Κεφάλαιο 33 Στερεοτακτική ακτινοχειρουργική

Transcript

1 Κεφάλαιο 33 Στερεοτακτική ακτινοχειρουργική Γ. Ι. Πισσάκας Π. Γεωργοπούλου ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η θεραπευτική μέθοδος της στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής (stereotactic radiosurgery, SRS), υλοποιεί στο μέγιστο την βασική φιλοσοφία κάθε ακτινοθεραπευτικής προσέγγισης, μειώνοντας στο ελάχιστο την επιβάρυνση των υγιών ιστών κατά την επικέντρωση υ ψηλής δόσης ακτινοβολίας στον όγκοστόχο. Με τη χρήση ειδικού εξοπλισμού η επικέντρωση της υψηλής δόσης ακτινοβολίας γίνεται με ακρίβεια δεκάτων του χιλιοστού, ενώ με ειδικά συστήματα κατευθυντήρων της δέσμης και την α κτινοβόληση από πολλές διαφορετικές διευθύνσεις, επιτυγχάνεται η απότομη πτώση της δόσης έξω από τα όρια της βλάβης και άρα η μέγιστη προφύλαξη των υγιών ιστών. Στην γεωμετρική α κρίβεια της μεθόδου, που είναι συγκρίσιμη με την ακρίβεια χειρουργικού νυστεριού, οφείλεται κυρίως το συνθετικό «χειρουργική» του ονόματος, αλλά και το «knife» στα εμπορικά ονόματα των συστημάτων που την εφαρμόζουν (γknife, Χ knife, Cyberknife). Η χρήση στερεοτακτικών μεθόδων στη νευροχειρουργική πρωτοεμφανίζεται στις αρχές του προηγούμενου αιώνα με την καταστροφή τμημάτων και πυρήνων του εγκεφάλου σε πειραματόζωα με στόχο τον καθορισμό της λειτουργίας τους (R.Clarke, Sir V.Horsley, 1906) και την κατασκευή της πρώτης στερεοτακτικής συσκευής για χρήση στον άνθρωπο (Λονδίνο, Α.Τ.Μussen, ). Λίγες δεκαετίες μετά, καθορίζεται η χρήση της στερεοτακτικής νευροχειρουργικής στον άνθρωπο και δημοσιεύεται ο πρώτος νευροχειρουργικός άτλας για τον ανθρώπινο εγκέφαλο (E.A.Spiegel, H.T.Wyeis, ). Παράλληλα, αναπτύσσεται η ακτινοθεραπευτική ογκολογία με αντικείμενο την χρήση ακτινοβολιών υψηλής ενέργειας για την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων στην υπό θεραπεία περιοχή. Ο συνδυασμός της ακτινοθεραπείας με στερεοτακτικές νευροχειρουργικές μεθόδους ξεκινάει την δεκαετία του 1950 από τον Σουηδό Νευροχειρουργό Lars Leksell 1. Σε ηλικία 44 χρόνων, ο Leksell περιέγραψε και εφάρμοσε πρώτος την ιδέα της καταστροφής ενδοκρανιακών στόχων με υψηλή, εφ άπαξ, δόση ακτινοβολίας, αποφεύγοντας έτσι την νευροχειρουργική επέμβαση. Η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική ξεκινάει την πορεία της (πίνακας 1) με την διερεύνηση της καλύτερης πηγής ακτινοβολίας από τις τότε διαθέσιμες. Οι πρώτες θεραπείες γίνονται με ακτίνες Χ, από λυχνία 300 kv, που μπορούσε να κινείται γύρω από το κεφάλι του ασθενούς. Τοποθετώντας τον στόχο στο κέντρο των ακτίνων Χ, ο Leksell ακτινοβόλησε αρκετούς ασθενείς με νευραλγία του τριδύμου. Παράλληλα, ξεκινάει και η χρήση των πρωτονίων για εφαρμογές ακτινοχειρουργικής. Οι μονάδες Κοβαλτίου, που αντιπροσώπευαν την τελευταία εξέλιξη στα

2 ακτινοθεραπευτικά μηχανήματα της εποχής, δεν άργησαν να αξιοποιηθούν από τον Leksell για τις ανάγκες της στερεοτακτικής ακτινοβόλησης. Πίνακας 1. Ιστορική εξέλιξη στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής 1951 Ο Leksell συνδυάζει στερεοτακτικές νευροχειρουργικές μεθόδους με εξωτερική ακτινοβόληση. Για τις πρώτες 2 θεραπείες (νευραλγίας τριδύμου) χρησιμοποιεί λυχνία ακτίνων Χ, 300 kv Ο Lawrence αντιμετωπίζει όγκους υπόφυσης με πρωτόνια στο LBL Leksell και Larson ξεκινούν ακτινοχειρουργική με πρωτόνια στην Ουψάλα της Σουηδίας Ο Kjellberg ξεκινάει ακτινοχειρουργική με πρωτόνια στο κυκλοτρόνιο του Harvard Οι Larson/Leksell κατασκευάζουν το gamma knife Οι Betti / Colombo αναπτύσσουν την ακτινοχειρουργική με γραμμικό επιταχυντή Οι Lutz/Sidon/Bova βοηθούν στην εξάπλωση της ακτινοχειρουργικής με γραμμικό Κλασματοποίηση δόσης στερεοτακτική ακτινοθεραπεία (SRT). Ανάπτυξη εξειδικευμένων γραμμικών ακτινοχειρουργικής. Ανάπτυξη του micro MLC για εφαρμογές ακτινοχειρουργικής. Ανάπτυξη στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής σώματος (SBRT). Ανάπτυξη ρομποτικής ακτινοχειρουργικής (Cyberknife). Το 1968, σε συνεργασία με τον Larsson, κατασκευάζουν το πρώτο γ knife, μονάδα στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής με 179 πηγές Κοβαλτίου (εικόνα 1). Η πρώτη εφαρμογή γ knife έγινε σε ασθενή που έπασχε από κρανιοφαρυγγίωμα ενώ η ακτινοβόληση σε αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, ή μικρούς ενδοκρανιακούς όγκους, ξεκίνησε στο νοσοκομείο Καρολίνσκα (Στοκχόλμη, 1970). Εικόνα 1. Μοντέλο U. Ιστορικά, από τις πρώτες εκδοχές της μονάδας γ knife. 561 Τις επόμενες δεκαετίες η τεχνολογία της ακτινοθεραπείας αναπτύσεται ραγδαία παράγοντας τους γραμμικούς επιταχυντές, που σήμερα έ χουν αντικαταστήσει σχεδόν ολοκληρωτικά τις μονάδες Κοβαλτίου διεθνώς. Στην δεκαετία του 80, οι γραμμικοί επιταχυντές αρχίζουν να χρησιμοποιούνται για θεραπείες α κτινοχειρουργικής. Το 1982 στο Παρίσι και το Buenos Aires, ο Betti και ο Derechinsky, καθώς και ο Colombo και οι συνεργάτες του στην Vicenza της Ιταλίας, αναπτύσσουν την στερεοτακτική ακτινοχειρουργική με γραμμικό επιταχυντή (linac based SRS), παρακινημένοι από τα ιδιαίτερα ενθαρρυντικά κλινικά αποτελέσματα που είχε ήδη να παρουσιάσει η ακτινοχειρουργική με γ knife. Η βάση για την εξάπλωση της α κτινοχειρουργικής σε μεγάλο αριθμό κέντρων ήταν ήδη διαθέσιμη λόγω της ευρείας διάδοσης των επιταχυντών για εφαρμογές κλασσικής ακτινοθεραπείας. Στα χρόνια που ακολουθούν, η στερεοτακτική ακτινοχει

