HIV λοίµωξη /AIDS. Σαµπατάκου Ελένη Επ. Καθηγήτρια Παθ/γίας Λοιµώξεων Β Παν/κή Παθολογική Πανεπιστήµιο Αθηνών

Transcript

1 HIV λοίµωξη /AIDS Σαµπατάκου Ελένη Επ. Καθηγήτρια Παθ/γίας Λοιµώξεων Β Παν/κή Παθολογική Πανεπιστήµιο Αθηνών

2 Προέλευση του συµβόλου για το AIDS η η κόκκινη κορδέλα To Project της κόκκινης κορδέλας δηµιουργήθηκε στη Νέα Υόρκη το 1991.

3 Ιστορική αναδροµή - AIDS 1981: Κρούσµατα πνευµονίας από PCP και Kaposi s σάρκωµααναφέρονται από γιατρούς σε NY και Los Angeles. Το CDC αναφέρει στο MMW µία παράξενη πνευµονίαδολοφόνο, που διασπείρεται µεταξύ gayανδρών. Περιγράφεται ως GRID (Gay-Related Immune Deficiency) : Κρούσµατα AIDS το 1982 αρχίζουν να αναφέρονται από 14 πολιτείες. Το 1982 από το CDCη πρώτη αναφορά "AIDS σε αιµορροφιλικό και νεογνά από µητέρες µε AIDS.

4 Ιστορική αναδροµή AIDS 1983:Ο Dr. Montagnier ανακοίνωσε την αποµόνωση του ρετροϊού LAV (lymphadenopathy-associated virus), που αργότερα αποδείχθηκε η αιτία του AIDS. Αναφορά κρουσµάτων σε 33 χώρες. 1984:Ο Dr. Robert Gallo από το NCI αποµόνωσε τον ρετροϊό HTLV-III ( Human T-cell lymphotropic virus III). Στην συνέχεια αποδείχθηκε πως ο LAV και ο HTLV-III ήταν ο ίδιος ιός. 1985:Μεγάλη αφύπνιση για το AIDS όταν ο Rock Hudsonκατέληξε AIDS λίγο µετά από την δηµοσιοποίηση της νόσου του.

5

6 Ιικός φάκελος πρωτεάση Ανάστροφη μεταγραφάση Δομή HIV

7 Ιστορική αναδροµή AIDS 1986:ΟReagan κάνει δηµόσια την πρώτη αναφορά στο AIDS και ζητά από τον χειρουργό C. Everett Koop να συντάξει ενηµερωτικό φυλλάδιο, που ήταν έτοιµο τον Οκτώβριο του Με τίτλο: Understanding AIDS, εστάλη σε 107 εκατ. σπίτια. Επισηµάνθηκε ότι AIDS is one of the most serious health problems that has ever faced the American public. Περιγράφηκαν συµπεριφορές υψηλού κινδύνου. 1987: Το AZT ( Retrovir, zidovudine, or ZDV) -- GlaxoSmithKline --ήταν το πρώτο anti-hivφάρµακο ( Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor) που πήρε έγκριση από το FDA.

8 Ιστορική αναδροµή AIDS 1990: Θάνατος του 19χρονου Ryan White, λευκού, ετεροφυλόφιλου teenager από την Indiana που απεβίωσε από AIDS λόγω µολυσµένων παραγώγων αίµατος για αιµορροφιλία. 1999: Aνακάλυψη προέλευσης HIV-1. Μία ερευνητική οµάδα από το UAB υπό τον Dr Beatrice Hahn ανέδειξε είδος χιµπατζήδων (Pan troglodytes troglodytes) από την. και Κ. Αφρική ως το φυσικό reservoir του HIV-1. Ιοί ανάλογοι του HIV-1 είχαν προηγούµενα ανευρεθεί σε χιµπατζήδες, αναφερόµενοι ως SIVcpz ( Simian Immunodeficiency Virus). Αµφότεροι HIV-1 (chimpanzees) και HIV-2 (sooty mangabeys) προέρχονται από την Αφρική : Η αναζήτηση εµβολίου Μέχρι το 2003, 12 εκατοµ. παιδιά στην Υποσαχάρια Αφρική έµειναν ορφανά λόγω AIDS

