MEHANIZMI DEJSTVA LEKOVA NA MOLEKULARNOM NIVOU

Transcript

1 FARMACEUTSKA EMIJA 1 MEAIZMI DEJSTVA LEKVA A MLEKULARM IVU Predavač: Prof. dr Slavica Erić Mehanizam dejstva lekova MEAIZAM DEJSTVA LEKA: MEST DELVAJA LEKA + TIP ITERAKCIJA LEK - CILJ MEST CILJA MESTA DEJSTVA LEKA: UGLJEI IDRATI, LIPIDI, PRTEII (EZIMI, RECEPTRI, PRTEII SAČI), UKLEISKE KISELIE TIP ITERAKCIJA: inhibicija, agonističko dejstvo, antagonističko dejstvo, interkalacija, slobodni radikali, alkilacija BILŠKI EFEKAT: BAKTERICID, ATIIPERTEZIV, AALGETIK... EŽELJEA DEJSTVA LEKA: primarni efekat: terapeutski efekat leka sekundarni efekat: ostali efekti koji mogu biti korisni ili štetni nespecifično dejstvo leka usled malih razlika patoloških i fizioloških stanja

2 Mehanizam dejstva lekova Uništavanje stranih organizama -hemoterapeutici deluju ubijanjem ili slabljenjem stranih organizama kao što su bakterije, paraziti, virusi -mehanizam dejstva: selektivna toksičnost primer: antibiotici, antivirotici, antiparazitici, antineoplastici Stimulacija i depresija fizioloških funkcija farmakodinamici: stimulacija - povećanje akivnosti depresija - smanjenje aktivnosti primer: antihipertenzivi, antiastmatici Mehanizmi dejstva ATIBAKTERIJSKI LEKVA Inhibicija sinteze bakterijskog zida ćelija Interakcije sa plazma membranom Sinteza ćelijskog zida β-laktami, Vankomicin, Bacitracin Sinteza nukleinskih kiselina Fluorohinolon, Rifampicin Inhibicija ćelijskog metabolizma Inhibicija sinteze proteina Inhibicija sinteze nukleinskih kiselina EFEKAT: BAKTERICIDI I BAKTERISTATICI Integritet ćelijske membrane Polimiksin B Metabolizam (biosinteza folata) Sulfonamidi Sinteza proteina Aminoglikozidi Tetraciklini Makrolidi loramfenikol ksazolidon

3 Dezintegracija ćelijske membrane valinomicin gramicidin Val-Gly-Ala-Leu-Ala-Val-Val-Val-Trp-Leu-Trp-Leu- Trp-Leu-Trp--C 2 -C 2 - gramicidin A polimiksin B -polipeptidne strukture -nekontrolisan prolazak jona kroz ćelijsku membranu ćelijski zid ćelijska membrana -selektivniji od valinomicina i gramicidina Ciljno mesto: enzim transpeptidaza -uloga transpeptidaze: ukrštanje poprečnih polipeptidnih lanaca ćelijskog zida bakterija -humani organizmi ne sadrže ćelijski zid ni transpeptidaze, selektivno dejstvo AM- -acetilmuraminska kiselina AG- -acetilglukozamin

4 Penicilini kao inhibitori transpeptidaze Zbog čega enzim transpeptidaza može da veže penicilin umesto ala-ala? cistein β-laktam valin sličnost strukture peptida ćelijskog zida bakterija i penicilina: penicilin D-alanin-alanin (ćelijski zid bakterije) MEAIZAM SITEZE ĆELIJSKG ZIDA BAKTERIJA Peptidni lanac EZIM TRASPEPTIDAZA PEICILI: IIBICIJA SITEZE ĆELIJSKG ZIDA (IIBICIJA EZIMA TRASPEPTIDAZE) blokiran blokiran BLKADA IREVERZIBILA BLKADA

