An in silico method to identify key proteins involved in the development of gastric cancer

Transcript

1 Research on Medicine Original Article The Quarterly journal of School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences Vol.41; No.3; 2017 An in silico method to identify key proteins involved in the development of gastric cancer Mohammad Saberi 1, Zarrin Minuchehr 1*, Mohsen Shahlaei 2, Samira Kheitan 1 1. Department of Systems Biotechnology, Industry and Environment Biotechnology Research Institute, National Institute of Genetic Engineering and Biotechnology, Tehran, Iran 2. Department of Medicinal Chemistry,Faculty of Pharmacy, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Iran. (Received: 2016/01/17 Accept: 2017/06/12) Abstract Backgrond: Gastric cancer is the first most common cancer death in Iran. There have been many efforts in finding the most effective proteins in this cancer. Using the proteins identified in gastric cancer, combined with advanced computational tools in analyzing biological networks, we have developed a rational method in order to identify candidate proteins associated with this cancer. Materials and Methods: In this study, The analytical procedure is performed with quantitative view. At the beginning, we extracted the available studied proteins using a comprehensive literature search, Important proteins in gastric cancer were extracted from the available scientific articles, then the protein interaction databases were searched using Cytoscape MiMI plugin in order to draw the interaction network. Using the Centiscape plugin more key nodes were identified and the Degree, Stress, Betweenness and Closeness were examined. We next added the available expression data and recalculated the parameters. Findings: Our beginning list was 72 known proteins involved in gastric cancer, after creating a comprehensive network using the earlier mentioned tools and databases a network with 1673 nodes was created. Examining the GO term using the BINGO plugin most of the proteins were involved in the regulatory processes (65007, 50789, and 50794). Results in the network core index showed that HNF4A and TAF1 were the major key proteins in the protein interaction network, which can be greatly involved in the development of gastric cancer. Conclusion: The proteins identified in this study can be used as diagnostic markers and therapeutic targets used in gastric cancer. The process presented in this study can be used to identify key targets in other diseases as well. Keywords: Stomach Neoplasm, Systems Biology, Biological Networks, Protein-Protein Interaction *Corresponding author: Zarrin Minuchehr minuchehr@nigeb.ac.ir Research in Medicine 2017; Vol.41; No.3;

2 فصلناهم علم ی ژپو هش ی دادکشنه زپشکی دااگشنه علىم زپشکی و خدمات بهد ا شت ی ردمانی شهید بهشت ی مقاهل ژپو هش ی دوره 14 شماره صف حات 433 ات 903 چكید : شىبسبیی پزيتئیه بی کلیدی درگیز در بزيس سزطبن معد ب ريش In silico 1 2 *1 1 محمد صببزی او ار دکتز سریه میى چ ز دکتز محسه ش الیی سمیزا خیطبن 1. ط ظیؿتف ب ضی ؾب ب ای پػ كىس ظیؿتف ب ضی ن ؼت حیطظیؿت پػ ك ب ی سؾی غ تیه ظیؿتف ب ضی ت طا ایطا 2. ط قی ی زاض یی زا كىس زاض ؾبظی زا ك ب ػ پعقىی وط ب كب وط ب كب ایطا. تبضید زضیبفت مب : 1396/02/06 تبضید پصیط مب : /18/ سببق ي دف: ؾططب ؼس ا ی ػب طي یط بقی اظ ؾططب زض ایطا اؾت. طب ؼبت ثؿیبضی زض ذه ل یبفت پط تئی بی تأثیط صاض ث خ ت ا یت ثط ض ی ؾططب ؼس ن ضت طفت اؾت. ثب اؾتفبز اظ پط تئی بی ق بؾبییقس زض ذه ل ؾططب ؼس اثعاض بی حبؾبجبتی ططایبیقبس ثبطای طب ؼب قجى بی پیچیس یت ا ضا ی اضظا طمی ثطای ق بؾبیی وب سیس بی پط تئی ی زض یط زض ای ثی بضی ؼطفی ز. م اد ي ريش بزرسی: زض ای طب ؼ و ث ض تح ی ی ثب ط و ی ا دب قس اؾت ث ظ ض ثطضؾی قجى یب ى كی پط تئی بی ق بؾببیی قبس زض یط زض ؾططب ؼس اثتسا پط تئی ب اظ مبالت اؾترطاج قس س ؾپؽ ثب اؾتفبز اظ ط افعاض Cytoscape افع MiMI زض پبی ب زاز ببی یبب و كبی پط تئی ب ض ز خؿت د لط ا ض طفت بس قبجى یب ب و كبی ض ؾب قبس. ثب ب ا ؾبتف ب ز ا ظ افع ب Centiscape قببذم ببی طوبعی Stress, Degree, )Betweenness, Closeness ضزثطضؾی لطاض طفت س ط بی و یسیتط ق بؾبیی قس س. پؽ اظ افع ز زاز بی ثیب ی یع دسز ایب حبؾبجبت نب ضت پصیطفت. یبفت ب: اظ مبالت ف طؾتی كت ثط 72 پط تئی اؾترطاج قس ث و ه آ ب قجى ای تكى اظ 1673 ط ایدبز طزیس. اضتجبطبت ػ ب وبطزی ثبی ط بی خ ز زض ظیط قجى ب ضز ثطضؾی لطاض طفت كرم قس و اوثط پط تئی ب زض فطای س بی ت ظی ی زذی ؿبت س تیدب ثطضؾبی قببذم ببی طوعی زض ای قجى كب زاز و TAF1 HNF4A ث ز ی زاقت یب و ف بی ظیبز ایدبز اضتجبط ثی ثرف بی رت ف قجى ث ػ ب ا بط ببی و یسی زض قجى یب و كی پط تئی بی زض یط زض ثط ظ ؾططب ؼس ؿت س. وتیج گیزی: اظ پط تئی بی ؼطفیقس زض ای طب ؼ یت ا ث ػ ا بضوط بی تكریهی ا ساف زض ب ی زض ؾططب ؼس اؾتفبز ز. اظ ططفی اظ ض س اضائ قس زض ای طب ؼ یت ا زض ق بؾبیی ا ساف و یسی زض ؾبیط ثی بضی بی پیچیس یع اؾتفبز ز. * ياصگبن کلیدی: ؾططب ؼس ظیؿتق بؾی ؾب ب ای قجى بی ظیؿتی یب و ف پط تئی -پط تئی * و یسىد مسئ ل: ظضی ی چ ط پست الكتزيویک: minuchehr@nigeb.ac.ir Research in Medicine 2017; Vol.41; No.3;

