Κεφάλαιο 52 Ανακάλυψη και ανάπτυξη νέων. νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Κεφάλαιο 52 Ανακάλυψη και ανάπτυξη νέων. νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων"

Transcript

1 Κεφάλαιο 52 Ανακάλυψη και ανάπτυξη νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων Α. Γ. Πάλλης Α. Καλυκάκη Β. Γεωργούλιας ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στον ανεπτυγμένο κόσμο περίπου ένα στα τρία άτομα θα προσβληθεί κάποια στιγμή της ζωής του από καρκίνο, ενώ περίπου ένας στους τέσσερις από αυτούς τους ασθενείς θα πεθάνει από την νόσο του. Η παγκόσμια επίπτωση του καρκίνου μέσα στις επόμενες δύο δεκαετίες, θα διπλασιαστεί από 10 εκατομμύρια περιπτώσεις ανά έτος στα 20 εκατομμύρια περιπτώσεις ενώ η θνησιμότητα θα αυξηθεί από έξι στα 10 εκατομμύρια 1. Παρά τις σημαντικές προόδους στην μοριακή και κυτταρική βιολογία και την κατανόηση των μηχανισμών γένεσης του καρκίνου, απέχουμε ακόμη πολύ από το να είναι διαθέσιμες ευρέως αποτελεσματικές θεραπείες. Οι πρόοδοι στην χειρουργική, την ακτινοθεραπεία και την κυτταροτοξική θεραπεία έχουν οριακά βελτιώσει την συνολική επιβίωση. Ριζική θεραπεία επιτυγχάνεται στα νεοπλάσματα της παιδικής ηλικίας, στον καρκίνο του όρχεως και σε αιματολογικές κακοήθειες, ενώ η βελτίωση που παρατηρείται στην επιβίωση θα μπορούσε να αποδοθεί στην εφαρμογή της συμπληρωματικής θεραπείας στον καρκίνο του μαστού και του παχέος εντέρου 2. Η ανάγκη λοιπόν για την ανακάλυψη νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων είναι προφανής. Η διαδικασία για την ανακάλυψη νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων έχει εξελιχθεί, και προφανώς θα συνεχίσει να αλλάζει, από την πρώτη επιτυχημένη χρήση κυτταροτοξικών αντινεοπλασματικών φαρμάκων για την συστηματική αντιμετώπιση του καρκίνου, 50 χρόνια πριν. Η διαδικασία αυτή περιλαμβάνει κάποια βασικά στάδια ανάπτυξης (πίνακας 1) στα οποία θα αναφερθούμε στο κεφάλαιο αυτό. Πίνακας 1: Διαδοχικά στάδια ανάπτυξης νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων 1. Απόκτηση 2. Μαζικός έλεγχος (high throughput screening) 3. Προκλινικές μελέτες Φαρμακοδυναμική Τοξικολογικές μελέτες σε πειραματόζωα Αναγνώριση πρότυπης δραστικής ουσίας (drug lead) Βελτιστοποίηση πρότυπης δραστικής ουσίας (optimized drug leads) Τυποποίηση Παραγωγή 4. Κλινικές μελέτες φάσης Ι 5. Κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ 6. Κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ 7. Κλινική πράξη 853