5 Penicilini: uslov za dejstvo PEICILII R C CEFALSPRII β-laktam S C R uslov za dejstvo penicilina (na aktivno mesto transpeptidaze): -β-laktamski prsten (interakcija sa serina) -slobodna C (jonske veze sa AK aktivnog mesta i orjentacija ostalog dela molekule) -stereohemija bicikličnog sistema (uklapanje u aktivno mesto enzima, napon beta laktama potreban za reaktivnost penicilina) -bočni acilamino lanac cefalosporini: isti mehanizam dejstva na transpeptidazu Ciljno mesto: dihidropteroat sintetaza Ciljno mesto: dihidropteroat sintetaza Uloga enzima: sinteza folne kiseline, humani organizmi ne sintetišu folnu kiselinu, selektivno dejstvo Mehanizam: kompetitivni reverzibilni inhibitori enzima, bakteriostatik p-amino benzojeva kiselina (PABA) R 4 S sulfonamid R 1

6 Sulfonamidi: reverzibilna inhibicija enzima Mehanizam: sprečavaju vezivanje p-aminobenzojeve kiseline u procesu sinteze folne kiseline PTERIDI + PTERIDI PABA + GLUTAMI SKA KIS. FLA KIS. PABA ormalna reakcija PTERIDI + S R 1 PTERIDI SULF + GLUTAMI SKA KIS. FLA KIS. R 4 SULFAMID prvi enzim obmanut drugi enzim inhibiran Sulfonamidi: struktura i dejstvo R 4 S R 1 SULFAMID PABA -aromatični prsten, para supstituisan -p-amino grupa (nesupstituisana R 4 =, ili R 4 =acil aktivan oblik se dobija metaboličkom hidrolizom amida) -sekundarni sulfonamida -varijacije R 1 aelektrisanje!!!

7 Sinteza tetrahidrofolata sulfonamidi trimetoprim Ciljno mesto: Dihidrofolat reduktaza (DFR) trimetoprim -inhibitor dihidrofolat reduktaze (DFR) -različite DFR u bakterijskom i humanom organizmu puta aktivniji na bakterijsku DFR -kotrimazol (sulfametoksazol + trimetoprim)

8 IIBICIJA SITEZE PRTEIA RIFAMPICI -vezuje se za RK polimeraze -inhibira sintezu RK Sinteza peptida LRAMFEIKL -vezuje se za 50s podjedinicu ribozoma -inhibira transfer peptidnih lanaca ERITRMICI -vezuje se za 50s podjedinicu ribozoma -inhibira translokaciju mrk STREPTMICI -menja oblik 30s ribozoma -inhibicija translokacije TETRACIKLII -vezuju se za 30s podjedinicu ribozoma -sprečavaju vezivanje trk Antibiotici koji inhibiraju sintezu proteina 3 C C 3 9 C 3 C 3 3 C C C 1 3 1' 2' eritromicin C 3 C 3 1' 2' C 3 3 C C 3 C 3 -vezivanje za 50s podjedinicu ribozoma -inhibicija translokacije D 10 C a C B 11a (C 3 ) 2 4 4a 3 A 12a 2 1 tetraciklini C 2 -vezivanje za 30s podjedinicu ribozoma -prevencija vezivanja aminoacil trk -bakterijske ćelije kumuluju lek efikasnije od humane ćelije -uništavanje intestinalne flore koja produkuje vitamin K (hlortetraciklin)

9 Lekovi koji deluju na sintezu nukleinskih kiselina -uloga DK giraze (topoizomeraze): formiranje tercijarne strukture DK ILI i FLURILI: amotavanje DK C F C 3 C C 2 C 3 nalidinska kiselina ciprofloksacin MEAIZAM: -inhibicija bakterijske DK giraze -inhibicija replikacije -za rezistentne infekcije Rezistencija na antibiotike erezistentna ćelija Lek Ciljno mesto Vezan Lek Rezistentna ćelija pretpostavljeni mehanizam rezistencije povećana eliminacija leka enzim modifikuje lek -promene u ciljnoj molekuli -ne dolazi do vezivanja leka smanjen ulazak leka