3 / 201 ح س نبثطی ا اض ىبضا مقدم : ؾططب ؼس یىی اظ 5 ؾططب وك س زض خ ب ا ی ػب طي بقی اظ ؾططب زض ایطا اؾت. زض ثط ظ ا اع رت ف ؾططب اظخ ؾططب ؼس ػ ا كبث ی زذب ت زاض س و اظخ یت ا ث هطف ؾی بض هطف ا ى ضغی غصایی ب بؾت ػس تحطن فیعیىی ثطذی اظ ثی بضی بی یط ؾی اؾتطؼ اقبض ز 6-1( طب ؼبت ثؿیبضی زض ذه ل زالی ػ ا اثتال ث ؾططب ؼس ا دب قس اؾت پط تئی بی ؤثط ثؿیبضی زض ثط ظ ای ؾططب ق بؾبیی قس اؾت. ثطذی اظ ای پط تئی ب ب س Receptor tyrosine- ERBB2 erbb-2 )protein kinase زض ؾططب ؼس زچبض افعایف ثیب یق س.)8,7 پط تئی )Cellular tumor antigen p53 P53 و زض ت ظی ؾطػت تمؿی ؾ ی مف زاضز ای پط تئی زض ثیكتط ؾططب ب زچبض ا اع رت ف تغییطات یق ز 13-9(. پط تئی )Gastrokine-1 GKN1 و كرمقس اؾت ثب وب ف ثیب ؿیط ؾی ب ز ی gastrin-cckbr یت ا س ث پیك یطی اظ ثط ظ ؾططب زض ثبفت ؼس و ه بیس 17-14( اظ ططیك بض غیطفؼب وطز ؿیط NF-kappaB ب غ اظ ت بخ ؾ بی ؾططب ی ث ؾبیط ثبفت ب یق ز 18( زض ؾططب ؼس ث ط ض ذبل ثب وب ف ثیب ض ث ض یق ز. ػال ثط پط تئی بی شوطقس پط تئی ب ى بی ظیؿتی زی طی یع ق بؾبیی قس اؾت و زض ثط ظ ؾططب ؼس مف ثبظی یو س ب س mir-145 )microrna (. ثب ت خ ث اضز ططح قس طب ؼبت ا دب قس یت ا ا تظبض زاقت ى بی ظیؿتی ثؿیبضی زض ثط ظ ای ثی بضی زذی ثبق س و ط یه زض ثط ظ ای ثی بضی مكی ضا ثبظی یو س. اظ آ دب و پط تئی ب ایس بی ػ و س زض ؾ ؿت س زض اوثط اضز ثطای ثط ظ ػ ىطز ذ ز یبظ س یب و ف ثب ؾبیط ى بی ظیؿتی اظ خ پط تئی بی زی ط یثبق س 20( اظ ای ض طب ؼ یب و ف بی ثی پط تئی ب قجى بی پط تئی ی یبن اظ آ ب ث ؾی اثعاض بی خ ز یىی اظ تؼیی و س تطی ىب یؿ بی ؾ ی ى ی ؾ بی ظیؿتی یثبق س یب و ف بی ثی آ ب اؾت و ثی بضی یب ؾال ت یه اض ب یؿ ضا تؼیی ی بیس زض تید ایدبز طب ؼ قجى بیی ای چ ی ی یت ا س زضن ب ضا اظ ىب یؿ بی فیعی غیه زض قطایط ؾال تی پبت غی زض ظ ب ثط ظ ثی بضی ث ج ز ثركس 22(. 21 اظ ططفی یع زض طب ؼبت رت ف كرم قس اؾت و پط تئی بیی و زض ثط ظ ثی بضی ب زذی ؿت س زض قجى یب ى كی زاضای ثیكتطی اضتجبط ثب ؾبیط پط تئی ب ث ز ث ط ض ؿتمی ثب یىسی ط اضتجبط زاض س 24(. 23 زض ض تؼبضف ثط پبی ف بی ثب ثط ز High throuthput )screening technology غ بیی ت خ یق ز و زچبض افعایف یب وب ف ثیب لبث ت خ ی قس ثبق س و ع ب ای قبذم ب یت ا س تؼیی و س ثبقس چطاو زض غ ب یب پط تئی بیی ب س ثطذی اظ ا اع وی بظ ب تغییط ثیب چ سا ی ن ضت ی یطز زضیب یو تأثیط صاض ث ز آ ب زض ثط ظ ا اع رت ف ؾططب ب ث تأییس ضؾیس اؾت 25( اظ ططفی یع ثطذی غ ب ؿت س و ث ز ی افعایف یبظ بی فیعی غیه زض ؾ زچبض افعایف ثیب یق س ای افعایف ثیب ع ب اظ زالی پیسایف ؾططب یؿت س ث ى یت ا س زض تید تغییطات زض ؾ ؾططب ی زچبض افعایف ثیب قس ثبق س 26(. پؽ زض ض بی ف ق ث ز ی لطاض زاز یس ز آؾتب ثطای زاز بی ذط خی یه ؾطی اظ پط تئی بی اظ ض س طب ؼ ذبضج یق س یه ؾطی اظ پط تئی ب و اظ ا یت و تطی ثطذ ضزاض ؿت س ث طب ؼ اضبف یق س. زض ای طب ؼ ب ؾؼی وطز ای تب ثب طقی خسیس ثت ا ی ض قی ضا ؼطفی بیی و ثت ا تب یس زی ثط ای ؿبئ حس زو س فبئك قس. اظای ض زض طی اثتسایی پط تئی بیی و تأثیط صاض ث ز آ ب زض ثط ظ ؾططب ؼس اثجبت ضؾیس اؾت اظ مبالت اؾترطاج قس س ؾپؽ ثب اؾتفبز اظ پبی ب زاز بی یب و كی ؼتجط خ ز یب و ف بی ثی آ ب تؼیی قس س زض طی ثؼس ثب اؾتفبز اظ ض بی ؼطفیقس تح ی قجى بی پیچیس ط بیی و زاضای یب و ف ثیكتطی ثب ؾبیط ط بی خ ز زض قجى زض تید ثیكتطی اثط صاضی زض قجى ضا زاضا یثبق س ق بؾبیی بیی. فطو ب زض ای طب ؼ ای اؾت و پط تئی بیی ؤثطی و زض خطیب ؾططب ؼس زچبض تغییط یق س زض ثرف حس زی اظ ؿیط بی ؾی ب ز ی زض ؾ ی ت طوع قس ا س ثمی تغییطات و زض پط تئی بی زاذ ؾ كب س یق ز ث ز جب ای تغییطات ا ی ضخ ی ز س زض تید زض ای طب ؼ ؾؼی قس اؾت تب ثب طزآ ضی اطالػبت ث زؾت آ س زض ضاثط ثب پط تئی بیی و مف آ ب زض ثط ظ ؾططب ؼس ث اثجبت ضؾیس اؾت ثب اؾتفبز اظ پبی ب زاز بی ؼتجطی ب س 28( 27 Reactome 30( BIND 29( KEGG و زضثط یط س زاز بی یب و كی ثی ای پط تئی ب ؿت س ضؾ قجى یب و كی ثی آ ب ثت ا ق بذت ثیكتطی اظ ؿیط بی زض یط زض ثط ظ ای ثی بضی زؾت یبفت ثب اؾتفبز اظ ا ضیت بی خ ز پط تئی بی تط ؤثطتط خ ز زض ای قجى یب و كی ضا ق بؾبیی ز تب ثت ا زض طای ثؼسی اظ آ ب ث ػ ا ا ساف ثب م زض ب ی یب بضوط بی تكریهی اؾتفبز ز. م اد ي ريش ب: تعییه پزيتئیه بی درگیز در سزطبن معد : ث ظ ض ق بؾبیی پط تئی بی زض یط زض ثط ظ ؾططب ؼس خؿتد یی زض پبی ب زاز NCBI ثب و یس اغ بی Gastric Cancer پبالی بی حس ز ث ػ ا مب یصف اضز )Case Report ا دب قس اظ د ع مبالت اؾترطاجقس اظ ای خؿتد مبالت تكطقس اظ اثتسای ؾب 2014 ضز ثطضؾی لطاض طفت پط تئی بی ؼطفیقس زض ای مبالت خ غآ ضی قس س. رسم شبك میبن کىشی: پؽ اظ خ غآ ضی اؾب ی پط تئی بی ؼطفی قس زض مبالت ثطای تؼیی پط تئی بی و یسی ؿیط بی ثی قی یبیی ؾی ب ز ی زض یط الظ اؾت تب یب و ف بی ثی آ ب ضا كرم بیی. ثب اؾتفبز اظ ط افعاض Molecular MiMI Module افع )31 Cytoscape )interactions from Michigan Molecular Interactions 3.11

