein kuplovani receptor DAG membr. protein kinaze IP 3 Fosforilacija camp cgmp Guanil proteina ciklaza Aktivacija camp zavisne protein kinaze Aktivacija cgmp zavisne protein kinaze Ca 2+ Kalmodulin Fosforilacija Fosforilacija proteina proteina Ca-kalmodulin komlpeks IP 3 zavisan Ca kanal ER ili SR Citoplazma Aktivacija Aktivacija kalmodulin zavisne protein kinaze ili drugih enzima 13

14 Drugi glasnik: Kalcijum jon Inozitol-1,4,5-trifosfat (IP 3 ) Diacilglicerol (DAG) Protein kinaza Protein kinaza Oko 30 % svih proteina predstavlja supstrat za kinazu. Fosforilacijom dolazi do funkcionalne promene ciljnog proteinapromena enzimske aktivnosti, lokacije u ćeliji, reakcija sa drugim proteinima. 14

15 Drugi glasnik: camp Adenil ciklaza Fosfo diesteraza pirofosfat camp Protein kinaza (fosforilacija: Ser, Thr, Tyr) Drugi glasnik: cgmp 15

16 Drugi glasnik: IP 3 i DAG a 9 stereoizomera! Inozitol (u hrani, nije vitamin, može se sintetisati u organizmu!) Inozitol trifosfat (IP3) (oslobadja Ca iz endoplaz. retikuluma) Fosfolipaza Fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfat (PIP 2 ) IP 3 Inozitol- 1,4,5-fosfat rastvoran DAG 1,2-diacilglicerol hidrofoban 16

17 Signalna molekula Prvi glasnik G protein Fosfolipaza C Signalna molekula Prvi glasnik G-protein receptor Fosfolipaza C Drugi glasnik Tirozin-kinaza receptor IP 3 kalcijum kanal Endoplazmatični retikulum Razni aktivirani proteini Ćelijski odgovor Drugi glasnik Kalmodulin Fosfolipaza Fosfolipaza A1 Fosfolipaza A2 Fosfolipaza C DAG, IP3 Fosfolipaza D Fosfatidilna kis. i alkohol Fosfodiesteraze idrolizuje fosfolipide u masne kiseline i druge lipofilne supastance. 17

18 G-Protein-vezan receptor; pojačavanje signala G protein- Vezan receptor Jedna signalna molekula Adenil ciklaza 1 Aktivacija G-protein vezanog receptora 2 G-protein aktivira adenil ciklazu, enzim pojačivač G-protein Proteinkinaza A 3 Adenil ciklaza konvertuje ATP u camp 4 camp aktivira protein kinazu A Fosforilisani protein 5 Protein kinaza A fosforiliše druge proteine; nastaje ćelijski odgovor Ćelijski odgovor Aktivne Molekule Adrenalin G-protein Adenil ciklaza Adrenalin Aktivan G protein Aktivna adenil ciklaza camp 10 4 Aktivna PKA 10 4 Glukoza-1-fosfat Protein kinaza Fosforilaza kinaza 10 5 Glikogen Glikogen fosforilaza Fosforilaza kinaza Glikogen fosorilaza Glukoza-1-fosfat

19 Primer: adrenalin external Prvi signal: nt adrenalin Receptor transdukcija primarni primary ducer effector efekat β-adrenergički G S adenil ciklaza 2d Drugi messenger glasnik secondary Sekundarni effector efekat camp protein kinaza INTERAKCIJA LEK-RECEPTOR: emijski aspekt 19

20 Ireverzibilno kovalentno vezivanje: Citostatici (alkilujuća sredstva) Enzimski inhibitori (MAO-tranilcipromin) Inhibitori beta-laktamaze Reverzibilni lek-receptor kompleks: Vodonične veze: 1 do 7 kcal Jonske veze: 5 do 10 kcal Jon-dipol veze: 1 do 7 kcal Dipol-dipol veze: 1 do 7 kcal Van der walls: 0.5 do 1 kcal idrofobne veze: 1 kcal Kovalentne veze: od 40 do 140 kcal! FG - ZNAČAJ ZA VEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTA VAN DER WAALSOVE SILE (PRIVLAČENJA) DIPOL-DIPOL VEZE VODONIČNE VEZE JONSKE VEZE JON-DIPOL VEZE VRSTE INTERMOLEKULSKI VEZA 20