9

10

11 Ποσοστά late presenters προσερχόµενοι σε Κέντρα το 2008

12 Αριθµός CD4 στην έναρξη ART, χώρες, 176 κέντρα, ασθενείς Numbers are median CD4 counts CROI 2007 CD4 at start 10

13 Πόσοι εiναι οι HIVοροθετικοί στην Ελλάδα?

14 36 Million HIV-Infected Adults World Wide: 56% are Women Global Total: 34 Million Source: UNAIDS,2010

15 Οι περισσότερες νέες λοιµώξεις µεταδίδονται από άτοµα που δεν γνωρίζουν την οροθετικότητά τους ~25% δεν γνωρίζουν ότι είναι µολυσµένοι Ευθύνονται για ~54% των νέων λοιµώξεων ~75% γνωρίζουν ότι είναι οροθετικοί ~46% των νέων λοιµώξεων G. Marks et al. AIDS 2006

16

17 Age is Not a Condom

18

19 Κλινικές εκδηλώσεις Πρωτολοίµωξη Νοσήµατα-κλινικές εκδηλώσεις κατηγορίας Β (κατά CDC) Νόσοι που καθορίζουν το AIDS (στάδιο C κατά CDC)

20

21 κλινικές εκδηλώσεις κατηγορίας Β Έρπης ζωστήρ (τουλάχιστον 2 διαφορετικά επεισόδια ή > 1 νευροτόµια Καντιντίαση στοµατοφάρυγγα ή αιδοιοκολπική Τριχωτή λευκοπλακία Ιδιοπαθής θροµβοπενική πορφύρα Βακτηριακή αγγειωµάτωση Πυελική φλεγµονώδης νόσος

22

23

24 Νόσοι που καθορίζουν AIDS Καντιντίαση οισοφάγου, τραχείας, βρόγχων Λοίµωξη CMV Πνευµονική ή εξωπνευµονική φυµατίωση Πνευµονία από P. Jiroveci Σάρκωµα Kaposi Λέµφωµα Burkitt ιηθητικό ca τραχήλου µήτρας

25

26 Σταδιοποίηση HIV/AIDS κατά CDC CD4 cell ασυµπτωµατικοί, συµπτωµατικοί νόσος ή ΠΓΛ ήοξεία (µη A ή C) που ορίζει HIV λοίµωξη AIDS >500/mm 3 (>29%) A1 B1 C /mm 3 A2 B2 C2 (14-28%) <200/mm 3 A3 B3 C3 (<14%)

27 περίπτωση Άντρας 25 ετών (MSM) µε πυρετό από 10ηµέρου και αίσθηµα καταβολής αναφέρει στον γιατρό του ύποπτη επαφή πριν 2 εβδοµάδες. Ποιά από τις παρακάτω εξετάσεις θα επιλέξουµε για έλεγχο λοίµωξης από HIV; a.hiv- RNA b.elisa 4 ης γενιάς c.rapid test d.western Blot

28 ιάγνωση πρωτολοίµωξης Θετικό HIV RNA ( PCR or bdna) +αρνητικό ή ακαθόριστο τεστ για αντίσωµα HIV ήπρόσφατη οροµετατροπή Ann Intern Med 2001;134:25 Όµως HIV RNA < cop/ml µπορεί να είναι ψευδώς θετικό (2-9%) Ann Intern Med 2001;134:25 J Clin Microbiol 2000;38:2837 Αντιγόνο p24 : χαµηλότερο κόστος και υψηλή ειδικότητα, αλλά µόνο 89% ευαισθησία

