Η φαρµακοκινητική και φαρµακοδυναµική του Rituximab Αθηνά Θεοδωρίδου Ρευµατολόγος
Ra: Διαρκής κίνηση αυτοδραστικών Β-κυττάρων από τον µυελό των οστών στα περιφερικά λεµφικά όργανα και τον προσβεβληµένο αρθρικό υµένα, µέσω της ροής στα αιµοφόρα αγγεία Silverman, Immun Rev 2008;223:175-185 Β-κύτταρα που έχουν υποστεί κλονική επιλογή σε δοµές συνοβιακών «βλαστικών» κέντρων βγαίνουν στην κυκλοφορία και εποικούν νέα βλαστικά κέντρα σε δευτερογενή λεµφικά όργανα, ή δηµιουργούν νέες συνοβιακές διηθήσεις
Δράση Rituximab Πλήρης εξάλειψη CD-20 Β-κυττάρων σε αίµα και ιστούς από 2 η ως 24 η εβδοµάδα Ø σχετίζεται µε την κλινική ανταπόκριση Ø άµεση και έµµεση αναστολή παραγωγής βραχύβιων πλασµατοκυττάρων και αντισωµάτων (καθυστερηµένη δράση) Ø άµεση και έµµεση δράση στα Τ-κύτταρα, µακροφάγα, ΝΚ και δενδριτικά Μείωση των βραχύβιων πλασµατοκυττάρων και µακροφάγων στον αρθρικό υµένα από 4 η ως 16 η εβδοµάδα Ø σχετίζεται µε την προοδευτική και διαρκή κλινική ανταπόκριση και Ø την αργή αλλά σταθερή µείωση των κυκλοφορούντων αυτοαντισωµάτων µετά τη θεραπεία µε RTX Στις 16-24 εβδοµάδες αρχίζει σταδιακή επαναπλήρωση CD-20 Β-κυττάρων Ø η ανασύσταση Β πληθυσµού, µε περισσότερα naive και λιγότερα µνηµονικά Β-κύτταρα από τα αρχικά, µπορεί να ολοκληρωθεί ως και 21 µήνες µετά τη θεραπεία Ø σε κάθε κύκλο σταδιακή αντικατάσταση πληθυσµών αυτοδραστικών κλώνων
Rituximab Φαρµακοκινητική-Φαρµακοδυναµική Χρόνος ηµίσειας ζωής στο πλάσµα 20d. Μη συσχέτιση συγκέντρωσης φαρµάκου µε κλινική απάντηση σε αυτό Ακόµη και χωρίς χρήση IV κορτιζόνης στην έγχυση Rituximab (µελέτες ARISE, DANCER), η κλινική ανταπόκριση (ACR20) ξεκινά στις 4w, γίνεται στατιστικά σηµαντική στις 8 βδοµάδες (REFLEX) και φτάνει σε πλατώ στις 12-16 w, ακολουθώντας την αργή δράση του φαρµάκου στην ιστοπαθολογία του αρθρικού υµένα. Για κάποιους ασθενείς που θα φτάσουν ACR70 η βελτίωση συνεχίζεται ως την 24w (µελέτη DANCER) 80% των οροθετικών ασθενών θα απαντήσουν και 50-60% θα έχουν DAS28<3.2, χωρίς να αποκτήσουν δευτερογενή απώλεια απάντησης στα επόµενα 2-5 χρόνια. Η κλινική απάντηση δε σχετίζεται µε HACA Κλινικά η έξαρση εµφανίζεται ως και 17 µήνες µετά την ανασύσταση πληθυσµού Β-κυττάρων
Μελέτη ARISE time course of clinical response Έναρξη βελτίωσης στις 4w στην οµάδα RTX. Συνεχής µείωση του DAS στην πορεία του χρόνου Χωρίς IV methylprendisilone ως premedication
Τι θα συµβεί 48 εβδοµάδες µετά τον 1 ο κύκλο στους ασθενείς που στις 24w θα λάβουν ή όχι 2 ο κύκλο-sunrise TRIAL Οι ασθενείς που δεν έκαναν 2 ο κύκλο RTX στις 24w, αρχίζουν να χάνουν την αποτελεσµατικότητα του 1 ου κύκλου από τις 32 εβδοµάδες Mease, et al. J Rheumatol 2010;37:917-27