4 ق بؾبیی پط تئی بی و یسی زض یط زض ثط ظ ؾططب ؼس ث ض / In silico ( ای وبض ا دب قس. ای افع ثب ت فیك اطالػبت پبی ب زاز بی Reactome, BIND, DIP, HPRD, IP, KEGG, ث و ه ط افعاض Cytoscape ای یب و ف ب ضا ث ن ضت قجى ای كب یز س. ثطای ا دب ای وبض ؼیبض بی پیففطو افع MiMI ضز لج لطاض طفت فمط ثرف Molecular Type اظ All ث Protein تغییط زاز قس قجى یب و كی ثی پط تئی بی ض زی ضؾ قس. تعییه سیز شبك ب: قجى یب و كی و اظ طی لج یبن قس اؾت یب ی یب و ف بی ثؿیبضی ث ز ا ىب ثطضؾی ؼ یزاض اضتجبطبت ػ وطزی ثی غیه ثی ط ب )Nodes خ ز ساقت اظ ططفی الظ اؾت و كرم ق ز ای قجى اظ چ ظیط قجى بی ؿتم ی تكىی قس اؾت. ث ی ظ ض اظ افع (2.1) AllegroMCODE Molecular Cytoscape (2.8.3) و ثطای ط افعاض )Complex Detection ططاییقس اؾت اؾتفبز زی 33(. ثطای ا دب ای طی ت ظی بت ث لطاض ظیط ا دب قس: Degree cutoff ثطاثط ثب 2 cutoff Node score ثطاثط ثب 0/2 K-score ثطاثط ثب Max. Depth 2 ثطاثط ثب 100 لطاض زاز قس. تعییه داد بی ریشآرای ي افشيدن ب شبك : ث ظ ض افع ز زاز بی ثیب ی ث پط تئی بی خ ز زض قجى زاز بی ضیعآضای خ ز زض پبی ب زاز Arrayexpress ؿتمط زض EBI ثب اؾتفبز اظ و بت و یسی Cancer Gastric حس ز وطز آ ث Human خؿتد طزیس زض بیت د ػ زاز ضز ظط ثط عیس قس. ثطای ثطضؾی ویفیت زاز بی ضیعآضای زاز ترت اظ ؾبیت Arrayexpress زا ز قس زض ط افعاض ثطذط 34( ArrayAnalysis ثبض صاضی طزیس زض بیت ضز اضظیبثی ویفی لطاض طفت اضز زاضای ذطب اظ د ػ ضز طب ؼ یصف قس. ثطای آ ب یع زاز بی یبن ط ب ؾبظی آ ب یع بی آ بضی تهحیح -p value افع ز قطح یؿی( اظ ط افعاض GEO2R اؾتفبز قس. ثؼس اظ ا دب حبؾجبت ای اطالػبت ث قجى یب و كی ضؾ قس افع ز قس ثطای تؼیی ظیط قجى ب ثط اؾبؼ تغییطات ثیب ی اظ افع jactivemodules 3.1 اؾتفبز قس 35(. ثب اؾتفبز اظ ای افع ی ت ا ظیط قجى بیی و ط بی تأثیط صاض زض آ خ ز زاض س زچبض تغییط ثیب ی قس ا س ق بؾبیی ز 36(. بزرسی محت ای عملكزدی سیز شبك ب: اضتجبط ػ وطزی ثی ط بی خ ز زض ظیط قجى بی یب و كی تؼیی قس زض طی لج و ث ؾی افعMCODE Allegro ضؾ قس ت ؾط افع A biological Network Gene BiNGO )Ontology tool 37( ضز ثطضؾی لطاض طفت. اظ ای افع ثطای تؼیی زؾت ث سی بی )Gene Ontology GO ثط ض ی غ ب یب ظیط ط بیی اظ قجى و ث ط ض آ بضی ثیكتط ثیب قس ا س اؾتفبز یق ز. ای افع ض ػبت ػ وطزی غب ت ضا زض د ػ غ ی زاز قس ثط اؾبؼ ض اثط ؾ ؿ طاتجی خ ز زض GO ضؾ وطز ث ن ضت قجى ای زض Cytoscape كب یز س. ثطای اخطای ای افع ت ظی بت ػجبضت ث ز س اظ level=0.05 ontology file= Biological significance discard Organism/Annotation= Homo sapiens process.the following evidence=iea ثمی ت ظی بت ثط طجك پیففطو تأییس قس. بزرسی شبخص بی شبك : ثؼس اظ كرم قس اضتجبطبت ظیؿتی )Biological process ثی پط تئی بی خ ز زض قجى 38(. زض طی ثؼس ثطای تؼیی ط بی قبذم و یسی زض قجى ف ق ا صوط اظ افع 39( Centiscape 2.1 هت قس ثط ض ی Cytoscape اؾتفبز قس قبذم بی طوعی قجى )Betweenness Closeness Degree ضز اضظیبثی لطاض طفت س. وتبیج: جمعآيری پزيتئیه بی درگیز در سزطبن معد : زض تید خؿتد ی ا دب قس زض NCBI ثط اؾبؼ ؼیبض بی تؼطیف قس اظ ثی ثیف اظ 3500 مب اؾترطاج قس یس ز 600 مب اذیطا چبح قس ضز طب ؼ لطاض طفت و اظ ای ثی 60 مب یبفت طزیس و زض آ ب ث 72 پط تئی رت ف زض یط زض ثط ظ ؾططب ؼس اقبض قس اؾت. پط تئی بی اؾترطاج قس اظ مبالت زض خس یه آ ضز قس اؾت. رسم شبك میبن کىشی: ث ظ ض یبفت پط تئی بیی و زض ؾططب ؼس ؤثطتط فؼب تط زاضای یب و ف ثیكتطی ؿت س( زض یط یثبق س الظ ث ز تب قجى یب و كی ثی آ ب ضؾ ق ز. ض بی ت ػی ثطای ای ظ ض زض ط افعاض Cytoscape تؼجی قس اؾت ی ثب زض ظط طفت خب ؼیت پبی ب زاز بی ضز ثطضؾی زض ظط طفت ای و اضتجبطبت یب و كی ثی پط تئی ب اػ اظ پط تئی بی ض زی پط تئی بیی و ت ؾط ط افعاض تؼیی یق ز یع ضزثطضؾی لطاض یطز اظ افع MiMI اؾتفبز قس. ثب اؾتفبز اظ 72 پط تئی ی و زض خؿتد ی مبالت ث زؾت آ س ثب اؾتفبز اظ ط افعاض Cytoscape افع MiMI قجى یب و كی ثب 1673 ط پط تئی ( یب یب و ف( ایدبز قس. تعییه سیز شبك ب: ثؼس اظ ضؾ قجى یب و كی الظ ث ز تب قجى ثعضي ایدبز قس ث ظیط قجى بیی تمؿی ق ز تب ثت ا اظ یه ؾ ح بی تد غ پط تئی ب و ثیب ط قجى بیی ثب اضتجبط عزیهتط ث یىسی ط ؿت س یبفت ق ز اظ ططف زی ط ت ا حبؾجبتی ؾرتافعاض ضز اؾتفبز ا ىب حبؾجبت ثؼسی فطا ق ز. ث ای ظ ض ثب اظ افع Allegro MCODE و اظ ان حبؾجبت 33( MCODE ثب اؾتفبز و تط اظ بثغ ؾرتافعاضی ثطای تؼیی ظیط قجى ب اؾتفبز ی بیس حبؾجبت ا دب قس و تید آ 29 ظیط قجى ثب ا تیبظاتی زض حس ز تب 1 ث ز خس ز تبیح طث ط ث والؾتط یه(.