29 Ορολογικές µέθοδοι διάγνωσης Ανοσοενζυµική ELISA ΨΕΥ ΩΣ ΑΡΝΗΤΙΚΑ Περίοδος παραθύρου Τεχνικά λάθη Θεραπεία µε 3 ης γενιάς (IgG + IgΜ Anti-HIV), (+) περίπου 24 ηµέρες από την έκθεση 4 ης γενιάς (igg + igm Anti-HIV +Ag p24) χρόνος παραθύρου, ~15 ηµέρες από την έκθεση ανοσοκατασταλτικά Προχωρηµένο στάδιο HIV λοίµωξης ΌΜΩΣ: ΨΕΥ ΩΣ ΘΕΤΙΚΑ ΨΕΥ ΩΣ ΘΕΤΙΚΑ Αυτοάνοσα νοσήµατα Πολλαπλές κυήσεις Πολλαπλές µεταγγίσεις Αιµατολογικές κακοήθειες Υπερ-γ-σφαιριναιµία Οξύς ρευµατικός πυρετός Αλκοολική ηπατίτιδα Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Τεχνικά λάθη

30 ΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΘΟ ΟΙ ΙΑΓΝΩΣΗΣ HIV RNA Ανίχνευση περίπου 10 ηµέρες µετά την έκθεση Τεχνικές (PCR, bdna, NASBA) Υποψία Θετικοποιείται πρώτο πρωτολοίµωξης και (-) ή αµφίβολη ELISA ή πρόσφατη οροµετατροπή (+) ELISA και (-) WB Κατά την αιµοδοσία Monitoring θεραπείας hivλοίµωξης

31 Μέθοδοι ταχείας διάγνωσης (RAPID TESTS) Ανοσοχρωµατογραφικές τεχνικές Αποτελέσµατα εντός λεπτών είγµα: ορός, πλάσµα, ολικό αίµα: διαγνωστικό παράθυρο 3 εβδοµάδες περιοδοντικό υγρό : διαγνωστικό παράθυρο 3 µήνες Ταχεία Μεγάλη περίοδος παραθύρου ΧΡΗΣΙΜΟ ΕΡΓΑΛΕΙΟ ΤΗΣ ΠΡΩΤΟΒΑΘΜΙΑΣ ΠΕΡΙΘΑΛΨΗΣ Ευαισθησία: 99,6%-100% Ειδικότητα: 99,9%-100%

32

33

34 Κύκλος ζωής -Πιθανά σηµεία παρέµβασης στην αναστολή πολλαπλασιασµού του HIV Eίσοδος Ανάστροφη μεταγραφή Ενσωμάτωση ιάσπαση Απελευθέρωση σύντηξη/απέκδυση

35 Κάποια χρόνια πριν.

36

37 Χρονική εξέλιξη ΑRT 1987 zidovudine 1991 didanosine 1992 zalcitabine 1994 stavudine 1995 lamivudine, saquinavir 1996 nevirapine, ritonavir, indinavir 1997 delavirdine, nelfinavir 1998 efavirenz, abacavir 1999 amprenavir 2000 lopinavir/ritonavir 2001 tenofovir 2003 emtricitabine, atazanavir, enfuvirtide, fosamprenavir 2005 tipranavir 2006 darunavir 2007 raltegravir, maraviroc 2008 etravirine Key NRTI NNRTI PI Entry Inhibitor Integrase Inhibitor

38 HAART 2017 NRTIs Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Tenofovir Zidovudine NNRTIs Delavirdine Efavirenz Nevirapine Etravirine Rilpivirine Protease Inhibitors (PIs) Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir Darunavir Entry Inhibitors Enfuvirtide Maraviroc Vicriviroc* Integrase Inhibitors Raltegravir Elvitegravir Dolutegravir Second-generation agent. NRTI = nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitor; NNRTI = non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.