3 ρουργική εφαρμόζεται σε πολλά κέντρα διεθνώς 2 7, συλλέγεται μεγάλος αριθμός κλινικών αποτελεσμάτων και καθορίζονται οι ενδείξεις της μεθόδου: αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, καλοήθεις ενδοκρανιακοί όγκοι, όπως τα ακουστικά νευρινώματα, μηνιγγιώματα και αδενώματα υπόφυσης, πρωτοπαθείς και μεταστατικοί κακοήθεις όγκοι καθώς και λειτουργικές διαταραχές, όπως η νευραλγία τριδύμου. Έκτοτε, οι πρόοδοι στην επιστήμη και την τεχνολογία της ακτινοθεραπευτικής ογκολογίας διαρκώς εξελίσσουν τα συστήματα ακτινοχειρουργικής με γραμμικό επιταχυντή τα οποία σήμερα μπορούν να διαθέτουν: Λογισμικά τρισδιάστατου σχεδιασμού θεραπείας με δυνατότητες αντίστροφου σχεδιασμού που επιταχύνουν τον υπολογισμό των βέλτιστων παραμέτρων ακτινοβόλησης για κάθε ασθενή. Λογισμικά συνένωσης απεικονίσεων (image fusion) από διαφορετικά μέσα, όπως ο αξονικός τομογράφος, ο μαγνητικός τομογράφος και οι μονάδες PET, μέσω των οποίων συνδυάζονται τα θετικά στοιχεία όλων των μέσων (εικόνα 2): γεωμετρική ακρίβεια του αξονικού, απεικονιστική υπεροχή του μαγνητικού, εντόπιση περιοχών μεταβολικής δραστηριότητας Μη επεμβατικό της στερεοτακτικό PET. εξοπλισμό που επιτρέπει την χορήγηση της δόσης ακτινοβολίας σε μικρά η μερήσια κλάσματα (stereotactic radiation therapy, SRT). Mικροκατευθυντήρες πολλαπλών φύλλων (micro multileaf collimators, mmlc) που διαμορφώνουν το περίγραμμα της δέσμης ακτινοβολίας α 562 νάλογα με το σχήμα του όγκου. Συστήματα απεικονιστικής καθοδήγησης μέσω των οποίων ελέγχεται η ορθή στόχευση της δέσμης, σε σχέση με την ακριβή θέση του όγκου, ακριβώς πριν ή και κατά την διάρκεια της ακτινοβόλησης. Εικόνα 2. Συνένωση και υπέρθεση απεικονιστικών δεδομένων αξονικού και μαγνητικού τομογράφου μέσω λογισμικού image fusion. Με τα συστήματα αυτά είναι δυνατή η εφαρμογή της μεθόδου σε διάφορα σημεία του σώματος (stereotactic body radiation therapy, SBRT). Παράλληλα, έχουν αναπτυχθεί ε ξειδικευμένοι γραμμικοί επιταχυντές ακτινοχειρουργικής που μπορούν να εφαρμόσουν όλες τις τεχνικές στερεοτακτικής ακτινοβόλησης με τελευταία εξέλιξη την ανάπτυξη της ρομποτικής ακτινοχειρουργικής. Αναφορικά με την φύση της ακτινοβολίας που χρησιμοποιείται, σήμερα εφαρμόζονται διεθνώς τρείς μέθοδοι στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής: γ knife, με τη χρήση ακτίνων γ από πηγές Κοβαλτίου 60, ακτινοχειρουργική με γραμμικό επιταχυντή, με την χρήση ακτίνων Χ 6

4 MV (Χ knife, Cyberknife, κ.α), proton radiosurgery, με τη χρήση πρωτονίων υψηλής ενέργειας. ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΣΤΕΡΕΟΤΑΚΤΙΚΗΣ ΑΚΤΙΝΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Ακτινοβόλιση από πολλές διευθύνσεις Τα είδη ακτινοβολίας που χρησιμοποιούνται στην ακτινοχειρουργική, παρουσιάζουν διαφορές στον τρόπο αλληλεπίδρασής τους με την ύλη και άρα, στον τρόπο που εναποθέτουν την ενέργειά τους στους ιστούς του ανθρώπινου σώματος. Διαφορές υφίστανται και μεταξύ ακτίνων γ και Χ, παρά την κοινή φύση τους (φωτόνια), λόγω της διαφορετικής τους ενέργειας. Όταν η ακτινοβολία διανύει τους ιστούς του σώματος, εναποθέτει ε νέργεια Ε, που ανά μονάδα μάζας ι στών m, ονομάζεται δόση, D (D=E/m). Η δόση των φωτονίων μειώνεται όσο το βάθος των ιστών που διανύουν μεγαλώνει (εικόνα 3α). Λόγω της χαμηλότερης ενέργειάς τους, τα φωτόνια από πηγές Κοβαλτίου δίνουν το μέγιστο της δόσης στο πολύ μικρό βάθος του 0,5 εκ. ενώ τα φωτόνια γραμμικών επιταχυντών εμφανίζουν μέγιστο δόσης σε μεγαλύτερα βάθη (>1,5 εκ.). Μετά το σημείο του μεγίστου, η δόση αρχίζει να μειώνεται με ρυθμό που εξαρτάται από την ενέργεια της δέσμης. Τα φωτόνια Κοβαλτίου θα δώσουν μόνο το 50% της μέγιστης δόσης σε ένα τυπικό βάθος ιστού 10 ε κατοστών ενώ τα φωτόνια ενός γραμμικού επιταχυντή, ενέργειας 6 ΜV, θα δώσουν στο ίδιο βάθος το 67% περίπου της μέγιστης δόσης. Παρά τις διαφορές στη μείωση της δόσης όμως, η ακτινοβόληση με μία μόνο δέσμη (ή «πεδίο») φωτονίων, δίνει περισσότερη δόση στους υγιείς ι στούς από ότι στον όγκο, είτε πρόκειται για πεδίο Κοβαλτίου, είτε για πεδίο γραμμικού επιταχυντή. Αν θεωρήσουμε, για παράδειγμα, ένα όγκο 3 εκ. σε βάθος 7,5 εκ. από το δέρμα (εικόνα 3β) και θελήσουμε να συγκρίνουμε και τους τρείς τρόπους ακτινοβόλησης (φωτόνια Κοβαλτίου, φωτόνια γραμμικού και πρωτόνια), θα δούμε ότι χρησιμοποιώντας μία μόνο δέσμη Κοβαλτίου, η δόση που λαμβάνουν οι υγιείς ιστοί λίγο κάτω από το δέρμα είναι σχεδόν διπλάσια από τη δόση που λαμβάνει το κέντρο του ό γκου. Εικόνα 3. (άνω) Μεταβολή δόσης δεσμών φωτονίων, σε συνάρτηση με το βάθος, για Κοβάλτιο και γραμμικούς επιταχυντές διαφόρων ενεργειών, (κάτω) Σύγκριση δόσης βάθους για δέσμη κοβαλτίου, γραμμικού και πρωτονίων. 563

5 Παράλληλα, μέσα στον όγκο υπάρχει μεγάλη ανομοιογένεια δόσης, α φού στην αρχή του όγκου (βάθος=6 εκ.), η δόση είναι αρκετά μεγαλύτερη από οτι στο τέλος του (βάθος=9 εκ). Χρησιμοποιώντας, για τον ίδιο όγκο, μία δέσμη γραμμικού επιταχυντή, τα πράγματα είναι σχετικά καλύτερα αφού οι υγιείς ιστοί πιο κοντά στην επιφάνεια παίρνουν μόνο 30% περισσότερη δόση απ ότι το κέντρο του ό γκου, ενώ η ανομοιογένεια δόσης στον όγκο (από τα 6 έως τα 9 εκ.) είναι μικρότερη σε σχέση με την αντίστοιχη του Κοβαλτίου. Παρ όλα αυτά, η ακτινοβόληση με ένα μόνο πεδίο φωτονίων παραμένει μη αποδεκτή λύση, καθώς και στην περίπτωση του Κοβαλτίου αλλά και στην περίπτωση του γραμμικού, συνεπάγεται πολύ υψηλή επιβάρυνση των υγιών ιστών. Η κλασσική ακτινοθεραπεία λύνει το πρόβλημα της επιβάρυνσης των υγιών ιστών με τον συνδυασμό 2 4 δεσμών φωτονίων για την ακτινοβόληση ενός μη επιφανειακού όγκου (εικόνα 4α,β). Αντίθετα όμως με την κλασσική ακτινοθεραπεία, στην ο ποία η συνολική δόση χορηγείται σε μικρά ημερήσια κλάσματα, η υψηλή δόση της ακτινοχειρουργικής χορηγείται σε μία συνεδρία (εφ άπαξ). Η ραδιοβιολογική ανοχή των υγιών ι στών στην υψηλή δόση απαιτεί καλύτερη τεχνική ακτινοβόλησης, ώστε να μειώνεται η επιβάρυνσή τους στο ε λάχιστο δυνατό. Εικόνα 4. Κατανομή δόσης (α) ενός πεδίου, (β) τριών πεδίων και (γ) με περισσότερα πεδία φωτονίων. 564 Αν συνεχίσουμε να συνδυάζουμε περισσότερες από 4 δέσμες, η δόση στην περιοχή που πρέπει να ακτινοβοληθεί θα αυξάνει, ενώ η δόση στους γύρω υ γιείς ιστούς θα μειώνεται (εικόνα 4γ). Επομένως, ο στόχος των στερεοτακτικών μεθόδων φωτονίων είναι η ακτινοβόληση του όγκου από πολλές διευθύνσεις. Στις μονάδες γ knife, η ακτινοβόληση από πολλές διευθύνσεις επιτυγχάνεται με τη χρήση 201 πηγών Κοβαλτίου τοποθετημένων σε ημισφαίριο (εικόνα 5), έτσι ώστε οι δέσμες τους να διασταυρώνονται σε ένα σημείο (ισόκεντρο). Ο ασθενής τοποθετείται στην μονάδα με τρόπο που να συμπίπτει το κέντρο του όγκου του με το ισόκεντρο. Η ακτινοχειρουργική με γραμμικό, χρησιμοποιεί τις περιστροφικές κινήσεις της κεφαλής του επιταχυντή για να παράγει λεπτά τόξα ακτινοβολίας που συγκλίνουν στο ισόκεντρο του επιταχυντή (εικόνα 6). Παράλληλα, με στροφές της κλίνης θεραπείας, σε ένα εύρος 180 μοιρών, τα τόξα γίνονται μη συνεπίπεδα αυξάνοντας έτσι τις διευθύνσεις α κτινοβόλησης.