Θεραπεία µε στόχο την ύφεση vs θεραπεία κατά το δοκούν Μεγαλύτερη µείωση της δραστηριότητας νόσου σε κύκλους ανά 6 µήνες Mean change from baseline in DAS28 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 No. of pts: etreatment to target PRN Time (weeks) BL 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 231 226 Rituximab (2 x 1000 mg) TT (n=236) Rituximab (2 x 1000 mg) PRN (n=257) Patients followed their specific repeat treatment paradigm from 24 weeks 228 245 222 234 218 223 * 210 217 * 209 220 200 209 198 201 * 197 202 * 191 195 * 193 190 171 187 125 185 Emery et al. Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl. 3):382
REFLEX 104w η αναστολή στην εξέλιξη της αρθρικής βλάβης ξεκινά από την 24w και διατηρείται στα 2 χρόνια της µελέτης σε πληθυσµό TNF-IR Mean TSS change 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 2,81 Δ59% *** 1,14 1,78 Δ63% ** Placebo + MTX Rituximab 2 x 1000 mg + MTX 1,04 Δ54% 0,66 n=187 n=281 n=186 n=278 n=186 0,48 n=278 ** 0,0 Baseline to 2 years Baseine to 1 year progression 1 year to 2 years TSS=Total Sharp score Cohen et al., 2010
Rituximab Παρατεταµένη και ενισχυµένη δράση σε κάθε νέο κύκλο Κάθε επόµενη µετά την 1 η δόση rituximab έχει το λιγότερο την ίδια ACR και EULAR απόκριση στη θεραπεία Keystone, Arthr. and Rheum. 56 (12),2007 Rubbert-Roth, Rheumatology 2010;49(9):1683-93 Το ποσοστό ασθενών µε DAS28<2.6 διπλασιάστηκε από τoν 1 o στον 5 o κύκλο Keystone, Abstract 321, ACR 2010 Βελγικό Registry: 23% ασθενών µε DAS28<3.2 την 16 η βδοµάδα µετά τον 1 ο κύκλο, 32% µετά το 2 ο κύκλο Cruysen, Arthr res and ther 2010; 12:R169
Μέση τιµή DAS28 σε σχέση µε το χρόνο σε 3 διαδοχικούς κύκλους Σε κάθε διαδοχικό κύκλο παρατείνεται και εντείνεται η δράση του Rituximab Keystone, Arthr and Rheum 2007, 3896-3908
2Χ / 3Χ ΠΟΣΟΣΤΑ ΥΦΕΣΗΣ/LDA ΑΠΟ ΤΟΝ 4o ΚΥΚΛΟ KAI META 2X / 3X Keystone, Abstract 321, ACR 2010
Rituximab Παρατεταµένη και ενισχυµένη δράση σε κάθε νέο κύκλο Ασθενείς µε θετικά RF ή/και anti-ccp και IgG πάνω από τα φυσιολογικά όρια, έχουν 85% πιθανότητα να έχουν µέτρια ή καλή κατά Eular απάντηση την 24 εβδοµάδα Sellam, Arthr and Rheum 2011;63(4):933-938 Αύξηση έντασης αποτελέσµατος σε κάθε νέο κύκλο Rheumatology 2010;49(9):1683-93 Keystone, Abstract 321, ACR 2010 Ο µόνος βιολογικός παράγοντας που έχει αποδείξει αναστολή της ακτινολογικής βλάβης σε TNF-IR πληθυσµό, ήδη από τις 24w και σε βάθος χρόνου (REFLEX study) Ο µόνος βιολογικός παράγοντας που η συχνότητα χορήγησης «ράβεται» στις ανάγκες του κάθε ασθενή σε βάθος χρόνου εφαρµόζοντας treatment to target strategy Με τους επαναλαµβανόµενους κύκλους RTX κερδίζεται µετά από βδοµάδες και µήνες, µια νίκη σε µακρόχρονο πόλεµο φθοράς µε την παρεµπόδιση εισόδου ενισχύσεων από παθολογικά Β-κύτταρα στο πεδίο της µάχης-τον αρθρικό υµένα