10 Prevazilaženje rezistencije na antibiotike Aktivnost trk sintetaze TRK sintetaza: -novo ciljno mesto dejstva antibiotika -uloga u prenosu amino kiselina -razlika izmeñu humanog i bakterijskog enzima C 3 (C 2 ) 8 C 2 3 C C 3 mupirocin -inhibicija izoleucil trk sintetaze -aktivan na meticilin rezistentne stafilokoke (MRSA) ATIVIRTICI PRTEAZA FUZIJA I DMTAVAJE VIRUSA REVERZA TRASKRIPTAZA EURAMIIDAZA

11 Blokada odmotavanja virusa 2 AMATADI 2 3 C 2 e prolazi CS RIMATADI Inhibitori DK polimeraze ACIKLVIR R -baza kao deoksigvanozin, uz šećernu komponentu nukleozid za grañenje DK (replikacija) P- P- P -prolek, fosforilacija do trifosfata uz učešće virusne timidin kinaze (neki virusi su imuni) -inhibicija DK polimeraze: vezivanje za enzim, zbog nepotpune šećerne komponente ne može se dalje produžiti lanac CIDFVIR -nije potrebna timidin kinaza za prvu fosforilaciju -dalja fosforilacija uz učešće celularnih kinaza

12 Inhibitori neuroaminidaze Uloga neuroaminidaze-razgradnja sijalinskog omotača i oslobañanje novih virusa C šećer 3 C euraminidaza SIJALISKI GLIKPRTEI hemaglutinin 3 C C Sialinska kiselina 3 C C 3 C Sialinska kiselina 3 C 3 C 3 C struktura prelaznog stanja C 3 C Prelazno stanje 2 Šećer - protein Glikoprotein CC 2 5 * 3 P 4 seltamivir fosfat inhibitor neuroaminidaze C Enzimi IV-a Reverzna transkriptaza: R uloga: konverzija RK u DK virus, virusni enzim -slična DK polimerazi P- P- P X Zidovudin IV proteaza: Uloga: formiranje funkcionalnih od inertnih proteina, cepanje peptidnih veza C(C 3 ) 3 Indinavir

13 MEAIZMI DEJSTVA ATIEPLASTIKA zdrava ćelija kancerska ćelija oštećenje DK kancerskih ćelija inhibicija sinteze DK (blokiranje replikacije) inhibicija deobe (mitoze) ćelije blokiranje receptora hormona/faktora rasta blokiranje enzima koji učestvuju u tumorogenezi i angiogenezi DIREKT ŠTEĆEJE DK-alkilacija Alkilujući agensi Cl Cl nejonizovan pri fizioloskom p alkilacija baza DKblokiranje replikacije

14 ITERKALATI AGESI C C 2 R 2 Antraciklinon R 1 R 3 C 3 Daunozamin šećer R 4 2 pšta formula antraciklina DVSTRUKI MEAIZAM DEJSTVA: -interkalacija (planarna struktura - inhibicija topoizomeraze II (uloga topoizomeraze u odmotavanju i namotavanju DK) Inhibicija dihidrofolat reduktaze C 2 C folna kiselina 2 C3 C 2 C metotreksat -inhibicija dihidrofolat reduktaze (uloga: konverzija folne u tetrahidrofolnu kiselinu) -tetrahidrofolna kisellina sinteza koenzima koji učestvuje u sintezi purinskih i pirimidinskih baza -ne produkuje se DK

15 ATAGISTI PIRIMIDISKI BAZA Mehanizam dejstva: inhibicija timidilat sintetaze uracil 5-fluoro uracil Timidilat sintetaza timin Lekovi koji blokiraju mitozu ćelije -dejstvo u metafazi deobe vinkristin