6 Εικόνα 5. Σύγχρονο μοντέλο (4C) μονάδας γ Knife και σύστημα κατεύθυνσης δεσμών των 201 πηγών Κοβαλτίου. Σε ότι αφορά τώρα στο τρίτο είδος ακτινοβολίας που χρησιμοποιείται για εφαρμογές ακτινοχειρουργικής, τις δέσμες πρωτονίων, οι διαφορές σε σύγκριση με τις δέσμες φωτονίων είναι σημαντικές και οφείλονται στο οτι, α ντίθετα με τα φωτόνια, τα πρωτόνια έχουν μάζα και ηλεκτρικό φορτίο. Οι ι διότητες αυτές κάνουν τα πρωτόνια να αλληλεπιδρούν πιο εύκολα με την ύλη και επομένως, να εναποθέτουν την ε νέργειά τους γρηγορότερα. Σαν αποτέλεσμα, τα πρωτόνια ακτινοβολούν τους ιστούς έως το επιθυμητό βάθος μειώνοντας κάθετα τη δόση αμέσως μετά (εικόνα 8). Εικόνα 6. Στερεοτακτική ακτινοχειρουργική με γραμμικό. Η υψηλή εφάπαξ δόση εστιάζεται στον όγκο με μη συνεπίπεδα τόξα α κτινοβολίας. Στην περίπτωση της ρομποτικής α κτινοχειρουργικής, οι πολλοί βαθμοί ελευθερίας στην κίνηση του γραμμικού επιτρέπουν και την μη ισοκεντρική α κτινοβόληση (εικόνα 7). Eικόνα 7. Στερεοτακτική ακτινοχειρουργική με ρομποτική καθοδήγηση της κεφαλής του επιταχυντή (CyberKnife) για ακτινοβόληση από πολλές διευθύνσεις. 565 Εικόνα 8. Μεταβολή δόσης πρωτονίων ενέργειας 230 MeV σε συνάρτηση με το βάθος. Έτσι, προφυλάσσονται οι υγιείς ιστοί σε μεγαλύτερα βάθη, ενώ σε σύγκριση με τα φωτόνια, τα μικρά βάθη επιβαρύνονται περισσότερο. Μικρό Μέγεθος Πεδίου Το σταθερό ζητούμενο της χαμηλής επιβάρυνσης των υγιών ιστών, επιβάλλει την χρήση ειδικών κατευθυντήρων στα συστήματα στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής ώστε να περιορίζονται οι διαστάσεις της δέσμης ακτινοβολίας, έως 3,5 4,0 εκ. Όγκοι μεγαλύτερων διαστάσεων δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται με ακτινοχειρουργική καθώς αυτό θα προκαλούσε πολύ υψηλή επιβάρυνση των υγιών ιστών. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η ανοχή των υγιών ιστών επι

7 βάλλει την κλασματοποίηση της δόσης και η μέθοδος ονομάζεται πλέον στερεοτακτική ακτινοθεραπεία. Οι ειδικοί κατευθυντήρες ελαττώνουν επίσης την παρασκιά της δέσμης (απόσταση ανάμεσα στο 80% και το 20% της δόσης, στα όρια του πεδίου), βοηθώντας έτσι στην απότομη πτώση της δόσης εκτός στόχου. Για να καλυφθούν στόχοι ακανόνιστου σχήματος απαιτείται η συγκέντρωση δόσης από περισσότερα του ε νός σετ πολλαπλών δεσμών που επικεντρώνουν σε διαφορετικά σημεία μέσα στον στόχο (θεραπεία πολλαπλών ισοκέντρων). Είναι αναπόφευκτο, σε τέτοιες περιπτώσεις, να επικαλύπτονται οι κυκλικές δέσμες σε διάφορες περιοχές του στόχου και να δημιουργείται ανομοιογένεια δόσης (εικόνα 9). Οι μονάδες γ knife χρησιμοποιούν κατά κανόνα τη θεραπεία πολλαπλών ισοκέντρων λόγω των μικρών διαμέτρων δέσμης που επιτρέπει ο σχεδιασμός τους. Η δόση ορίζεται στο 50% της μέγιστης δόσης στον στόχο και χαρακτηρίζεται από αντίστοιχα υψηλή ανομοιογένεια. α β γ Εικόνα 9. (α) Τα πολλαπλά ισόκεντρα δημιουργούν ανομοιογένεια δόσης μέσα στον στόχο. Αντιμετώπιση ακανόνιστου σχήματος στόχου με (β) πολλαπλά ισόκεντρα κυκλικών κατευθυντήρων ή (γ) με προσαρμογή των φύλλων ενός micro MLC. Σε συστήματα γραμμικών με κυκλικούς κατευθυντήρες,ο αριθμός ισοκέντρων είναι, κατά τεκμήριο, χαμηλότερος αλλά η σύνθεση δόσης από πολλαπλά ισόκεντρα δημιουργεί και εδώ α νομοιογένεια. Σε συστήματα γραμμικών με μικροκατευθυντήρες πολλαπλών φύλλων, αν και η πτώση δόσης στα όρια του πεδίου δεν είναι εξίσου ραγδαία, η ομοιογένεια της δόσης στον στόχο βελτιώνεται και η κατανομή δόσης ακολουθεί πολύ καλύτερα το σχήμα της βλάβης. Στις δέσμες πρωτονίων, δημιουργείται περιοχή ομοιογενούς δόσης (πλατό εκτεταμένης κορυφής Βragg) στο βάθος της νόσου. Η ιδιότητα αυτή δίνει στα πρωτόνια συγκριτικό πλεονέκτημα για στόχους μεγαλύτερου μεγέθους. Παρ όλα αυτά, λόγοι κόστους θεραπείας καθώς και κατασκευής και συντήρησης των μονάδων παραγωγής πρωτονίων 566 δεν έχουν επιτρέψει την ευρεία διάδοση αυτής της μεθόδου 8,9. Η συντριπτική πλειοψηφία των κέντρων στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής χρησιμοποιεί επομένως τη σύνθεση πολλαπλών δεσμών φωτονίων 10. Υψηλή γεωμετρική ακρίβεια Τα μικρά μεγέθη στόχου (<3,5 4,0 εκ.) και η απότομη πτώση της δόσης έξω από τα όρια της βλάβης, επιβάλλουν την εφαρμογή της ακτινοχειρουργικής με την καλύτερη δυνατή γεωμετρική ακρίβεια, της τάξης των δεκάτων του χιλιοστού. Τέτοιου είδους ακρίβεια μπορεί να επιτευχθεί με τον σχεδιασμό και την εφαρμογή της θεραπείας σε στερεοτακτικές συντεταγμένες, γεγονός που επιβάλλει τη χρήση μιας σειράς ειδικού εξοπλισμού σε συνδυασμό με τις ειδικά σχεδιασμένες μονάδες στερεοτακτικής ακτινοβόλησης. Βασικό στοιχείο του στερεοτακτικού

8 εξοπλισμού είναι το στερεοτακτικό πλαίσιο που στερεώνεται στον ασθενή, με ελαφρά επεμβατικό τρόπο, με σκοπό να λειτουργήσει σαν βάση ενός συστήματος καρτεσιανών αξόνων, που θα μπορεί να προσδιορίσει τις συντεταγμένες οποιουδήποτε σημείου, όπως τη θέση του όγκου και των ευαίσθητων δομών της ανατομίας. Το πλαίσιο παραμένει προσαρμοσμένο στον ασθενή σε όλη την διάρκεια της διαδικασίας, διατηρώντας έτσι το ίδιο σύστημα αξόνων για τον σχεδιασμό της θεραπείας αλλά και για την εφαρμογή της, στην μονάδα ακτινοβόλησης. Η προσαρμογή του γίνεται υπό τοπική αναισθησία και η σταθεροποίησή του οφείλεται στις αντιδιαμετρικές πιέσεις που ασκούν 4 αιχμηρά σημεία στα οστά του κρανίου (εικόνα 10). Δεδομένου οτι η γεωμετρία του εντοπιστικού συστήματος είναι γνωστή, το λογισμικό ανακατασκευάζει την ανατομία του ασθενούς σε στερεοτακτικό χώρο, στον οποίο θα προσδιοριστούν και τα στοιχεία του σχεδίου ακτινοβόλησης (διευθύνσεις δέσμης, μεγέθη κατευθυντήρων, κ.α.). Με τις συντεταγμένες που θα προκύψουν από το σχέδιο ακτινοβόλησης θα γίνει και η τοποθέτηση του ασθενούς στην μονάδα θεραπείας. Ο στερεοτακτικός χώρος, βάση του οποίου είναι το στερεοτακτικό πλαίσιο, μεταφέρεται έτσι στην μονάδα ακτινοβόλησης, ώστε η γεωμετρία της θεραπείας να αντιστοιχεί στην γεωμετρία του σχεδιασμού. Εικόνα 10. Εφαρμογή στερεοτακτικού πλαισίου. Η απεικόνιση της εσωτερικής ανατομίας του ασθενούς γίνεται στον αξονικό τομογράφο, αφού συνδεθεί στο στερεοτακτικό πλαίσιο ένα σύστημα εντόπισης με ακτινοσκιερές ράβδους, που περιβάλλουν την κεφαλή του ασθενούς και απεικονίζονται σε όλες τις τομές (εικόνα 11). Το λογισμικό σχεδιασμού θεραπείας μπορεί στην συνέχεια να καταγράψει, τομή προς τομή, την θέση της ανατομίας ως προς τις εντοπιστικές ράβδους. Εικόνα 11. Σύστημα εντόπισης αξονικού τομογράφου με ακτινοσκιερές ράβδους. Είναι επομένως φανερό ότι η ακρίβεια της μεθόδου επηρεάζεται από τρείς κυρίως παράγοντες: την μηχανική ακρίβεια της μονάδας ακτινοβόλησης, την ακρίβεια στην απεικόνιση της ανατομίας του ασθενούς και την σταθερότητα του στερεοτακτικού πλαισίου. Η μηχανική ακρίβεια που επιτυγχάνουν οι μονάδες ακτινοβόλησης κυμαίνεται από 0,3 0,5 mm για το γ knife και τα συστήματα γραμμικού που στερεώνονται στο έδαφος, έως 1,0 1,5 mm για εξειδικευμένους γραμμικούς ακτινοχειρουργικής και συστήματα γραμμικού που στερεώνονται στην κλίνη θεραπείας. Η ακρίβεια απεικόνισης εξαρτάται από τα 567