39 Νεώτερα αντιρετροϊκά Αναστολείς εισόδου (entry inhibitors) CCR5 inhi Maraviroc Aναστολείς µεταγραφάσης (Reverse transcriptase inhibitors) Etravirine Ώριµος ιός ( mature virus) Αναστολείς πρωτεασών ( PΙs) Αναστολείς ενσωµατάσης (Integrase inhibitors) Raltegravir Elvitegravir Dolutegravir Darunavir Tipranavir

40 Η απλούστευση της αντιρετροϊκής αγωγής - STRs ( single tablet regimens ) ιαθέσιµα ATRIPLA (FTC/TFV/EFV) Eviplera (FTC/TFV/RPV) Odefsey (FTC/TAF/RPV) Stribild (EVG/COBI/FTC/TFV) Genvoya (EVG/COBI/FTC/TAF) REZOLSTA (DRV/COB) Στο άµεσο µέλλον Symtuza (FTC/TAF/COB/DRV) EMA 20/07/17

41 όµως ένα νέο είδος φορτίου φαρµάκων για τη θεραπεία των επιπλοκών της HIV θεραπείας Ατορβαστατίνη Stribild Κάψουλες ιχθυελαίου Μετφορµίνη ραµιπρίλη

42 Μακράς δράσεως ενέσιµη αγωγή?? Το µέλλον? Cabotegravir, Rilpivirine

43 Μακροπρόθεσµες επιπλοκές της HAART υσλιπιδαιµία/σν Aισθητικές διαταραχές Ηπατοτοξικότητα

44 Μεγαλώνοντας µε τον HIV.. Ανακατανοµή λίπους υσλιπιδαιµία Σακχαρώδης διαβήτης > Κίνδυνος ΣΝ Νεφρική νόσος Oστεοπενία, οστεοπόρωση Hπατοτοξικότητα

45

46 Παθογενετική προσέγγιση του µεταβολικού συνδρόµου HIV HAART Genetic Environmental HIV/AIDS ART* **συσχέτιση µε διάρκεια, είδος ART

47 Μοντέλο λιποδυστροφίας NRTI d4t > AZT PI Ιδιαίτερα προφίλ τοξικότητας Μιτοχονδριακή τοξικότητα Αντίσταση στην ινσουλίνη? Απώλεια ή/και λειτουργικότητας λιποκυττάρων υσλιπιδαιµία Απώλεια υποδόριου λίπους Συσσώρευση σπλαχνικού λίπους «Λιποδυστροφία» λευκός, ηλικία, TNF Παράγοντες ξενιστή όχι λευκός, καθιστική ζωή, διατροφή

48 Καρδιαγγειακή νόσος σε HIV HIV ARV Life style (δίαιτα, άσκηση) Mεταβολικές διαταραχές Δυσλιπιδαιµία Υπεργλυκαιµία Παχυσαρκία Iσχαιµική καρδιοπάθεια

49 Παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Mη η µεταβλητοί Mεταβλητοί ηλικία οικογενειακό ιστορικό Εθνικότητα φύλο Άλλοι παράγοντες δυνητικά σχετιζόµενοι µε την HIV Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων Φλεγµονώδεις δείκτες υσλειτουργία ενδοθηλίου Αντοχή στην ινσουλινη Κάπνισµα υπέρταση υπέρταση αυξηµένα αυξηµένα επίπεδα επίπεδα ολικής ολικής και και LDL-C LDL χαµηλά χοληστερόλης επίπεδα HDL-C σακχαρώδης χαµηλά επίπεδα διαβήτης HDL Σακχαρώδης διαβήτης παχυσαρκία παχυσαρκία Έλλειψη σωµατικής άσκησης Με κόκκινα γράµµατα, οι σηµαντικοί παράγοντες δυνητικά συσχετιζόµενοι µε την HIV και την HAART Grundy et al, J Am Coll Cardiol 1999; 34: , Dubé et al. Clin Infect Dis 2003; 37: ; Hackam et al. JAMA 2003; 290:

50

51 Ηπατοτοξικότητα σε HIVλοίµωξη Καιροσκοπικές λοιµώξεις Φάρµακα HIV Ιογενείς ηπατίτιδες οζώδης υπερπλασία Λιπώδης διήθηση, στεατοηπατίτιδα Ανοσοαποκατάσταση Courtesy of Mark Sulkowski Προϋπάρχοντα νοσήµατα Κατάχρηση αλκοόλ/ivdu