5 / 203 ح س نبثطی ا اض ىبضا خس 1. وس بی Uniprot پط تئی بی اؾترطاجقس اظ بثغ. O00716 P08069 P21926 P41221 P60484 Q13283 Q92743 Q9Y251 P37059 O00762 P08581 P24941 P42336 P61586 Q13761 Q96EB6 Q9Y6X2 P37275 O43399 P09429 P27695 P42345 P78536 Q14511 Q99626 P04637 P50616 O43915 P10145 P29350 P46013 P98177 Q15063 Q9GZV4 P07992 P51679 P01116 P10635 P30990 P46527 Q00534 Q15554 Q9HBM0 P16220 Q7L099 P04626 P14210 P31749 P46531 Q00653 Q15672 Q9NRD0 P20248 Q8NF37 P05451 P14780 P31751 P49767 Q03135 Q16665 Q9NS71 Q12829 Q9NZQ7 P07737 P16070 P35716 P50281 Q12778 Q6VUC0 Q9NYB0 Q13153 Q9UII2 داد بی ریشآرای ي ببرگذاری در شبك : زض طی اثتسایی خؿتد زض پبی ب زاز Arrayexpress ثیف اظ 280 د ػ زاز ق بؾبیی قس و ثب اػ ب قبذم بی ا تربثی ت ب ز زیتبؾت ث زؾت آ س E-GEOD E-TABM-424 زیتبؾت E-TABM-424 ث ػ ت و ث ز تؼساز بی ضز ثطضؾی ز یه ت ضی یه ط ب ( و بض صاقت قس ثؼس اظ ثطضؾی بی ویفی زیتبؾت E-GEOD زض ط افعاض ثط ذط Arrayanalysis كرم قس و 7 اؾالیس GSM ث ػ ت زاقت ى ض ثط ض ی اؾالیس GSM GSM GSM GSM GSM GSM ث ػ ت آ ز ی ثب ؾ بی ثبفت زی ط( فبلس قبذم بی الظ ثطای اؾتفبز زض آ ب یع بی آ بضی ؿت س زض تید اظ د ػ ثطضؾی ذبضج قس س بثمی اؾالیس ب ثب اؾتفبز اظ ط افعاض GEO2R تؼجی قس زض GEO ضز ثطضؾی ط ب ؾبظی آظ بی آ بضی تهحیح P.value افع ز قطح یؿی( لطاض طفت س. ثؼس اظ افع ز زاز بی ثیب ی ث ط بی خ ز زض قجى ا دب حبؾجبت ضز ث سی ت ؾط افع jactivemodules ثب زض ظط طفت مبزیط adj.p.val 5 ظیط قجى زض قجى ان ی ق بؾبیی قس و ظیط قجى یه آ اظ 663 ط 3565 یب تكىی قس ث ز ظیط قجى ز یبن اظ ای قجى قب 386 ط 4157 یب ث ز. بزرسی ارتببط عمل کزدی بیه گز ب ي تعییه گز بی کلیدی: ثؼس اظ ای و كرم قس زض قجى ان ی لج ثؼس اظ افع ز زاز بی ثیب ی چ ظیط قجى بیی ق بؾبیی یق ز الظ ث ز تب اضتجبط ػ وطزی ثی غیه ثی ط بی خ ز زض ای ظیط قجى ب ضا یع تؼیی بیی. زض تید ث ظ ض تؼیی اضتجبطبت ثی غیه ثی ط بی خ ز زض ظیط قجى ب اظ افع BiNGO اؾتفبز قس و تید اخطای آ ثط ض ی ط بی خ ز زض ظیط قجى ا یبن اظ jactivemodules زض قى یه آ ضز قس اؾت 37(. ث ػ ت ثعضي ث ز قجى یبن اظ BiNGO ثب ت ظی بت پیففطو ؾطح ؼ یزاضی حبؾجبت ث 0/0001 تغییط زاز قس پؽ اظ اخطای BiNGO كرم قس و ای ظیط قجى ثیكتط زض ؿیط بی ثی غیىی ب س فطای س بی ت ظی ی ثی غیه ا تمب ؾی ب ت ظی فطای س بی ؾ ت ظی طي ثط ب ضیعیقس ؾ ی مف زاض س. بزرسی شبخص بی شبك : سف اظ ا دب ای طی ای ث ز و كرم ق ز زض ط ظیط قجى زض قجى ان ی وسا ط یب ط ب مف و یسی ضا ثط ػ س زاض س تب زض طای ثؼس ثت ا اظ آ ب ث ػ ا بضوط بی تكریهی اؾتفبز وطز یب ثطای آ ب تطویجبت قی بیی ثب ذ ال زاض یی ضا پیك بز ز.زض ثطضؾی و ثط ض ی ؼیبض بی طوعی قجى Betweenness Closeness Degree ت ؾط Centiscape ا دب طزیس كب زاز قس و زض قجى ان ی ثب 1673 ط یب ( ثبالتطی مبزیط ای قبذم ب ث تطتیت ثطاثط ؿت س ثب /256 0/ و ث پط تئی TAF1 اذتهبل زاض س ثب ا دب والؾ ث سی لج اظ افع ز زاز ثیب ی ت ؾط افع AllegroMCODE ثؼس اظ افع ز زاز ثیب ی ثب اؾتفبز اظ افع jactivemodules ای حبؾجبت دسز ا دب قس و زض تید آ زض ظیط قجى یه یبن اظ AllegroMCODE ثب 217 ط تبیح قبذم بی طوعی ث تطتیت ثطاثط ث ز س ثب / زض ظیط قجى ز یبن اظ jactivemodules ثب 386 ط ای تبیح ثطاثط ث ز س ثب /719 0/00154 و ی ث پط تئی TAF1 اذتهبل زاض س. زض ثطضؾی اضتجبطبت ثی غیىی ػ وطزی و ت ؾط BiNGO ا دب قس كرم طزیس و ای پط تئی زاضای ت ا بیی اتهب ث ت ا ی اذتهبنی -E ػ وطز فبوت ض ض یؿی اؾت. ثب ثطضؾی زاز ثیب ی DNA GEOD كرم قس و ای پط تئی زض ؾ بی ؾططب ؼس زچبض وب ف ثیب قس اؾت. ای حبؾجبت ثط ض ی ظیط قجى یه یبن اظ افع jactivemodules یع ا دب قس و زض تید آ كرم قس پط تئی HNF4A )Hepatocyte nuclear factor 4, alpha زاضای ثبالتطی Closeness و كب ز س ثیكتطی یعا اضتجبط ثب ؾبیط ط بی خ ز زض قجى زض تید اثط صاضی تمبث ای ط اؾت ثبالتطی Betweenness و كب ز س مف اضتجبط ز س ی ای ط ثی ظیط قجى بی خ ز زض قجى اؾت زض تید كب ز س مف ت ظی ی ای

6 ق بؾبیی پط تئی بی و یسی زض یط زض ثط ظ ؾططب ؼس ث ض / In silico 204 خس 2. تبیح یبن اظ AllegroMCODE طث ط ث والؾتط یه. است. ط ثط ض ی ؾبیط ظیط قجى ب اؾت كب یز س ای پط تئی مف و یسی تطی ضا زض ای ظیط قجى ثبظی یو س. ثب ثطضؾی زاز ثیب ی ف ق كرم قس و ای پط تئی یع زض ؾ بی ؾططب ی ؼس زض مبیؿ یب ؾ بی طجیؼی وب ف ثیب ییبثس. تید ای ثطضؾی ثطای قجى ان ی زض خس ؾ عاضقس اؾت تید ای حبؾجبت كب زاز و پط تئی TAF1 زض قجى یب و كی ثس زض ظط طفت زاز بی ثیب ی HNF4A طا ثب TAF1 ثب زض ظط طفت زاز بی ثیب ی اظ ا تیبظ ثبالتطی ؿجت ث ؾبیط ط ب ثطذ ضزاض ؿت س. بحث: ث ظ ض تؼیی پط تئی بی زاضای ثیكتطی یب و ف اضتجبط ز س تطی پط تئی زض قجى یب و كی و یبن اظ 72 پط تئی ث زؾتآ س اظ ثطضؾی بثغ ایدبز قس كرم طزیس و پط تئی TAF1 HNF4A زاضای ثیكتطی مف یثبق س ط یه اظ ای پط تئی ب زاضای ػ ىطز بی ى ی ثی غیىی ت ػی یثبق س و ثیب ط مف اثط صاض