9 στοιχεία του αξονικού τομογράφου. Με ένα πεδίο 35 περίπου εκατοστών που χρειάζεται η σάρωση των περιστατικών ακτινοχειρουργικής και μήτρα 512x512 pixels, το μέγεθος pixel που προκύπτει δίνει εύκολα ακρίβεια μικρότερη του χιλιοστού στην προσθιο οπίσθια και πλαγιο πλάγια διάσταση του ασθενούς (τυπικά, 0,6 mm). Το πάχος τομής του αξονικού όμως παραμένει της τάξης του 1 mm. Στις ανακρίβειες αυτές πρέπει να προστεθούν σφάλματα λόγω συνένωσης εικόνων, δοσιμετρίας, κ.α., τα οποία η σύγχρονη έρευνα εξακολουθεί να μελετά παράγοντας διαρκώς βελτιωμένες λύσεις Τέλος, η πιθανή μετακίνηση του στερεοτακτικού πλαισίου σε περίπτωση μη καλής εφαρμογής, θα είχε δραματικές συνέπειες για τον ορισμό των συντεταγμένων θεραπείας. Για τον λόγο αυτό, η θέση του πλαισίου εξακριβώνεται με μετρήσεις βάθους, από την επιφάνεια ειδικού συστήματος ελέγχου έως το δέρμα του ασθενούς, σε διαφορετικές διευθύνσεις. Οι μετρήσεις γίνονται αμέσως μετά την εφαρμογή του στερεοτακτικού πλαισίου στον ασθενή και επαναλαμβάνονται για σύγκριση πριν την ακτινοβόληση, ώστε να αποκλειστεί η πιθανότητα μετακίνησής του (εικόνα 12). Ραδιοβιολογικό Ισοδύναμο Δόσης Βιολογικά, η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική επιδιώκει την πρόκληση ανεπανόρθωτης κυτταρικής βλάβης και προκαλεί βραδεία αγγειακή απόφραξη στην περιοχή που θα ακτινοβοληθεί. Για το σκοπό αυτό, απαιτείται η χορήγηση υψηλής δόσης η οποία, περιορίζεται μόνο από την ανοχή των φυσιολογικών ιστών. Όπως φαίνεται από το σχήμα (εικόνα 13) για τον νευρικό ιστό και τις καλοήθεις εξεργασίες, που είναι ιστοί αργά ανταποκρινόμενοι στην ακτινοβολία (α/β=2), τα cgy κλασματοποιημένης θεραπείας με ημερήσια δόση 200 cgy, που αποτελούν ένα τυπικό σχήμα κλασσικής ακτινοθεραπείας, αντιστοιχούν σε cgy εφ άπαξ χορηγούμενης δόσης. Στο ίδιο σχήμα, βλέπουμε ότι σε όγκους ταχέως ανταποκρινόμενους στην ακτινοβολία (α/β=10), το ίδιο αποτέλεσμα επιτυγχάνεται με πολύ μεγαλύτερη εφ άπαξ δόση, ~2500 cgy. Εικόνα 12. Έλεγχος σταθερότητας στερεοτακτικού πλαισίου πριν την ακτινοβόληση. Εικόνα 13. Ισοδύναμο κλασματοποιημένης και εφάπαξ δόσης (Larson DA, Flickinger JC, Loeffler JS, The radiobiology of radiosurgery, Int J Rad Onc Biol Phys 25: ). Με βάση αυτή την αρχή, ο Larson και οι συνεργάτες του έχουν προτείνει ένα 568

10 απλό μοντέλο για να χωρίσουν σε κατηγορίες τους ακτινοχειρουργικούς στόχους. Η κατηγοριοποίηση αυτή λαμβάνει υπόψη τα ραδιοβιολογικά δεδομένα όπως, αν ο στόχος είναι βραδέως ή ταχέως αποκρινόμενος στην ακτινοθεραπεία, καθώς επίσης και ανατομικά δεδομένα όπως, αν ο στόχος περιλαμβάνει ή όχι υγιή ιστό (πίνακας 2). Πίνακας 2 Κατηγορίες ακτινοχειρουργικών στόχων κατά Larson. Το μοντέλο θεωρεί τους ι στούς εκτός στόχου, υγιείς και βραδέως αντιδρώντες. Κατηγορία Ιστός Βλάβης Μέσα στον Στόχο Υγιής Ιστός Μέσα στον Στόχο Αντιπροσωπευτική Βλάβη 1 Βραδέως αντιδρών Βραδέως αντιδρών Αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες 2 Βραδέως αντιδρών Όχι Μηνιγγιώματα 3 Ταχέως αντιδρών Βραδέως αντιδρών Γλοιώματα χαμηλής κακοήθειας 4 Ταχέως αντιδρών Όχι Γλοιώματα υψηλής κακοήθειας, μεταστάσεις Στην 1 η κατηγορία, η ίδια δόση προκαλεί το ίδιο αποτέλεσμα στον υγιή όπως και στον παθολογικό ιστό, καθώς αυτοί συνυπάρχουν στον υπό ακτινοβόληση στόχο. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες (AVM) οι οποίες αποτελούν ένα σχετικά καλό στόχο ακτινοχειρουργικής. Στην 2 η κατηγορία, ο στόχος περιλαμβάνει μόνο παθολογικό ιστό που περιβάλλεται από υγιή ιστό. Άρα, η υ ψηλή δόση της ακτινοχειρουργικής θα έχει δράση μόνο σε παθολογικό ιστό, όπως συμβαίνει στα μηνιγγιώματα, νευρινώματα και αδενώματα. Και η κατηγορία αυτή, είναι πολύ κατάλληλη για εφαρμογή ακτινοχειρουργικής. Στην 3 η κατηγορία, στην οποία ανήκουν τα χαμηλής κακοήθειας διάχυτα γλοιώματα, ο στόχος περιλαμβάνει παθολογικό αλλά και υγιή ιστό εκτός κάποιων εξαιρέσεων, όπως π.χ. το πιλοκυτταρικό αστροκύττωμα. Στην περίπτωση αυτή, όπως φαίνεται και από το σχήμα, ο παθολογικός ιστός χρειάζεται μεγαλύτερη δόση απ ότι μπορεί να α νεχθεί ο φυσιολογικός ιστός. Επομένως, η ακτινοχειρουργική δεν αποτελεί την πιο κατάλληλη θεραπεία στην κατηγορία αυτή. Αντίθετα, χρειάζεται εδώ η κλασματοποίηση της δόσης δηλαδή, η εφαρμογή της στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας. Στην 4 η κατηγορία, ο στόχος περιλαμβάνει μόνο παθολογικό ιστό, άρα η περιοχή της υψηλής δόσης θα περιοριστεί εκεί μόνο. Στην κατηγορία αυτή όμως, που περιλαμβάνει τα υψηλής κακοήθειας γλοιώματα, η περιοχή που πρέπει να ακτινοβοληθεί δεν είναι μόνο ο ορατός όγκος αλλά και οι μικροσκοπικές του επεκτάσεις. Για τον λόγο αυτό, η ακτινοχειρουργική έχει στις περιπτώσεις αυτές ρόλο συμπληρωματικής θεραπείας (boost) μόνο, μετά την κλασσική ακτινοθεραπεία. Στις περιπτώσεις εγκεφαλικών μεταστάσεων επίσης, επειδή η νόσος μπορεί σε μικροσκοπικό επίπεδο να υπάρχει και σε άλλα σημεία του εγκεφάλου, είναι προτιμότερο να συνδυάζεται η ακτινοχειρουργική με την κλασσική ολοκρανιακή ακτινοθεραπεία. 569