21 Vezivna uloga O grupe - učestvuje u stvaranju vodoničnih veza.. O.. donor akceptor Konverzija hidroksilne grupe u metiletar ili estar obično razara ili slabi vodonično vezivanje. C 3 I R-O R-OC 3 R-O C 3 COCl R O O C 3 Kada se porede elektronske osobine i sterni faktori estara i alkohola, zapažaju se značajne razlike. KONVERZIJA IDROKSILNE GRUPE Vezivna uloga N 2 grupe -učestvuje u stvaranju vodoničnih (donor ili akceptor) veza - i u stvaranju jonskih veza z R N. z N. z N. R R Z R, Ar z N + Konverzija amina u amide onemogućiće da slob. el. par uzme učešće u vodoničnom vezivanju ili da primanjem protona nagradi jon. 21

22 Vezivna uloga estarske i etarske grupe grupe - učestvuje u stvaranju vodoničnih veza kao akceptor... O. R.. O R.. -učestvuje u stvaranju vodoničnih veza kao akceptor R R.. O.. Vezivna uloga Ar grupe - učestvuje u stvaranju Van der Wals-ovih interakcija R 1 + N R 3 2 R π-π interakcije π- interakcije π-katjon interakcije 2 /Pd-C planaran 22

23 Vezivna uloga dvostruke veze planarna glomazna, voluminozna dvostruke veze lako se redukuju - slabljenje VdW interakcija, voluminozan proizvod manje sposoban da pristupi površini receptora (slabije se uklapa /fituje/za površinu receptora) Vezivna uloga karbonilne grupe interakcija sa ciljnim mestom preko vodoničnog vezivanja ili dipol-dipol interakcija Ketoni se relativno lako redukuju do sek. alkohola, čime se značajno menja geometrija funkcionalnih grupa (planarna karbonilna grupa ketona postaje tetraedarska alkoholna). promena u geometriji može znatno oslabiti vodonično vezivanje i dipol-dipol interakcije planarna C = O -veza tetraedarska C O O O redukcija ketona 23

24 Vezivna uloga amidske grupe reaguju sa ciljnim mestima proteina preko vodoničnih veza podležu reakcijama hidrolize, jedinjenje se razlaže na dva proizvoda, pa do gubitka aktivnosti dolazi usled gubitka značajnih vezivnih grupa Redukcijom amida nastaju amini, čime se isključuje vodonično vezivanje zasnovano na karbonilnom kiseoniku. R 2 N R C O hidroliza R 2 N- + R-COO O -veza redukcija R 2 N-C 2 -R VODONIČNE VEZE LEK δ- δ+ δ- X... Y CILJNO MESTO jaki akceptori vodoničnih veza: - karboksilatni jon, - fosfatni jon, - terc. amin DONOR -VEZE O R AKCEPTOR -VEZE R 1 R 2 N R 3 umereni: - karboksilne kiseline, - amidski kiseonik, - keton, - estar, - etar, - alkohol LEK AKCEPTOR -VEZE δ- Y... δ+ δ- X CILJNO MESTO DONOR -VEZE slabi: - sumpor, fluor, hlor, - aromatični prsten, - amidni azot, - azot, - aromatični amin R 1 R 2 O R 1 R 2 N 24

25 ELEKTROSTATIČKA ILI JONSKA VEZA LEK C O O - N 3 + CILJNO MESTO O LEK N 3 + -O C CILJNO MESTO Jonska veza ima energiju preko 5.0 kcal/mol i manje je zavisna od temperature i rastojanja. Primer: vezivanje adrenalina za receptor Adrenalin i β-adrenergički receptor Kovalentna veza Vodonične Van der waals Van der Waals Jonska veza Jonske Vodonične Katjon idrofobne 25