Gene name cluster ID Gene chromosome Network Distance Node Density Node Score Node score Ratio TAF1 1 X CDK VAV SOS CDK MNAT ARHGDIA ARHGEF CCNH PCNA AKAP ITSN VAV BCR TIAM VAV ARHGEF6 1 X GDI1 1 X RASGRF *به علت تعداد زیبد پروتئینهبی بررسیشده فقط نتیجه 20 پروتئین ابتدایی بعد از طبقهبندی نتبیج بر اسبس cluster ID آورده شده آ ب زض فطای س بی رت ف ظیؿتی اؾت. Kimura ىبضا كب زاز س و پط تئی TAF1 اظ ططیك پط تئی P27 یت ا س ثبػث ا مب آپ پت ظ ق ز اظ آ دب و زض ا اع رت ف ؾططب ب س ؾططب ؼس پط تئی P27 ثب وب ف ثیب طا یق ز و آ ضا ث ػ ا یىی اظ زالی فطاض ؾ بی ؾططب ی اظ ا مب آپ پت ظ ت ؾط تطویجبت ضس ؾططب یزا س 41( 40, ای وب ف ثیب ضا یت ا تید ؾی ب بی تحطیهو س ضقسی زا ؿت و اظ ؾبیط ؿیط بی تأثط اظ ؾططب زض خ ت تحطیه تمؿی ؾ ا مب قس ا س و دط ث وب ف ض یؿی ای پط تئی زض طی G1 یق س 42(. Yong ىبضا كب زاز س و زض اثتسای ترطیت DNA و غ ظت ATP پبیی اؾت پط تئی P53 فؼب قس پط تئی بی ثیب ق س اثؿت ث P53 ب س P21 ضا ثیب یو س ی زض ا ت بی قطایط ترطیت DNA و غ ظت ATP افعایف ییبثس TAF1 ای افعایف غ ظت ضا یؽ وطز ثب فؿفطی وطز P53 ثبػث غیطفؼب قس آ قس پط تئی بیی و ثیب قس كب اثؿت ث P53 اؾت یع ثیب یق س

7 / 205 ح س نبثطی ا اض ىبضا خس 3. تبیح یبن اظ centiscape طث ط ث قجى ان ی. Gene.name Betweenness undir Closeness undir Degree undir TAF CDK VAV SOS CDK MNAT ARHGDIA ARHGEF CCNH PCNA AKAP ITSN VAV BCR TIAM VAV ARHGEF GDI RASGRF *ث ػ ت تؼساز ظیبز پط تئی بی ثطضؾی قس فمط تید 20 پط تئی اثتسایی ثؼس اظ طجم ث سی تبیح ثط اؾبؼ Degree undir آ ضز قس اؾت. 43( ای یت ا تید یطی وطز و زض ؾ بی ؾططب ی ث ػ ت خ ز ای ىب یؿ ثب خ ز ای ى ذؿبضت چ ب ثبلی اؾت P53 طجیؼی غیطفؼب قس ا ىب ایدبز ذؿبضت بی ثیكتط افعایف ییبثس اظ ططف زی ط ثب وب ف P27 ا ىب ا مب آپ پت ظ یع وب ف ییبثس 46-44(. 40, و ت ب ی ای ض یساز ب زض و تط TAF1 ی ثبقس پؽ ی ت ا اثط صاضی ای پط تئی زض پیكطفت ؾططب ضا ث ض ح كب س ز ی اظ آ دب و ای پط تئی یىی اظ فبوت ض بی ػ ی ض یؿی ی ثبقس زض تید بض زاض یی یب ؾطو ة ض یؿی آ دط ث طي ؾ ی زض ؾ ب ذ ا س قس زض تید ی ت ا س سف زض ب ی یب بضوط تكریهی بؾجی ثبقس. ثؼس اظ افع ز زاز بی ثیب ی ث قجى ضزثطضؾی ا دب والؾ ث سی ت ؾط افع 5 jactivemodules ظیط قجى یبن قس و ثؼس اظ ثطضؾی قبذم بی طوعی زض ظیط قجى یه پط تئی HFN4A alpha) (Hepatocyte nuclear factore 4 و یىی اظ پط تئی بی اذتهبنی اوثط ثبفت بی زؾت ب اض اؾت ای پط تئی طا ثب پط تئی بیی ب س surfactant albumin HNF1β IFABP gastric H+/K+ ATPase protein C زض ت بیع بیی ثبفت ا س زض خ ی ی ث ثبفت ؼس مف ثبظی یو س 47( ث ػ ا پط تئی و یسی ق بؾبیی قس. walesky ىبضا كب زاز س و زض ن ضت یصف mrna ای غ زض ؾ بی وجسی یعا تمؿی ای ؾ ب افعایف یبفت ای ؾ ب زض ن ضت دب ضت ثب زی اتی یتط ظآ ی Bolotin ؿتؼس ت ضی قس یق س 48(. (diethylnitrosamine) ىبضا یع كب زاز و زض ن ضت یصف mrna غ HNF4A ت ؾط sirna زض ضز ؾ ی HepG2 ثیب ثیف اظ 240 غ و زض فطای س بی رت فی ب س ا تمب پیب پبؾد ای ی پبؾد اؾتطؼ آپ پت ظ ؾبذتبض ؾ ی ؿیط بی اثؿت ث ؾططب مف زاض س تحت تأثیط لطاض ی یطز 49(. Jung ىبضا كب زاز س و پط تئی HNF4A زض ضز بی ؾ بی ؾططب ی و ثب تف ض ی تی بض قس ث ز س اظ ططیك ؿیط ؾی ب ز ی Wnt پط تئی بی LKB1 AMPK و زض اثط دب ضت ثب تف ض ی زچبض افعایف ثیب یق س وب ف ثیب یبفت زض تید آ

8 ق بؾبیی پط تئی بی و یسی زض یط زض ثط ظ ؾططب ؼس ث ض / In silico 206 قى 1 تید یبن اظ BiNGO ا دب قس ثط ض ی ظیط قجى یه یبن اظ.jactivemodule ا ساظ ز ایط ثیب ط تؼساز ؿجی پط تئی زض یط زض ػ ىطز كرمقس اؾت. قست ض مساض p.value حبؾج قس ثطای آ ػ ىطز ضا ثیب ی بیس و زض زا میبؼ كرم قس لطاض زاضز. ز ایط ؾفیسض ثیب ط p.value ثب مبزیط و تط اظ آؾتب پبیی ای میبؼ یثبق س. ؾطػت ضقس ت ض وب ف ییبثس 50(. David ىبضا یع كب زاز س و پط تئی HFN4A و زض ؿیط و تط تبث یؿ مف زاضز ت ؾط ؿیط ؾی ب ز ی AMPK/LKB1 ؾطو ة یق ز 51(. ثطضؾی ؾبذتبض غ ی ای پط تئی )NG_ كب زاز و زض ای تط ق بض پ ح آ یه mirna خ ز زاضز و زض طب ؼبت اذیط ث اثط صاضی آ زض ثط ظ ؾططب ؼس اقبض قس اؾت 53(. 52, اظ تبیح ث زؾت آ س زض طب ؼبت ثیب قس ی ت ا ای ط ض تید طفت و ای پط تئی زض ؾطح ثیب زاضای اثط بض و س ی ؾططب ث ز ی زض ؾطح پط تئی زاضای اثط فؼب و س ی ؾططب ی ثبقس زض تید بض ای پط تئی زض ؾطح پط تئی ی ت ا س یه سف بؾت ثطای و تط ضقس زض ؾ بی ؾططب ی ؼس ثبقس. زض طب ؼ ای و ثط ض ی زاز ثیب ی طتجط ثب ؾططب ؼس اؾترطاج قس اظ GEO ا دب قس كب زاز قس و ای پط تئی زض ؾططب ؼس زض ؾطح ثیب غ ثب مساض و ی وب ف اخ یق ز. اظ آ دب و ؾ بی ؾططب ی ث ظ ض تأ ی یبظ بی تىثیطی قب ث مبزیط ثبالیی اظ ا طغی ایتیبج زاض س وع ث ػ ا ؾطیغتطی جغ ا طغی زض زؾتطؼ ای ؾ ب حؿ ة یق ز ث ػ ت تبث یؿ ثبال غ ظت اوؿیػ زض ای ؾ ب وب فیبفت زض تید وع خصة قس ضا زض ؿیط یى یع اؾتفبز یو س 54(. Graham ىبضا یع كب زاز س و زض ن ضت ایدبز فمط وع ثطای ؾ بی