11 ΝΕΩΤΕΡΕΣ ΣΤΕΡΕΟΤΑΚΤΙΚΕΣ ΜΕ ΘΟΔΟΙ Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία (SRT) Η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία συνδυάζει το ραδιοβιολογικό αποτέλεσμα της κλασματοποιημένης ακτινοβόλησης με την γεωμετρική ακρίβεια της στόχευσης που παρέχει η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική. Η κλασματοποίηση της δόσης ακτινοβολίας της ακτινοχειρουργικής έγινε δυνατή με την ανάπτυξη μη επεμβατικών εξαρτημάτων ακινητοποίησης που επιτρέπουν την καθημερινή ακριβή επανατοποθέτηση των ασθενών στην μονάδα ακτινοβόλησης. Με τη χρήση των εξαρτημάτων αυτών εξασφαλίζεται η υψηλή γεωμετρική ακρίβεια της τεχνικής έναντι της κλασσικής ακτινοθεραπείας Η κλασματοποίηση της δόσης στην στερεοτακτική ακτινοθεραπεία επιτρέπει την χρήση μικρότερου σε σύγκριση με την ακτινοχειρουργική αριθμού πεδίων αλλά και την αντιμετώπιση όγκων μεγαλύτερων των 3,5 εκ. με την χρήση των μικροκατευθυντήρων πολλαπλών φύλλων (micro ΜLC). Αντίστοιχους κατευθυντήρες (ΜLC) για τα μεγαλύτερα πεδία που τυπικά εφαρμόζει, χρησιμοποίησε πρώτα η κλασσική ακτινοθεραπεία. Η ευκολία με την οποία οι MLC προσαρμόζουν το σχήμα της δέσμης στο σχήμα του όγκου (εικόνα 14), επέτρεψε στην κλασσική ακτινοθεραπεία να χορηγεί κατανομές δόσεις που ακολουθούν πολύ καλά το τρισδιάστατο σχήμα του στόχου, ή «σύμμορφες», α ποβλέποντας πάντα στην μείωση της δόσης που προκύπτει έτσι για τους υ γιείς ιστούς («σύμμορφη» ή conformal ακτινοθεραπεία, CRT). α β Εικόνα 14. (α) Κατευθυντήρας πολλαπλών φύλλων (MLC). (β) Για εφαρμογές στερεοτακτικής, ο MLC διαθέτει λεπτότερα φύλλα (micromlc). Λόγω της ευελιξίας των MLC στην αντιμετώπιση ακανόνιστων σχημάτων όγκου, η τεχνολογία τους βρήκε γρήγορα εφαρμογή και στην στερεοτακτική ακτινοθεραπεία. Η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία μπορεί να εκμεταλλευτεί και άλλα τεχνολογικά επιτεύγματα που έχουν βρεί θέση στην κλασσική ακτινοθεραπεία με σύγχρονους γραμμικούς επιταχυντές. Μία από τις νεώτερες, για παράδειγμα, τάσεις στην κλασσική ακτινοθεραπεία είναι η IMRT, ή ακτινοθεραπεία με διαμορφούμενη ένταση δέσμης (intensity modulated radiotherapy). H μέθοδος χρησιμοποιεί την ευελιξία του ΜLC και την πρόοδο των λογισμικών σχεδιασμού θεραπείας για να επιτύχει ακόμη πιο σύμμορφες κατανομές δόσης στον στόχο, ενισχύοντας την ένταση της δέσμης, όπου το τρισδιάστατο σχήμα του στόχου το απαιτεί. Η κλασσική ακτινοθεραπεία επιδιώκει την συγκέντρωση υψηλής δόσης στον όγκο με χαμηλή επιβάρυνση των υγιών ιστών, για κάθε ανατομική εντόπιση. Λόγω του ότι οι στερεοτακτικές μέθοδοι ακτινοβόλησης προσεγγίζουν καλύτερα το ζητούμενο αυτό, ο στερεοτακτικός εξοπλισμός ενός γραμμικού επιταχυντή έχει σήμερα εξελιχθεί ώστε να αντιμετωπίζει και εξωκρανιακούς όγκους. Με ειδικά, επανατοποθετούμενα, στερεοτακτικά πλαίσια είναι δυνατή η εφαρμογή της ακτινοθεραπείας, με στερεοτακτική 570

12 ακρίβεια, σε εξωκρανιακές εντοπίσεις (εικόνα 15). Εικόνα 15. Εξωκρανιακή ακτινοχειρουργική με στερεοτακτικό πλαίσιο σώματος και πλαίσιο κεφαλής τραχήλου. 571 Η υψηλή γεωμετρική ακρίβεια που ε πιτυγχάνεται με τον τρόπο αυτό, επιτρέπει την χορήγηση αυξημένης συνολικής δόσης, σε σύγκριση με την κλασσική ακτινοθεραπεία, με αντίστοιχη βελτίωση του θεραπευτικού αποτελέσματος. Έτσι, σήμερα η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία αντιμετωπίζει ανεγχείρητους λόγω θέσης όγκους (π.χ. σε γειτνίαση με οπτικό χίασμα, εγκεφαλικό στέλεχος και κέντρα κίνησης και ο μιλίας), υποτροπές από προηγηθείσα ακτινοθεραπεία και χαμηλής κακοήθειας γλοιώματα ή νόσους άλλου ιστολογικού τύπου με γνωστή καλή ανταπόκριση στην ακτινοβολία Στερεοτακτική Ακτινοθεραπεία Σώματος (SBRT) Η τάση της επέκτασης των αρχών της ακτινοχειρουργικής για την αντιμετώπιση όγκων σε όλο το σώμα εμφανίστηκε την δεκαετία του 90. Η SBRT (stereotactic body radiation therapy), είναι θεραπευτική μέθοδος που χορηγεί υψηλή δόση ακτινοβολίας στον όγκο στόχο, σε 1 6 συνεδρίες, με μεγάλο βαθμό ακρίβειας στην επικέντρωση της δόσης και απότομη πτώση της δόσης έξω από τα καθορισμένα όρια του πεδίου σε σύγκριση με την κλασσική ακτινοθεραπεία (25 30). Παραδοσιακά, η κλασσική ακτινοθεραπεία χορηγεί ημερήσια κλάσματα δόσης των cgy και συνολικά cgy, σε διάστημα 6 περίπου εβδομάδων. Η SBRT χρησιμοποιεί υποκλασματοποιημένη χορήγηση, με πολύ υψηλότερη δόση ανά συνεδρία, της τάξης των cgy και αριθμό συνεδριών που κυμαίνεται από 1 6. Όταν η δόση χορηγείται σε μία συνεδρία, η τεχνική ονομάζεται εξωκρανιακή ακτινοχειρουργική. Η απόλυτη ακινητοποίηση της κεφαλής του ασθενούς που επιτυγχάνει η ακτινοχειρουργική, με την επεμβατική τοποθέτηση στερεοτακτικού πλαισίου, δεν είναι εξίσου δυνατή για το υπόλοιπο ανθρώπινο σώμα. Η SBRT έχει να αντιμετωπίσει περιορισμούς που σχετίζονται με κινήσεις του ασθενούς αλλά και εσωτερικές κινήσεις των οργάνων ενδιαφέροντος. Οι πρώτες προσπάθειες εφαρμογής της ακτινοχειρουργικής εξωκρανιακά έγιναν με στερεοτακτικά πλαίσια ακινητοποίησης της σπονδυλικής στήλης, που όμως αποδείχτηκαν πολύ ε πεμβατικά και καθόλου πρακτικά στη χρήση. Το επόμενο βήμα ήταν τα μη ε πεμβατικά πλαίσια, που όμως δεν εξασφαλίζουν απόλυτη ακινητοποίηση. Μικρές κινήσεις του ασθενούς και εσωτερικές κινήσεις των οργάνων, λόγω αναπνοής κυρίως, έπρεπε να ληφθούν υπόψη. Η απαιτούμενη ακρίβεια επιτυγχάνεται σήμερα με διαφόρων τύπων στερεοτακτικά πλαίσια σώματος με εξωτερικούς εντοπιστικούς δείκτες και γραμμικούς επιταχυντές νέας τεχνολογίας ε ξοπλισμένους με συστήματα απεικονιστικής καθοδήγησης (IGRT, image guided radiotherapy, εικόνα 16). H IGRT αποτελεί την πλέον σύγχρονη τάση σε εφαρμογές κλασσικής ακτινοθεραπείας,