26 Primer: vezivanje Ach za muskarinski receptor hidrofobni džep C 3 O O O -veze N Trp-307 Asp311 C 3 CO 2 Jonske veze N C 3 hidrofobni džep C 3 Trp-616 Trp-613 Asn-617 Faktori koji utiču na vezivanje: Molekulska struktura Funkcionalne grupe Izomerija Rigidnost 26

27 GEOMETRIJSKA IZOMERI OMERIJA zbog ograničene rotacije oko C=C veze postoji kod nekih ali ne svih alkena postoji u dva oblika: cis i trans CIS TRANS Ograničena rotacija oko C=C veze Izomeri - imaju različite fizičke osobine (T k, gustina) - imaju slične hemijske osobine - ne vezuju se za iste receptore 27

28 Izomerija: geometrijska O O O O Trans-dietilstilbestrol Estrogena aktivnost Cis-dietilstilbestrol 7 % aktivnosti KONFORMACIONA IZOMERIJA Sve ove strukture su iste zbog slobodne rotacije C-C veze 28

29 Izomerija: konformaciona Estarska grupa Etilenski most Kvaternerna amonijum grupa Acetilholin (torzioni ugao ravni estra i N + ) Rigidni analozi acetilholina O Me C O 2 NMe 3 MUSKARIN Me O O C 2 NMe 3 Me O O NMe 3 Rotacija ograničena prstenom Smanjen broj mogućih konformacija Definiše iše rastojanje estra i N 4.4A 5.9A O O N N Muskarinski receptor Nikotinski receptor 29

30 Izomerija: optička A: enantiomeri Jako vezivanje Slabo vezivanje Anjonsko mesto Slobodno mesto na receptoru Ravna površina Anjonsko mesto Receptor Ravna površina (+) adrenalin-manje aktivan (-) adrenalin-aktivniji 30

31 Promene u strukturi: varijacija alkil supstituenata LEAD COMPOUND ANALOGUE C 3 3 C C C 3 C 3 idrofobni džep Van der waals Promene u strukturi : produžetak strukture Lek Prazan region Lek Ekstra funkcionalna grupa RECEPTOR RECEPTOR 31

32 Primer: Adrenalin O O N C3 O Salbutamol (antiastmatik) OC 2 O O R N C C 3 C 3 C 3 C 3 Propranolol (β-blokator) O N C 3 O S β 2 -Adrenergički receptor ADRENALIN 32

33 β 2 -Adrenergički receptor SALBUTAMOL α 1 -Adrenergički receptor ADRENALIN 33

34 α 1 -Adrenergički receptor SALBUTAMOL Promene u strukturi: promena mesta supstitucije Slabe veze O Y Mesto Binding vezivanja site para supstitucija Substitution Jake veze (aktivniji) O Mesto Binding vezivanja site Mesto vezivanja (-veze) Mesto vezivanja (za Y) Y meta Substitution meta supstitucija 34

35 Promene u strukturi: promena veličine prstena Proširenje prstena idrofobni regioni R R R R Promene u strukturi: pojednostavljivanje strukture O O O O O N C N C 3 3 Me Me Metazocine Morfin Morphine Levorfanol N C 3 Promene u strukturi: rigidifikacija strukture + + Fleksibilan lanac Različite konformacije O C N 35

36 Teorije o interakcijama lekreceptor teorija o okupiranosti receptora interakcija lek receptor se odvija prema zakonu o delovanju masa-jedan lek jedno receptorsko mesto (parcijalni agonista?). teorija brzine aktiviranje receptora je proporcionalno broju sudara izmedju molekula leka i receptora (agonisti-brza asocijacija i disocijacija; antagonisti-brza asocijacija, spora disocijacija). teorija o indukovanom slaganju (hipoteza ključ-brava) aktivni centar može da postoji u dve različite konformacije, tj. vezivanje leka indukuje konformacijsku promenu receptora. Savremena teorija: Delovanje leka može se posmatrati kroz dva odvojena procesa Afinitet Intrizička efikasnost-zastareli pojam (karakteristika D-R kompleksa)-efekat leka na jednom receptoru. Intrizička aktivnost (IA)-mera odgovora leka u odnosu na endogeni ligand a odnosi se na specifično tkivo. - Puni agonista IA = 1 (*jednaka endogenim ligandima) Antagonista IA = 0 Parcijalni agonista IA = 0~1 36