ؾططب ی یت ا ثبػث طي آ ب قس 55( و ای ا ط تید افعایف یعا هطف ا طغی زض ؾ بی ؾططب ی اؾت پؽ یت ا تید طفت و ای تغییط زض تید ؾططب ی قس ؾ بی طجیؼی ایدبز یق ز زض تید ا ط ثت ا ؿیط وب ف ثیب ای پط تئی یب بض قس آ اظ ؿیط AMPK ضا ا مب وطز ىب یؿ اثط تف ض ی ( یت ا ا تظبض زاقت ت یس وع زض ؾ بی وجسی تؼبلت آ زض پالؾ بی ذ وب فیبفت زض تید وع و تطی زض اذتیبض ؾ بی ؾططب ی لطاض طفت ا طغی الظ خ ز زض اذتیبض ای ؾ ب وب ف یبثس و اظ یه ططف ثبػث افعایف اثط صاضی زاض بی ضس ؾططب ی قس اظ ططف زی ط ؾطػت ضقس ای ؾ ب ضا وب ف ز س یب ثبػث طي آ ب ق ز ب ط ض و اقبض قس TAF1 ثب تكریم افعایف غ ظت ATP ثبػث غیطفؼب قس P53 یق ز و زض ن ضت بض HNF4A وب ف ت یس وع ای فطای س زض ظ ب ط ال یتطی ضخزاز ؾ ظ ب ثیكتطی ثطای تط ی یب آپ پت ظ ذ ا س زاقت. زض طب ؼ ای و ت ؾط Green ىبضا ا دب قس كب زاز و پط تئی بی HNF4A اظ ططیك ؾ پط تئی TBP TAF6 TAF9 زاضای مف ت ظی ی ثجت ثط ض ی TAF1 اؾت 56(. زض طب ؼ Alpern ىبضا كب زاز قس و زض ؾ بی وجسی TAF4 HNF4A ثطای ث ؽ ؾ بی خ ی ی ث ؾ بی وجسی ضط ضی ؿت س 57(. زض

9 / 207 ح س نبثطی ا اض ىبضا طب ؼ ای و Shen ىبضا ثط ض ی ؾ بی وبضؾی بی وجسی carcinoma) (Hepatocellular ا دب زاز س كب زاز قس و زض ای ضز اظ ؾ ب ثیب HNF4A وب ف یبفت و ای ا ط ؿئ تبؾتبظ ای ضز اظ ؾ ب اؾت 59(. 58 TAF1 TAF4 ث طا 14 پط تئی زی ط ؾبذت ب TFIID ضا زض و پ ىؽ قط ع ض یؿی تكىی یز س. زض ؾ بی ثبفت طجیؼی ؼس یع ای یب و ف خ ز زاضز و مف آ زض تىب ای ثبفت اؾت ی زض ثبفت ؾططب ی وب ف ثیب HNF4A ثبػث وب ف تىب ت بیع ؾ بی ت ضی ثبفت ؼس اظ ططفی وب ف آپ پت ظ ای ؾ ب یق ز و زض ن ضت ثیب قس اقتجب ؾبیط پط تئی بیی و زض ت بیع ث ؾبیط ضز بی ؾ ی مف زاض س یت ا س دط ث ایدبز قطایط بؾت ثطای تبؾتبظ ای ؾ ب ث ؾبیط ثبفت ب ق س. مبیؿ ثطضؾی ن ضت طفت ثب طب ؼبت كبث 62-60( كب ی ز س و ا ضیت ططایی قس زاضای اذتهبنیت ثبالیی اؾت چطا و اظ یه ططف اظ ض ز غ بی ثؿیبض ظیبز غیط طتجط ث طب ؼ خ یطی وطز اظ ططف زی ط زیس خب ؼی ؿجت ث ض ع ضز ثطضؾی زض اذتیبض ب لطاض ی ز س. وتیج گیزی: زض ای طب ؼ ؾؼی قس اؾت ثط پبی یبفت بی تحمیمبتی ؾیؿت بی حبؾجبتی ا ضیت ی خ ت تؼیی پط تئی بی و یسی ثطضؾی یب و ف بی ؤثط ثی آ ب زض ا اع ثی بضی بی پیچیس ططایی ق ز. زض ای ثطضؾی ؾططب ؼس و ثب ی اظ ثی بضی بیی ثب ا ی غ تیىی ب كرم اؾت زض ظط طفت قس ثب ضؾ قجى یب ى كی پط تیی ب زض ای ثی بضی ط بی قبذم ؼطفی مف تأثیط ایت ب ی آ ب زض ای ثی بضی تؼیی قس. پط تیی HNF4A ث ػ ا سف زض ب ی زض ای ثی بضی ق بذت قس ثب ت خ ث مف اؾبؾی ای پط تیی زض ثیب ثیف اظ 240 غ و زض فطای س بی رت فی اظ خ ا تمب پیب پبؾد ای ی پبؾد اؾتطؼ آپ پت ظ ؾبذتبض ؾ ی ؿیط بی اثؿت ث ؾططب مف زاض س ا تظبض یط ز و بض ای پط تیی ثت ا س زض و تط تمؿی یب ضقس ؾ بی ؾططب ی ث ط ث ط ثبقس. ثب ت خ ث یؿبؾیت ثبالی ای ض زض ذه ل ؼطفی وب سیس بی پط تئی ی یػ ا یس اؾت كبیف ضا ی ثبقس زض ضؾیس ث ا ساف زض ب ی اذتهبنیتط ؼطفی بضوط بی تكریهی ثب م زض خ ت زض ب ثی بضی بی نؼت ا ؼالخی چ ؾططب. تشكز ي قدرداوی: یؿ س ب اظ ؿئ ی ثرف ثی ا ف ض بتیه پػ ك ب ی سؾی غ تیه ظیؿتف ب ضی ث خ ت زض اذتیبض صاقت ا ىب بت ای ثرف لسضزا ی ث ػ یآ ض س. مىببع : 1.Cancer IAfRo. World cancer report Geneva: WHO Compare D, Rocco A, Nardone G. Risk factors in gastric cancer. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010;14(4): Guggenheim DE, Shah MA. Gastric cancer epidemiology and risk factors. Journal of surgical oncology 2013; 107(3): Crew KD, Neugut AI. Epidemiology of gastric cancer. World journal of gastroenterology: WJG 2006; 12(3): Wroblewski LE, Peek RM, Wilson KT. Helicobacter pylori and gastric cancer: factors that modulate disease risk. Clinical microbiology reviews. 2010;23(4): John R, Ross H. The global economic cost of cancer. American Cancer Society Saito T, Kondo C, Shitara K, Ito Y, Saito N, Ikehara Y, et al. Comparison of intratumoral heterogeneity of HER2 expression between primary tumor and multiple organ metastases in gastric cancer: Clinicopathological study of three autopsy cases and one resected case. Pathology international Rüschoff J, Hanna W, Bilous M, Hofmann M, Osamura RY, Penault-Llorca F, et al. HER2 testing in gastric cancer: a practical approach. Modern Pathology. 