13 με τεχνολογία που διαρκώς εξελίσσεται. Εικόνα 16. Οι σύγχρονοι γραμμικοί επιτρέπουν τον απεικονιστικό έλεγχο της θέσης του όγκου πριν την ακτινοβόληση (IGRT). Η απεικονιστική καθοδήγηση της δέσμης του γραμμικού είναι δυνατή με λήψη ακτινογραφιών του ασθενούς, πριν ή και κατά την διάρκεια της ακτινοβόλησης ή, όπως συμβαίνει σε έναν αξονικό τομογράφο, με σάρωση και α νακατασκευή της τρισδιάστατης ανατομίας του ασθενούς. Σε κάθε περίπτωση, ο σκοπός της α πεικονιστικής καθοδήγησης είναι η επιβεβαίωση της θέσης των εσωτερικών οργάνων σε σχέση με την δέσμη ακτινοβολίας και η διόρθωση της εκάστοτε διαφοράς, ώστε η θέση να συμπίπτει με εκείνη στην οποία σχεδιάστηκε η θεραπεία και υπολογίστηκε η τρισδιάστατη κατανομή της δόσης. Στους περισσότερους γραμμικούς, η διόρθωση γίνεται με κινήσεις της κλίνης θεραπείας ενώ νεώτερη εξέλιξη αποτελεί ο γραμμικός ρομποτικής ακτινοχειρουργικής στον ο ποίο, αντί να μετακινείται ο ασθενής ώστε να συμπέσει η οπτική γωνία της δέσμης με εκείνη του σχεδίου θεραπείας, μετακινείται η κεφαλή του ίδιου του γραμμικού. Τεχνικά, αυτό είναι δυνατό λόγω του ειδικά σχεδιασμένου ελαφρού επιταχυντή που μπορεί να προσαρμοστεί σε ρομποτικά ελεγχόμενο βραχίονα με 6 διαφορετικούς βαθμούς ελευθερίας 572 στην κίνησή του. Οι κινήσεις λόγω αναπνοής του ασθενούς αντιμετωπίζονται με 3 κυρίως τρόπους 31 : α) με μηχανική παρεμπόδιση του μεγέθους της κίνησης, π.χ. με συμπίεση του διαφράγματος ή συγκράτηση της αναπνοής ώστε να ακινητοποιείται ο στόχος β) με ηλεκτρονικό συγχρονισμό της εκπομπής δέσμης ακτινοβολίας σε συνάρτηση με τον κύκλο της αναπνοής, ώστε η δέσμη να εκπέμπεται σε συγκεκριμένη μόνο φάση του κύκλου (gating, εικόνα 17) και γ) με παρακολούθηση του ανατομικού στόχου από τη δέσμη καθώς αυτός μετακινείται λόγω αναπνοής (tracking), είτε με ρομποτικά ελεγχόμενες κινήσεις της κεφαλής του γραμμικού είτε με δυναμική προσαρμογή του περιγράμματος της δέσμης μέσω κινήσεων των φύλλων ενός ΜLC. Εικόνα 17. Συγχρονισμός της δέσμης ακτινοβολίας με τον κύκλο της αναπνοής (respiratory gating), ώστε η δέσμη να εκπέμπεται μόνο όταν πρόκειται να συναντήσει τον στόχο.

14 Η σύγκριση της θέσης θεραπείας με την θέση σχεδιασμού γίνεται ελέγχοντας την ταύτιση οστικών δομών σε α ντίστοιχες ακτινογραφικές εικόνες ή ε λέγχοντας την θέση μικρών εμφυτευμένων ακτινοσκιερών δεικτών (εικόνα 18), όταν ο στόχος δεν μπορεί να συσχετιστεί με κάποια οστική δομή και άρα, η θέση του δεν είναι εμφανής στις ακτινογραφικές εικόνες. α β Εικόνα 18. Εντοπιστικοί δείκτες (α), εμφυτευμένοι στον προστάτη, απεικονίζονται σε ακτινογραφικές λήψεις του ασθενούς (β) για επιβεβαίωση της θέσης του αδένα πριν την ακτινοβόληση. Η υψηλή δόση ανά συνεδρία που χαρακτηρίζει την τεχνική της SBRT έχει, ραδιοβιολογικά, σημαντικά υψηλότερο αναμενόμενο κλινικό όφελος. Δεδομένου όμως οτι η SBRT εφαρμόζεται με διάφορες τεχνικές, καθώς πρόκειται για πολύ πρόσφατη εξέλιξη που βασίζεται σε διαρκώς βελτιούμενη τεχνολογία, η σύγκριση κλινικών αποτελεσμάτων και η ανάλυση δόσης αποτελέσματος περιπλέκεται. Το ίδιο ισχύει και λόγω της ανομοιογένειας δόσης που συχνά χαρακτηρίζει τους σχεδιασμούς θεραπείας της SBRT. Οι περιοχές υψηλής δόσης μέσα στον στόχο μπορεί να είναι τόσο έ ντονες σε σύγκριση με την χορηγούμενη δόση στο περίγραμμα του στόχου ώστε να αλλάζει σημαντικά το βιολογικό α ποτέλεσμα μεταξύ εφαρμογών με ίση χορηγούμενη δόση. Σαν αποτέλεσμα, δεν έχουν καθιερωθεί και διερευνώνται ακόμη οι μέγιστες ανεκτές δόσεις για όλες τις εντοπίσεις εφαρμογής της SBRT. Οι πιθανές ενδείξεις της μεθόδου, είτε εφαρμόζεται σαν μονοθεραπεία, είτε σαν συμπληρωματική θεραπεία (boost), περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα εντοπίσεων και τύπων όγκου, δεδομένης της δυνατότητάς της να καταστρέφει εστίες πρωτοπαθών ή μεταστατικών όγκων με μη επεμβατικό τρόπο σε όλα τα μέρη του σώματος. Την τελευταία δεκαετία διεξάγονται μελέτες για τον καθορισμό της κλινικής χρησιμότητας της μεθόδου (εικόνα 19) ενώ τα πρώτα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά για εντοπίσεις σε σπονδυλική στήλη, πνεύμονα, ήπαρ, πάγκρεας, προστάτη, κ.α Εικόνα 19. Κατανομές δόσης εξωκρανιακής ακτινοχειρουργικής σε εντοπίσεις σπονδυλικής στήλης και πνεύμονα. ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Όπως και στην κλασσική ακτινοθεραπεία, η ακτινοβόληση με την μέθοδο της ακτινοχειρουργικής επιδρά στην ικανότητα των κυττάρων να αναπαράγονται. Ο ρυθμός σμίκρυνσης ακολουθεί επομένως τον ρυθμό ανάπτυξης των κυττάρων του όγκου. Σε βλάβες 573

15 όπως οι καλοήθεις όγκοι ή οι αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες (ΑVΜ), το αποτέλεσμα της ακτινοχειρουργικής εμφανίζεται μετά από διάστημα πολλών μηνών. Αντίθετα, σε κακοήθεις πρωτοπαθείς και μεταστατικούς όγκους το αποτέλεσμα είναι εμφανές ακόμη και σε διάστημα 1 2 μηνών, αφού τα συγκεκριμένα κύτταρα έχουν γρήγορους ρυθμούς ανάπτυξης 45,46. Ο αναμενόμενος χρόνος εμφάνισης του αποτελέσματος της ακτινοχειρουργικής σε συνδυασμό με την σοβαρότητα των συμπτωμάτων του ασθενούς, είναι ένας από τους παράγοντες με βάση τους οποίους πρέπει να αποφασίζεται αν η θεραπεία θα εφαρμοστεί άμεσα, ή αν θα προηγηθεί χειρουργική αντιμετώπιση. Σε όγκους που δεν είναι προσπελάσιμοι χειρουργικά, η ακτινοχειρουργική είναι θεραπεία επιλογής ενώ μπορεί να λειτουργήσει και σαν συμπληρωματική θεραπεία, μετά από υποτροπή. Όταν προηγείται η χειρουργική αφαίρεση, παρέχεται η δυνατότητα της ιστολογικής ανάλυσης του όγκου αλλά και η μείωση των διαστάσεων στον υπολειμματικό όγκο, που μπορεί έτσι να καλύψει το κριτήριο των 3 4 εκ και να αποτελέσει κατάλληλο στόχο ακτινοχειρουργικής. Ο ρόλος της στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής είναι σήμερα σαφής σε μία σειρά ιατρικών ενδείξεων, οι κυριότερες των οποίων περιγράφονται στη συνέχεια, σε συνδυασμό με αντιπροσωπευτικά κλινικά μας αποτελέσματα από εφαρμογές ακτινοχειρουργικής στο νοσοκομείο «Ο Αγιος Σάββας» με σύστημα γραμμικού επιταχυντή, το διάστημα Μεταστάσεις Oι εγκεφαλικές μεταστάσεις αποτελούν την συχνότερη ένδειξη για την στερεοτακτική ακτινοχειρουργική Με το συχνά σφαιρικό σχήμα τους και την πολύ καλή απεικόνισή τους με τις συνήθεις διαγνωστικές μεθόδους, οι εγκεφαλικές μεταστάσεις αποτελούν ιδανικό στόχο για την στερεοτακτική ακτινοχειρουργική Σε σύγκριση με την χειρουργική αντιμετώπιση των εγκεφαλικών μεταστάσεων, η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική επιτυγχάνει τα ίδια ποσοστά ελέγχου (πίνακας 3), χωρίς την ταλαιπωρία και τον κίνδυνο ενός χειρουργείου 59,60. Πίνακας 3. Σύγκριση ακτινοχειρουργικής και χειρουργικής επέμβασης σε μονήρεις εγκεφαλικές μεταστάσεις. Κέντρο Αριθμός Ασθενών Επέμβαση Μέση επιβίωση (εβδομάδες) 574 Μέσο ΚΡS 70 (εβδομάδες) Τοπική αποτυχία (%) Leiden 32 XΡ ΔΑ Kentucky 25 ΧΡ Wisconsin 19 ΑΧ Harvard 47 ΑΧ Harvard 47 ΑΧ ΧΡ: Χειρουργική, ΑΧ: Ακτινοχειρουργική, ΔΑ: Δεν αναφέρεται. Τα τελευταία χρόνια, η προσθήκη της στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής α νέβασε σαφώς τα ποσοστά τοπικού ε λέγχου στον εγκέφαλο όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με την κλασσική ολοκρανιακή ακτινοβόληση (εικόνα 20).