37 Specifičnost leka Visok stepen specifičnosti za ciljno mesto vezivanja leka (selektivno na odredjene ćelije i tkiva). Nespecifično delovanje leka neželjena dejstva. (ne deluju svi lekovi preko receptora: npr. antacidi, opšti anestetici, osmotski lekovi (deluju fizičko-hemijskim osobinama) Interakcija sa makromolekulima (Na-K-ATP aza, inhibitori acetilholinesteraze, lažni supstrati za enzime...). Specifičnost receptora 2 osobine: vezuje lek (ligand) i prenosi signal (transdukcija) (razlika u odnosu npr. vezivanja za albumin) Reverzibilnost nekovalentna veza sa receptorom (-veze, van der Waal s) Stereoselektivnost receptori prepoznaju jedan od optičkih izomera (+ ili -, d ili l, S ili R). Specifičnost prema agonisti Specifičnost tkiva (osetljiva na endogene ligande) 37

38 ipoteza dva stanja stanja Inverzni Agonista Agonista Stanje mirovanja Stanje aktivacije Antagonist U stanju ravnoteže: Lek-receptor interakcija k 1 [D] + [R] [DR] efekt k -1 α (IA) [DR] = k 1 [D] [R] k -1 [D] x [R] x k 1 = [DR] x k -1 K d -lek potentniji k 1 /k -1 = konst. afiniteta k- 1 /k 1 = konst. disocijacije (k d ) Kd-karakteristika i leka i receptora, ima dimenzije koncentracije, predstavlja konc. leka koja je potrebna da zauzme 50 % receptora. 38

39 Grafik doza-biološki odgovor A E max B E max % masimalnog efekta ED 50 [Agonist] ED 50 log [Agonist] Odnos doza-biološki odgovor: kvantitativni aspekt Ceiling Plato Odgovor Threshold Prag ED 50 ED Doza (koncentracija) 39

40 50% maksimalna efikasnost afinitet nagib ED 50 c Veći nagib-rizik od toksičnih efekata. Ovo parametri su korisni za uporedjivanje jačine različitih lekova koji proizvode slične efekte. 100 Lek A Procenat max efekta 50 0 log [lek] Lek B ED 50 Afinitet lekova se može porediti. Manja vrednost ED 50 već afinitet. 40

41 Lek A je potentniji od B, oba leka pokazuju isti efikasnost Lek C manje potentan i manje efikasan u odnosu na lek A i B Biološki efekat Lek A Lek B Lek C 0 log [lek] ED 50 za lek A ED 50 za lek B ED 50 za lek C Razlika u potentnosti i efikasnosti Klasifikacija lekova na osnovu lek-receptor interakcije Neuro transmiter Receptor Neuro transmiter Farmakološki odgovor agonist Receptor agonist Farmakološki odgovor antagonist Receptor antagonist Nema Farmakološkog odgovora 41

42 Klasifikacija lekova na osnovu lek-receptor interakcije Agonista: lek koji se vezuje za receptor i inicira ćelijski odgovor; i afinitet i efikasnost. Parcijalni agonista: Lek koji, bez obzira na dozu ne može da proizvede 100 % odgovor. Inverzni agonista: Lek koji se vezuje za receptor ali proizvodi efekte suprotne od agoniste; stabilizuje receptor u inaktivnom stanju. Antagonista: lek koji se vezuje za receptor ali ne inicira ćelijski odgovor; afinitet ali ne i efikasnost. Agonist Log [Agonist] Efikasniji lek nije uvek bolji! 42