16 Inhibitori tumorogeneze i angiogeneze -Bcr-Abl kinaza (CML enzim): nastaje fuzijom BCR i ABL, specifična za kancerske ćelije Imatinib (Gleevec) -alosterni inhibitor LEKVI KJI DELUJU A LIERGIČKU TRASMISIJU -G-protein membranski receptori -glatki mišići i srčani mišić MUSKARISKI RECEPTRI: -medijatori mnogih efekata acetilholina u CS-u i perifernom S-u -vezivanje acetilholina: -inhibicija adenilat ciklaze -degradacija fosfoinozitida -modulacija K kanala IKTISKI RECEPTRI: -u sastavu jonskih kanala u ćelijskoj membrani - skeletni mišići i nervne sinapse - Vezivanje acetilholina: otvaranje jonskih kanala - stimulacija receptora izaziva kontrakcije mišića

17 olinergički receptori - muskarinski receptor Interakcije Ac sa muskarinskim receptorom: -estarska grupa --veze -C 3 - mali hidrofobni džep -Me + grupa - veliki hidrofobni džep - - jonske interakcije Uslov za dejstvo Ac: -veličina molekula -pozitivno naelektrisan -rastojanje izmeñu i estarske grupe -estar, veličina estra -etilenski most -dve C 3 grupe na ACETILLI Analozi acetilholina - AGISTI -nestabilnost acetilholina (hidroliza - p, acetilholinesteraze) -selektivnost za receptor karbahol (bioizoster) 2 Stabilniji i selektivniji analozi acetilholina Asimetrični centar Selektivnost: -različiti Ac receptori u različitim delovima organizma -asimetrični centar betanehol Stabilnost: -sterne smetnje -elektronska stabilizacija Zaštita od nukleofilnog ataka (metaholin)

18 Agonisti holinergičkih receptora 3 C C C 2 C 3 C + C 3 C 3 C 3 pilokarpin -muskarinski agonista selektivni nikotinski agonista (myasthenia gravis) Ac Antagonisti muskarinskih receptora -blokiraju vezivanje ACh 3 C 3 C C 3 C 3 acetilholin C 2 C C 3 atropin (antagonist acetilholina) strukturni analozi atropina: - intereaguje u jonskom obliku -Ar prsten -estar 3 C C C C C 2 C 3 C preklopljene strukture acetilholina i atropina

19 Antagonisti nikotinskih receptora 3 C + C 3 C 3 2 Cl - 3 C + C 3 tubokurarin dekametonijum bromid kurariformna distanca Acetilholin esteraza -hidroliza acetilholina dejstvom enzima acetilholinesteraze -Antiholinesteraze: sprečavaju hidrolizu acetilholina -povećanje koncentracije acetilholina Vezivanje estra Vezivanje katjona

20 MEAIZAM IDRLIZE ACETILLIA MEAIZAM IIBICIJE ACETILLIESTERAZE fizostigmin -od stabilnosti kompleka zavisi duzina inhibicije

21 LEKVI KJI DELUJU A ADREERGIČKU TRASMISIJU G-protein receptori α-receptori: -α 1 receptori (sekundarni transmiteri: inozitol trifosfat i diacilglicerol) -α 2 receptori (sekundarni transmiter: camp) - β 1, - β 2, - β 3 ; sekundarni transmiter: camp β-receptori: eurotransmiteri za adrenergičke receptore ADREALI RADREALI DPAMI