16 α Εικόνα 20. Τοπικός έλεγχος εγκεφαλικών μεταστάσεων με ακτινοχειρουργική μόνο (RS alone) και σε συνδυασμό με κλασσική ολοκρανιακή (RS+WBRT). Sneed et al, IJROBP 2002, 53(3): Μελέτες, όπως η RTOG 9508, οι οποίες συνέκριναν την στερεοτακτική μόνη, με τον συνδυασμό στερεοτακτικής με ολοκρανιακή ακτινοβόληση 61 65, έδειξαν σαφή υπεροχή του συνδυασμού όσον αφορά στον τοπικό έλεγχο, την σταθερή ή βελτιωμένη κλινική κατάσταση και την εξάρτηση από κορτικοειδή στους 6 μήνες (εικόνα 21). Όσον αφορά στην επιβίωση και εδώ η συμβολή της στερεοτακτικής είναι αξιόλογη, είτε σε συνδυασμό με την ολοκρανιακή, είτε σαν μονοθεραπεία, με προσθήκη της ολοκρανιακής επί α ποτυχίας (πίνακας 4). Αξίζει να σημειωθεί οτι τα στοιχεία του πίνακα 4 προέρχονται από νοσοκομεία που χρησιμοποιούν είτε γραμμικό, είτε γ knife αφού τα ποσοστά των δύο μεθόδων είναι ισοδύναμα. Στον πίνακα 5 παρουσιάζονται διάφορες μελέτες με ποσοστά που κυμαίνονται από % και με τις δύο μεθόδους. Η πρόγνωση για ασθενείς με μονήρεις μεταστάσεις είναι πολύ καλύτερη σε σύγκριση με περιπτώσεις πολλαπλών εστιών 73, β γ Εικόνα 21. Αποτελέσματα ακτινοχειρουργικής εγκεφαλικών μεταστάσεων, (α) ακτινοχειρουργική, μετά από ολοκρανιακή κλασσική ακτινοθεραπεία, σε μονήρη εστία από Ca πνεύμονα και αποτέλεσμα, 2 έτη μετά την θεραπεία, (β) σμίκρυνση μονήρους εστίας από μελάνωμα, 2 και 4 μήνες μετά την ακτινοχειρουργική σαν μονοθεραπεία, (γ) υποτροπή μετάστασης από Ca πνεύμονος (μετά από ολοκρανιακή). Αποτέλεσμα ακτινοχειρουργικής 10 μήνες μετά. Αν και στην βιβλιογραφία έχουν α ναφερθεί εφαρμογές ακτινοχειρουργικής σε πολλαπλές μεταστάσεις, θα πρέπει να συνυπολογίζεται στις περιπτώσεις αυτές το ποσοστό υγιούς ιστού που πρέπει να ακτινοβοληθεί για να χορηγηθεί θεραπευτική δόση σε όλες τις εστίες και η γενικότερη ταλαιπωρία του ασθενούς σε σύγκριση με το αναμενόμενο κλινικό όφελος 75. Τέλος, οι τρέχουσες κλινικές μελέτες ακτινοχειρουργικής σε εγκεφαλικές μεταστάσεις (RTOG 0320, ACOSOG 20300, EORTC 22952) μελετούν τον συνδυασμό κλασσικής ολοκρανιακής ακτινοθερα

17 πείας με ακτινοχειρουργική και φαρμακευτικές ουσίες, όπως η τεμοζολομίδη και η erlotinib. Πίνακας 4. Επιβίωση μετά από ακτινοχειρουργική ± ολοκρανιακή. Αποτελέσματα από 10 κέντρα ακτινοχειρουργικής που διαθέτουν γ knife ή Χ knife. Ακτινοχειρουργική Μόνο Αριθμός ασθενών Μέση επιβίωση (μήνες) Ακτινοχειρουργική + Ολοκρανιακή Ακτινοθεραπεία Αριθμός ασθενών Μέση Επιβίωση (μήνες) Ολοκρανιακή RTOG Μέση Επιβίωση (μήνες) Ομάδα , ,2 7,1 Ομάδα , ,0 4,2 Ομάδα ,3 9 5,5 2,3 Ομάδα 1: Ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, ΚPS > 70, χωρίς εξωκρανιακή νόσο, Ομάδα 3: Ασθενείς με ΚPS < 70. Πίνακας 5. Ακτινοχειρουργική σε εγκεφαλικές μεταστάσεις. Κέντρο Τεχνική Αριθμός Ασθενών Τοπικός Ελεγχος (%) Harvard X Heidelberg X Stanford X Wisconsin X GKUG γ Karolinska γ Υψηλής Κακοήθειας Γλoιώματα Τα υψηλής κακοήθειας γλοιώματα, είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν α ποτελεσματικά και χρειάζονται συνδυασμένη αντιμετώπιση. Η κλασσική ακτινοθεραπεία αυξάνει την επιβίωση ενώ η χειρουργική επέμβαση, αν είναι εφικτή, μπορεί να μειώσει τις διαστάσεις του όγκου και να βελτιώσει το α ποτέλεσμα της ακτινοθεραπείας. Το όφελος της χημειοθεραπείας έχει επίσης αποδειχθεί ενώ έχει μελετηθεί και η ο ρόλος της ακτινοχειρουργικής Μεγάλες κλινικές μελέτες έδειξαν οτι η επιβίωση ασθενών με υψηλής κακοήθειας γλοιώματα που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία, εξαρτάται από το ύψος 576 της συνολικής δόσης που θα χορηγηθεί. Αυτό οδήγησε σε διάφορες προσπάθειες αύξησης της δόσης, με την βραχυθεραπεία να επιτυγχάνει τα καλύτερα αποτελέσματα και βέβαια, πάντα στα πλαίσια της συμπληρωματικής δόσης, μετά την ολοκλήρωση της κλασσικής ακτινοθεραπείας. Δεν πρέπει ποτέ να ξεχνάμε ότι, στα υψηλής κακοήθειας γλοιώματα, αυτό που πρέπει να ακτινοβοληθεί δεν είναι μόνο ο ορατός όγκος αλλά και οι μικροσκοπικές διηθήσεις γύρω απ αυτόν, καθιστώντας έτσι απαραίτητη την εξωτερική κλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία 81. Η βραχυθεραπεία, με εμφύτευση πηγών Ι 125 σε στερεοτακτικά καθορισμένη θέση μέσα σε υπολειμματικούς ή υποτροπιάζοντες όγκους, έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την επιβίωση, καθώς αυξάνει την συνολική δόση στον όγκο 82. Τα προβλήματα της μεθόδου είναι η μεγάλη πιθανότητα ακτινικής νέκρωσης που μπορεί να οδηγήσει σε χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση του νεκρωτικού ιστού ή σε σημαντικές μόνιμες επιπλοκές και οτι ο ασθενής παραμένει για διάστημα ημερών σε περιορισμένο χώρο εντός του νοσοκομείου,