43 Parcijalni agonista Full Agonista 0 < IA < 1 Odgovor Doza Partial Agonist Parcijalni agonista Parcijalni agonista može imati manji, veći ili isti afinitet kao i puni agonista! Efekat parcijalnog agoniste 1.0 Ukupni odgovor Odgovor 0.5 Puni agonista log [parcijalni agonist] Parcijalni agonista Parcijalni agonista može delovati kao antagonista! 43

44 /23/2014 Inverzni agonista Odgovor Full Agonista agonist Parcijalni Partial agonista Inverse Inverzni agonista negativna efikasnost Doza Antagonizam Kompetitivni: antagonista se vezuje reverzibilno/ireverzibilno za isto mesto kao i agonista Nekompetitivni: antagonisti se ne vezuju za isto mesto kao i agonista (blokatori Ca kanala) Alosterni: Antagonist i agonist se vezuju za različito mesto na istom receptoru Fiziološki: Dva leka imaju suprotan efekat zbog različitih mehanizama (histamin i omeprazol) Farmakokinetski: (varfarin i fenobarbiton) emijski (u rastvoru) 44

45 Reverzibilni kompetitivni antagonizam Kompetitivni A B C Odgovor IA=0 koncentracija Nema promene u nagibu i maksimalnom odgovoru. Ireverzibilni antagonizam Pseudo-ireverzibilan Odgovor Konc. antagoniste Koncentracija agoniste Smanjuju broj receptora za koje može da se veže agonista. Organofosfati, penicilini. Sinteza novih receptora. 45

46 Nekompetitivni antagonizam A Odgovor B C koncentracija Nesavladiv! Ne zavisi od doze ili afiniteta agoniste. Nagib i maksimalan odgovor krive odnosa koncentracije i efekta agoniste su smanjeni. Alosterni antagonizam Antagonizam Alosterna interakcija Maksimalni efekt Potenciranje efekta Maksimalni efekt 46

47 Antagonizam nastavak 100% 50% Agonist (A) A + reverzibilni kompetitivni antagonist A + ireverzibilni kompetitivni antagonist A + nekompetitivni antagonist c Alosterno vezivanje-novi cilj delovanja lekova! Odgovor agonista -ne moraju da budu strukturno slični endogenim ligandima, -mogu da postignu svoj efekat bez obzira na dozu (manja toksičnost), -selektivnost prema odredjenom podtipu receptora. 47

48 Fiziološki antagonizam Suprotan efekat dva leka koji se vezuju za različite receptore. emijski antagonizam Antagonizam nastao kao posledica hemijske interakcije. Aditivnost, sinergizam Varijacija u broju receptora Desenzitizacija= Tahifilaksa Odgovor Tolerancija Ponovljeno injektovanje 48

49 Rezervni receptori Receptori za hormone, neurotransmitere i peptide. Pun efekat se postiže i bez potpune okupiranosti receptora. Nelinearna zavisnost okupiranosti i odgovora Efekat Linearna zavisnost; 50% okupiranih receptora proizvodi 50% odgovora % okupiranosti receptora KVANTALNI ODNOS DOZA-ODGOVOR Efektivna doza Toksična doza Letalna doza % populacije LD 50 TI = ED 50 Korisne za određivanje doze na koju većina populacije reaguje! TI-sigurnost primene leka! 49

50 LD 50 TI = ED 50 TI > 10 LD 1 TŠ = ED 99 Primer: varfarin, uzan terapijski indeks Terapeutski prozor 100 % pacijenata 50 Željeni terapeutski efekat Neželjeni sporedni efekat Lippincott s Pharmacology, Log konc. leka u plazmi 50

51 Primer: širok terapijski indeks Terapeutski prozor 100 % pacijenata 50 Željeni Desired terapeutski therapeutic efekat effect Neželjeni sporedni efekat 0 Log konc. leka u plazmi Lippincott s Pharmacology,