2012;25(5): Starzynska T, Bromley M, Ghosh A, Stern PL. Prognostic significance of p53 overexpression in gastric and colorectal carcinoma. British journal of cancer 1992; 66(3): Fenoglio-Preiser C, Wang J, Stemmermann G, Noffsinger A. TP53 and gastric carcinoma: a review. Human mutation 2003; 21(3): Azarhoush R, Keshtkar AA, Amiriani T, Kazemi- Nejad V. Relationship between p53 expression and gastric cancers in cardia and antrum. Arch Iran Med 2008; 11(5): Olivier M, Hollstein M, Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use. Cold Spring Harbor perspectives in biology 2010; 2(1): a Muller PA, Vousden KH. Mutant p53 in cancer: new functions and therapeutic opportunities. Cancer cell 2014; 25(3): Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, Lindskog C, Oksvold P, Mardinoglu A, et al. Tissue-based map of the human proteome. Science 2015; 347(6220): Kim O, Yoon JH, Choi WS, Ashktorab H, Smoot DT, Nam SW, et al. Gastrokine 1 inhibits gastrininduced cell proliferation. Gastric Cancer 2015: Mao W, Chen J, Peng T-L, Yin X-F, Chen L-Z, Chen M-H. Role of trefoil factor 1 in gastric cancer and relationship between trefoil factor 1 and gastrokine 1. Oncology reports 2012; 28(4): Choi BJ, Yoon JH, Choi WS, Kim O, Nam SW, Lee JY, et al. GKN1 and mir-185 are associated with CpG

10 ق بؾبیی پط تئی بی و یسی زض یط زض ثط ظ ؾططب ؼس ث ض / In silico 208 island methylator phenotype in gastric cancers. Molecular & Cellular Toxicology 2013; 9(3): Xing R, Li W-M, Cui J-T, Xia N, Lu Y-Y. GKN1 Inhibits Cell Invasion in Gastric Cancer by Inactivating the NF-kappa B Pathway. Discovery medicine 2015; 19(103): Chang S, Gao L, Yang Y, Tong D, Guo B, Liu L, et al. mir-145 mediates the antiproliferative and gene regulatory effects of vitamin D3 by directly targeting E2F3 in gastric cancer cells. Oncotarget 2015; 6(10): Gonzalez MW, Kann MG. Chapter 4: Protein interactions and disease. PLoS Comput Biol 2012; 8(12): Kann MG. Protein interactions and disease: computational approaches to uncover the etiology of diseases. Briefings in bioinformatics 2007; 8(5): Safari-Alighiarloo N, Taghizadeh M, Rezaei- Tavirani M, Goliaei B, Peyvandi AA. Protein-protein interaction networks (PPI) and complex diseases. Gastroenterology and Hepatology from bed to bench 2014; 7(1): Zhou X, Menche J, Barabási A-L, Sharma A. Human symptoms disease network. Nature communications 2014; Barabási A-L, Gulbahce N, Loscalzo J. Network medicine: a network-based approach to human disease. Nature Reviews Genetics 2011; 12(1): Lin W-c, Kao H-W, Robinson D, Kung H-J, Wu C- W, Chen H-C. Tyrosine kinases and gastric cancer. Oncogene 2000; 19(49): Gottlieb E, Tomlinson IP. Mitochondrial tumour suppressors: a genetic and biochemical update. Nature Reviews Cancer 2005; 5(11): Milacic M, Haw R, Rothfels K, Wu G, Croft D, Hermjakob H, et al. Annotating cancer variants and anti-cancer therapeutics in reactome. Cancers 2012; 4(4): Croft D, Mundo AF, Haw R, Milacic M, Weiser J, Wu G, et al. The Reactome pathway knowledgebase. Nucleic acids research 2014; 42(D1): Kanehisa M, Goto S. KEGG: kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic acids research 2000; 28(1): Bader GD, Betel D, Hogue CW. BIND: the biomolecular interaction network database. Nucleic acids research 2003; 31(1): Shannon P, Markiel A, Ozier O, Baliga NS, Wang JT, Ramage D, et al. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome research. 2003;13(11): Gao J, Ade AS, Tarcea VG, Weymouth TE, Mirel BR, Jagadish H. Integrating and annotating the interactome using the MiMI plugin for cytoscape. Bioinformatics 2009; 25(1): Bader GD, Hogue CW. An automated method for finding molecular complexes in large protein interaction networks. BMC bioinformatics 2003; 4(1): Eijssen LM, Jaillard M, Adriaens ME, Gaj S, de Groot PJ, Müller M, et al. User-friendly solutions for microarray quality control and pre-processing on ArrayAnalysis. org. Nucleic acids research 2013; 41(W1): W71-W6. 35.Ideker T, Ozier O, Schwikowski B, Siegel AF. Discovering regulatory and signalling circuits in molecular interaction networks. Bioinformatics. 