22 Mehanizam dejstva adrenalina i noradrenalina Aktivacija α 1 receptora: -aktivacija fosfolipaze C -sekundarni transmiteri: IP 3, DAG, PIP 3 -oslobañanje Ca ++ -kontrakcija glatke muskulature: vazokonstrikcija, kontrakcija sfinktera -relaksacija GIT-a, dilatacija irisa Aktivacija α 2 receptora: -inhibicija oslobañanja Ca ++ -inhibicija oslobañanja transmitera -kontrakcija glatke muskulature, relaksacija GIT-a kontrakcija glatke muskulature inhibicija oslobañanja transmitera kontrakcija glatke muskulature -kontrakcija srčanog mišića -dilatacija glatke muskulature -glikogenoliza Aktivacija β receptora: -aktivacija adenilat ciklaze -produkcija camp -kontrakcija srčanog mišića -relaksacija glatkih mišića (vazodilatacija, relaksacija GIT-a, relaksacija uterusa, bronhodilatacija) -glikogenoliza Adrenergički sistem: ciljna mesta dejstva -inhibicija tirozin hidroksilaze (uloga: sinteza A) -inhibicija proteina nosača za deponovanje A u vezikule -inhibicija proteina nosača za oslobañanje A iz vezikule -inhibicija proteina nosača za preuzimanje A iz sinaptičkog prostora -inhibicija adrenergičkih receptora

23 Lekovi koji deluju na transmisiju adrenergika Lekovi koji deluju na biosintezu transmitera -tirozin hidroksilaza reguliše sintezu kateholamina -inhibicija tirozin kinaze smanjenje produkcije kateholamina C C 2 C 3 α-metil tirozin -tretiranje tumorskih ćelija koje produkuju kateholamine u većim količinama Lekovi koji deluju na deponovanje noradrenalina -vezivanje za proteine nosače koji učestvuju u deponovanje noradrenalina, metabolizam uz MA rezerpin Lekovi koji deluju na transmisiju adrenergika Lekovi koji deluju na oslobañanje A -inhibicija oslobañanja A iz nervnih završetaka 2 gvanetidin Lekovi koji deluju na vraćanje A u nervne ćelije -inhibicija vraćanje A u presinaptičke nerve preko proteina nosača -inhibitori MA desipramin (triciklični antidepresiv) C 3 C 3 C 3 iproniazid

24 Selektivnost na α/β adrenergičke receptore Uslov za selektivnost: β-adrenergički receptor α-adrenergički receptor --alkil supstitucija povećanje -alkil supstituenta - povećana selektivnost na β receptor (α β ) -fenolne grupe važnije za aktivnost β receptora -alfa-metil supstitucija C 3 povećava selektivnost na α 2 receptore -produženje lanca izopropil i terc-butil na povećana selektivnost na beta receptore Selektivnost lekova za adrenergičke receptore -alkil supstitucija: α-metil supstitucija: C 3 α 2 izoprenalin C 3 -selektivan za β-adrenoreceptor -hidrofobni džep β-adrenoreceptora C 3 α-metilnoradrenalin -povećana selektivnost za α 2 receptor

25 β 2 -adrenergički agonisti -relaksacija uterusa -tretman astme (dilatacija bronhijalnih puteva) C 3 C 3 izoprenalin -selektivan za β-receptore -neselektivan za podtipove β-receptora 2 C C 3 C 3 L-salbutamol C 3 -dugotrajno dejstvo -rezistencija na CMT -enantioselektivnost agonista (R-salbutamol 68 x aktivniji) Agonisti alfa 2 receptora klonidin agonisti

26 Adrenergički antagonisti (α 1 blokatori) 3 C 3 C heterociklus derivati prazosina -antihipertenzivi -blokiraju efekat noradrenalina i adrenalina na α 1 receptorima u glatkim mišićima krvnih sudova -relaksacija i dilatacija krvnih sudova Adrenergički antagonisti (β-blokatori) Prva generacija β-blokatora izoprenalin -agonista, selektivan za β-receptore -neselektivan za podtipove β-receptora Druga generacija β-blokatora -selektivni β 1 blokatori CC 3 praktolol propranolol Treća generacija β-blokatora ksamoterol β 1 parcijalni agonista C - β blokator, neselektivan na podtipove beta receptora -S enantiomer aktivan -tretman angine pektoris -vezivanje za β 1 receptor -dodatna -veza epanolol (β 1 antagonista)