52 Prevalence and predictors of liver steatosis and fibrosis in unselected patients with HIV mono-infection Rosa Lombardi, H. Sambatakou, I. Mariolis, D. Cokkinos, G. Papatheodoridis,E. Tsochatzis Dig Liver Dis 2016

53 Εκτιµώµενα ποσοστά λοίµωξης µε ηπατίτιδες ( εκατ.) παγκοσµίως Canada: 30% HIV+ (est ,000) coinfected

54 Θεραπευτικές επιλογές σε συλλοίµωξη HIV/HBV? φάρµακο HBV HIV 3TC / FTC Tenofovir Adefovir ++? Entecavir Telbivudine +++ -/+ IFN / Peg-IFN +++ +

55 υνητικοί θεραπευτικοί στόχοι στον κύκλο πολ/σµου του HCV Transport and release Fusion and uncoating Viral assembly HCV RNA NS5A inhibitors Translation RNA NS5B replic polymerase ation inhibitors Polyprotein processing NS3/4A protease inhibitors NS4B NS2 N NS5A NS5B S NS proteins HCV 3 CypA N NS5B NS5A S NS4B 3NS2 NS5A inhibitors courtesy Ray Chung

56 Θεραπεία HCV Regimen NS 3 NS5A Non- Nuc NS5B Nuc NS5B Daclatasvir + sofosbuvir RBV Elbasvir/grazoprevir FDC Ledipasvir/sofosbuvir FDC Paritaprevir/r/ombitasvir FDC + dasabuvir (PrO+D) 1a only Simeprevir + sofosbuvir Sofosbuvir + ribavirin Velpatasvir/sofosbuvir*FDC

57 Nεοπλασίες και HIV

58 Σε HIV ασθενείς: Kaposi Sarcoma Non-Hodgkin s λέµφωµα Πρωτοπαθές λέµφωµα εγκεφάλου Ca τραχήλου µήτρας Ca πρωκτού Hodgkin λέµφωµα Mελάνωµα Ca πνεύµονα Ca προστάτου Ca ορθοσιγµοειδούς Ca λάρυγγος. Patel P, et al. Ann Intern Med. 2008;148: Based on P<.05 for average change in incidence rates from to and to

59 Οι περισσότερες σχετιζόµενες µε AIDS κακοήθειες είναι ιογενούς προέλευσης Kaposi s sarcoma Πρωτοπαθές λέµφωµα ΚΝΣ Πρωτοπαθές λέµφωµα ορογόνων (PEL) Burkitt Diffuse large B-cell lymphomas Invasive cervical cancer Hodgkin λέµφωµα Νόσος Castleman Πλασµοβλασικό λέµφωµα (στοµατική κοιλότητα) Λειοµυοσάρκωµα ( παιδιά ) Caπρωκτού Πρωτοπαθές ηπατοκυτταρικό KSHV EBV KSHV, 80% EBV 50% EBV 30-80% EBV HPV % EBV KSHV 70% EBV EBV HPV HBV, HCV

60 Mέθοδοιπρόληψης µετάδοσης HIV? 1994: πρόληψη 1997: TASP: κάθετης PEP: Post- Treatment µετάδοσης Exposure as από µητέρα Prophylaxis Prevention σε παιδί Test and treat 2012: Truvada PrEP

61 Μετά από σεξουαλική επαφή, επαγγελµατική έκθεσησε HIV. Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται max εντός 72 ωρών προφύλαξη µετά από έκθεση

62 Προφυλακτική αγωγή ( PrEP ) σε υγιή άτοµα µε υψηλού κινδύνου συµπεριφορά?

63

64

65

66 Η ιατρική έρευνα συµβάλλει στην νέα πραγµατικότητα.

67

68

69 Βασική αρχή

70 Create Hope - Stop AIDS