2002;18(suppl 1):S233-S Saito R, Smoot ME, Ono K, Ruscheinski J, Wang P- L, Lotia S, et al. A travel guide to Cytoscape plugins. Nature methods 2012; 9(11): Maere S, Heymans K, Kuiper M. BiNGO: a Cytoscape plugin to assess overrepresentation of gene ontology categories in biological networks. Bioinformatics 2005; 21(16): Wu G, Feng X, Stein L. Research a human functional protein interaction network and its application to cancer data analysis. Genome Biol 2010;11:R Scardoni G, Petterlini M, Laudanna C. Analyzing biological network parameters with CentiScaPe. Bioinformatics 2009; 25(21): Wiksten J-P, Lundin J, Nordling S, Kokkola A, von Boguslawski K, Haglund C. The prognostic value of p27 in gastric cancer. Oncology 2002; 63(2): Kimura J, Nguyen ST, Liu H, Taira N, Miki Y, Yoshida K. A functional genome-wide RNAi screen identifies TAF1 as a regulator for apoptosis in response to genotoxic stress. Nucleic acids research 2008; 36(16): Sa G, Stacey DW. P27 expression is regulated by separate signaling pathways, downstream of Ras, in each cell cycle phase. Experimental cell research 2004; 300(2): Wu Y, Lin JC, Piluso LG, Dhahbi JM, Bobadilla S, Spindler SR, et al. Phosphorylation of p53 by TAF1 inactivates p53-dependent transcription in the DNA damage response. Molecular cell 2014; 53(1): Nacusi LP, Sheaff RJ. Akt1 sequentially phosphorylates p27kip1 within a conserved but noncanonical region. Cell division 2006; 1(1): Wander SA, Zhao D, Slingerland JM. p27: a barometer of signaling deregulation and potential predictor of response to targeted therapies. Clinical Cancer Research 2011; 17(1): Calik M, Demirci E, Altun E, Calik I. Clinicopathological importance of Ki-67, p27, and p53 expression in gastric cancer. Turkish journal of medical sciences 2015; 45(1): Grapin-Botton A. Endoderm specification. In: Schier AF, editor. StemBook, ed: The Stem Cell Research Communit 2008.

11 / 209 ح س نبثطی ا اض ىبضا 48.Walesky C, Edwards G, Borude P, Gunewardena S, O'Neil M, Yoo B, et al. Hepatocyte nuclear factor 4 alpha deletion promotes diethylnitrosamine induced hepatocellular carcinoma in rodents. Hepatology 2013; 57(6): Bolotin E, Liao H, Ta TC, Yang C, Hwang Verslues W, Evans JR, et al. Integrated approach for the identification of human hepatocyte nuclear factor 4α target genes using protein binding microarrays. Hepatology 2010; 51(2): Jung HR, Chang HR, Seo H-H, Lemos R, Park HS, Liang H, et al. Metformin increases AMPK {alpha} activity by inhibition of AMPK {alpha} and cell cycle proliferation in Asian gastric cancer. Cancer Research 2013; 73(8 Supplement): Shackelford DB, Shaw RJ. The LKB1 AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression. Nature Reviews Cancer 2009; 9(8): Caldeira J, Simões-Correia J, Paredes J, Pinto MT, Sousa S, Corso G, et al. CPEB1, a novel gene silenced in gastric cancer: a Drosophila approach. Gut 2012; 61(8): Pei L, Zhou M, Tang Z, Zhou E, Xie P, Yi W. MicroRNA-3646 promotes cell proliferation, migration and invasion by targeting RhoA in breast cancer. Int J Clin Exp Pathol 2017; 10(1): Annibaldi A, Widmann C. Glucose metabolism in cancer cells. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care 2010; 13(4): Graham NA, Tahmasian M, Kohli B, Komisopoulou E, Zhu M, Vivanco I, et al. Glucose deprivation activates a metabolic and signaling amplification loop leading to cell death. Molecular systems biology 2012; 8(1): Green VJ, Kokkotou E, Ladias JA. Critical structural elements and multitarget protein interactions of the transcriptional activator AF-1 of hepatocyte nuclear factor 4. Journal of Biological Chemistry 1998; 273(45): Alpern D, Langer D, Ballester B, Le Gras S, Romier C, Mengus G, et al. TAF4, a subunit of transcription factor II D, directs promoter occupancy of nuclear receptor HNF4A during post-natal hepatocyte differentiation. Elife 2014; 3: e Shen H, Zhong F, Zhang Y, Yu H, Liu Y, Qin L, et al. Transcriptome and proteome of human hepatocellular carcinoma reveal shared metastatic pathways with significant genes. Proteomics Hao N-B, Tang B, Wang G-Z, Xie R, Hu C-J, Wang S-M, et al. Hepatocyte growth factor (HGF) upregulates heparanase expression via the PI3K/Akt/NF-κB signaling pathway for gastric cancer metastasis. Cancer letters 2015; 361(1): Hu K, Chen F. Identification of significant pathways in gastric cancer based on protein-protein interaction networks and cluster analysis. Genetics and molecular biology 2012; 35(3): Jiang B, Li S, Jiang Z, Shao P. Gastric Cancer Associated Genes Identified by an Integrative Analysis of Gene Expression Data. BioMed Research International 2017; Attarha S, Andersson S, Mints M, Souchelnytskyi S. Individualised proteome profiling of human endometrial tumours improves detection of new prognostic markers. British journal of cancer 2013; 109(3):