18 για λόγους ακτινοπροστασίας. Πίνακας 6. Boost ακτινοχειρουργικής σε υψηλής κακοήθειας γλοιώματα. Μελέτη Αριθμός ασθενών Μέσος όγκος νόσου (ml) Χ knife Μέση επιβίωση (μήνες) Ποσοστό επανεγχειρήσεων % Buati Mehta Loeffler γ knife Larson Δεν Αναφέρεται Η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική σαν συμπληρωματική θεραπεία (πίνακας 6) επιτυγχάνει τα ίδια αποτελέσματα με την βραχυθεραπεία τόσο όσον αφορά στην αρχική αντιμετώπιση όσο και στις υποτροπές (πίνακας 7, εικόνα 22). Και αυτό επιτυγχάνεται χωρίς παραμονή του ασθενούς στο νοσοκομείο και χωρίς κίνδυνο αιμορραγίας ή μόλυνσης Πίνακας 7. Αποτελέσματα βραχυθεραπείας έναντι ακτινοχειρουργικής για πολύμορφο γλοιοβλάστωμα Νοσοκομείο Κέντρο Αριθμός ασθενών Επιβίωση (μήνες) Διετής επιβίωση (%) Βραχυθεραπεία Ποσοστό επανεγχείρησης (%) UCSF , JCRT Ακτινοχειρουργική JCRT/WI/FL JCRT 78 19, UCSF 55 16, Pittsburg Επίσης, οι νεκρώσεις αργότερα είναι πολύ λιγότερες όπως και το ποσοστό των επανεγχειρήσεων. Όσον αφορά τώρα στις υποτροπές, λαμβάνοντας υπόψη ραδιοβιολογικά δεδομένα, προβάλλει σαφώς ο ρόλος της στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας που επιτυγχάνει τα ίδια αποτελέσματα με πολύ λιγότερες παρενέργειες (πίνακας 8). Εικόνα 22. Αποτέλεσμα ακτινοχειρουργικής σε υποτροπή γλοιώματος υψηλής κακοήθειας, 17 μήνες μετά την θεραπεία. Αρτηριοφλεβώδεις Δυσπλασίες (ΑVM) Οι ΑVΜ έχουν υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, 25 50% πιθανότητα αύξησης του μεγέθους τους και τάση να προκαλούν επιληπτικές κρίσεις. Μελέτες που έγιναν σε ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε καμία θεραπεία έδειξαν ετήσιο κίνδυνο αιμορραγίας 2 4% και θνησιμότητα 30% ανά αιμορραγία. Η απλή παρακολούθησή τους επομένως, δεν ενδείκνυται. Ο σκοπός της θεραπείας είναι εδώ η μείωση του μεγέθους και της ροής του αίματος μέσα στην δυσπλασία. Η ακτινοχειρουργική δεν έχει άμεσο 577

19 αποτέλεσμα καθώς η δράση της χρειάζεται την πάροδο του χρόνου, ώστε η βλάβη που προκαλεί στο ενδοθήλιο των αγγείων μέσα στην δυσπλασία, να εξελιχθεί σε στένωση του αυλού τους (εικόνα 23). Πίνακας 8. Υποτροπές κακοήθων γλοιωμάτων: Ακτινοχειρουργική (SRS) έναντι κλασματοποιημένης στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας (SRT). SRS SRT Αριθμός ασθενών 46(19/27) 25(10/15) (Gr: ΙΙΙ/ΙV *) Ηλικία 48(16 74) 53(25 75) KPS 70(50 90) 60(25 75) Όγκος (ml) 30(3 125) 74(10 200) Μέση επιβίωση 11 μήνες 12 μήνες Απώτερες 30% 8% παρενέργειες Ποσοστό επανεγχείρησης 22% 12% * 85% με grade ΙV Εικόνα 23. (άνω) Ιστοπαθολογικές αλλαγές στον αυλό αγγείων, (κάτω) Αποτέλεσμα α κτινοχειρουργικής σε ΑVΜ. Επομένως, μέχρι να επιτευχθεί η α πόφραξη της βλάβης, ο κίνδυνος αιμορραγίας παραμένει υπαρκτός. Αυτό συνήθως συμβαίνει 1 3 έτη μετά την ακτινοχειρουργική, αν και έχουν διαπιστωθεί αποφράξεις τόσο στους 6 μήνες 578 όσο και στα 4 χρόνια μετά την θεραπεία. Η χειρουργική επέμβαση αποτελεί την θεραπεία εκλογής σε βλάβες που βρίσκονται σε σημεία εύκολα προσπελάσιμα χωρίς ιδιαίτερο κίνδυνο χειρουργικής νοσηρότητας. Το μεγάλο πλεονέκτημα της χειρουργικής επέμβασης είναι η άμεση εξαφάνιση του κινδύνου αιμορραγίας. Σε γενικές γραμμές η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική, που μπορεί επίσης να συνδυαστεί με τεχνικές εμβολισμού, ενδείκνυται κυρίως όταν η δυσπλασία είναι μικρή (έως ~3 εκ.) και συμπαγής, και όταν λόγω της θέσης της βλάβης, η χειρουργική επέμβαση έχει μεγάλο κίνδυνο ή δεν την δέχεται ο ασθενής 98,99. Για δυσπλασίες 3 εκ. η πιθανότητα απόφραξης πλησιάζει το 80% μετά από διάστημα 3 ετών, με λιγότερο του 3 5% πιθανότητα επιπλοκών, ενώ η πιθανότητα θνησιμότητας είναι της τάξης του 1%. Για δυσπλασίες 3 5 εκ. έχουν εφαρμοστεί πολλαπλές θεραπείες ακτινοχειρουργικής σε διαστήματα 1 3 έτη μέχρι ο αγγειογραφικός έλεγχος να δείξει πλήρη απόφραξη. Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι ο εμβολισμός των AVM σαν μονοθεραπεία έχει το μικρότερο ποσοστό επιτυχίας και παρουσιάζει την μεγαλύτερη νοσηρότητα συγκρινόμενος με την μικροχειρουργική ή την στερεοτακτική ακτινοχειρουργική ενώ έχει καλύτερα αποτελέσματα όταν η δυσπλασία τροφοδοτείται από το δίκτυο των εξωτερικών καρωτίδων. Σε ότι αφορά στην ακτινοχειρουργική, κλινικές μελέτες έχουν καθορίσει τις βασικές αρχές επιλογής της δόσης και την σαφή σχέση μεταξύ ελάχιστης δόσης στην δυσπλασία και ποσοστού πλήρους απόφραξης. Είναι χαρακτηριστικό, ότι το μικρότερο ποσοστό από

20 φραξης των μεγάλων δυσπλασιών ο φείλεται κυρίως στην μικρότερη χορηγούμενη δόση και όχι σε κάποια ιδιαίτερη ραδιοβιολογική αντίδραση. Παλαιότερες μελέτες πιθανολογούσαν έναν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας μετά την ακτινοχειρουργική. Όμως, τελευταίες μελέτες, που ανέλυσαν μεγάλο αριθμό εφαρμογών, δεν βρίσκουν αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας μετά από ακτινοχειρουργική Πίνακας 9. Ακτινοχειρουργική σε ΑVΜ. Αποτελέσματα και επιπλοκές από μελέτες κέντρων γ knife ή γραμμικού (Linac). Κέντρο Τεχνική Αριθμός ασθενών % Απόφραξης % Νέκρωσης Karolinska γ knife Ιαπωνία (11 κέντρα) γ knife Buenos Aries γ knife Mayo Clinic γ knife Sheffield γ knife University of Pittsburgh γ knife University of Florida Linac Heidelberg Linac Vicenza Linac Στον πίνακα 9 φαίνεται το ποσοστό των αγγειογραφικά αποδεδειγμένων εμφράξεων σε διάφορες σειρές ασθενών. Στις περισσότερες, το αποτέλεσμα κυμαίνεται από 50 80%. Ο ίδιος πίνακας δείχνει συγκρίσιμα αποτελέσματα μεταξύ των δύο μεθόδων ακτινοχειρουργικής (Χ γ). Για βλάβες μικρού μεγέθους, τα ποσοστά βελτιώνονται, ξεπερνώντας το 90%. Τα καλά αποτελέσματα της ακτινοχειρουργικής έχουν οδηγήσει τα τελευταία χρόνια σε προσπάθειες εφαρμογής της σε μεγάλες δυσπλασίες, με όγκο μεγαλύτερο των 14 cc, μέσω «σταδιακών» εφαρμογών (staging), ώστε κάθε φορά να ακτινοβολείται διαφορετικό τμήμα της βλάβης 103. Επίσης, σε δυσπλασίες τέτοιου μεγέθους, διάφορα κέντρα εφαρμόζουν υποκλασματοποιημένη στερεοτακτική ακτινοθεραπεία με 4 7 συνεδρίες. Ακουστικά νευρινώματα Παρότι οι όγκοι αυτοί αυξάνουν τις διαστάσεις τους πολύ αργά μπορούν να προκαλέσουν βλάβες στην V, VΙΙ, ΙΧ και Χ εγκεφαλική συζυγία. Η πλήρης χειρουργική αφαίρεση ήταν και εξακολουθεί να είναι η κύρια θεραπευτική αντιμετώπιση αλλά, παρ όλες τις εξελίξεις της μικροχειρουργικής σε πολύ εξειδικευμένα κέντρα, η νοσηρότητα δεν έχει εξαφανιστεί. Έτσι, η ανοιχτή επέμβαση έχει σημαντικά ποσοστά θνησιμότητας και νοσηρότητας (μηνιγγίτιδας, μετεγχειρητικής αιμορραγίας, παρεγκεφαλιδικής δυσλειτουργίας, όπως επίσης και ένα σημαντικό ποσοστό παροδικής ή μόνιμης βλάβης των εγκεφαλικών συζυγιών). Η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική έχει καταλάβει σημαντική θέση στην αντιμετώπιση των ακουστικών νευρινωμάτων Βέβαια, λόγω των βασικών αρχών της μεθόδου, οι διαστάσεις της βλάβης δεν 579