2 ΑΠΟΚΤΗΣΗ Η ανακάλυψη και απόκτηση μιας ουσίας με δυνητικά αντινεοπλασματική δράση μπορεί να γίνει με τρεις τρόπους. Ο πρώτος τρόπος αφορά την εμπειρική δοκιμασία διαφόρων ουσιών έναντι κυτταρικών σειρών, in vitro, και πειραματόζωων, in vivo, όπως κυρίως γίνεται τα τελευταία 30 περίπου χρόνια 3. Οι ουσίες αυτές είναι κατά κανόνα συνθετικής ή φυσικής προέλευσης, και προέρχονται από πολλές περιοχές του κόσμου 4. Μολονότι αρχικά δόθηκε ιδιαίτερο βάρος στην κατασκευή συνθετικών ουσιών, προοδευτικά οι προσπάθειες επικεντρώθηκαν στην ανακάλυψη φυσικών ουσιών ως δυνητικών αντινεοπλασματικών παραγόντων 5. Περίπου το 30% των αποτελεσματικών αντινεοπλασματικών φάρμακων που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη είναι είτε φυσικά προϊόντα, είτε παράγωγα τέτοιων 6. Παραδείγματα τέτοιων αντινεοπλασματικών φαρμάκων φυσικής προέλευσης, παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Πίνακας 2: Αντινεοπλασματικά φάρμακα φυτικής προέλευσης που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη. Κατηγορία φαρμάκων Ουσία Ταξάνες Αλκαλοειδή της Vinca Επιποδοφυλλοτοξίνες Καμπτοθεκίνες Paclitaxel Docetaxel Vincristine Vinblastine Vinorelbine Etoposide Teniposide Irinotecan Topotecan Flavopiridol Προέλευση Taxus brevifolia Taxus baccata Vinca rosea Catharanthous rosea Podophyllum species Camptotheca acuminata Dysoxylum binectariferum Ο δεύτερος τρόπος αφορά την στερεοχημική τροποποίηση ήδη υπαρχόντων φαρμάκων, με στόχο να αυξηθεί η αποτελεσματικότητα τους ή να περιορισθεί η τοξικότητα τους, ή και τα δύο. Μια παρόμοια αποτελεσματική προσέγγιση μπορεί να γίνει με την τροποποίηση ενδογενών μορίων που υπάρχουν στον οργανισμό και μετέχουν στον φυσιολογικό κυτταρικό μεταβολισμό και λειτουργία, έτσι ώστε να μπλοκάρονται φυσιολογικές λειτουργίες. Ωστόσο, από όλους τους μηχανισμούς και τις ιδιότητες που μετατρέπουν ένα κύτταρο σε κακόηθες (ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός, αναστολή απόπτωσης, μετάσταση, χαμηλή διαφοροποίηση, βλάβες στο γενετικό υλικό και αντοχή σε φάρμακα) μόνο η ιδιότητα του α νεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού έχει χρησιμοποιηθεί μέχρι πρόσφατα ως κυρίως «στόχος» στην ανάπτυξη αντινεοπλασματικών φαρμάκων 7. Η εντυπωσιακή εξέλιξη που έχει συντελεστεί στην μοριακή και κυτταρική βιολογία, έχει οδηγήσει σε σημαντική πρόοδο στην κατανόηση των μηχανισμών της ογκογένεσης και στην αναγνώριση μιας σειράς ενδογενών παραγόντων που παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην λειτουργία των καρκινικών κυττάρων Η αναγνώριση των παραγόντων αυτών με την σειρά της επέτρεψε την δημιουργία φαρμάκων που «στοχεύουν» αυτούς τους παράγοντες και αναστέλλουν την λειτουργία τους (στοχευμένες θεραπείες targeted therapies). Έτσι τα φάρμακα αυτά έχουν την ιδιότητα να εμφανίζουν περιορισμένη τοξικότητα και παράλληλα να μεγιστοποιούν την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων 11. Παραδείγματα τέτοιων νέων «στοχευμένων» παρουσιάζονται στον πίνακα 3. ΜΑΖΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ (SCREENING) Προκειμένου να ελεγχθεί η αντινεοπλασματική δράση μιας δυνητικά 854 δραστικής ουσίας ακολουθεί η

3 στικής ουσίας ακολουθεί η διαδικασία του μαζικού ελέγχου. Οι ουσίες που παρουσιάζουν αντινεοπλασματική δράση 855 στη φάση αυτή, περνούν στη συνέχεια στο επόμενο στάδιο της ανάπτυξης. Πίνακας 3: «Στοχευμένες» θεραπείες Cetuximab (Erbitux) Μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του εξωκυττάριου τμήματος του EGFR Gefitinib (Iressa) Αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του EGFR Erlotinib (Tarceva) Bevacizumab (Avastin) Μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGF Trastuzumab (Herceptin) Μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του εξωκυττάριου τμήματος του Her 2 (c neu) Imatinib mesylate (Gleevec) Αναστολέας της τυροσινικής κινάσης της BCR ABL πρωτεΐνης Την δεκαετία του 1960 το Εθνικό Αντικαρκινικό Ινστιτούτο των ΗΠΑ (National Cancer Institute, NCI) θεμελίωσε ένα ε κτεταμένο πρόγραμμα ελέγχου ουσιών για ενδεχόμενη αντινεοπλασματική δράση. Αρχικά το πρόγραμμα αυτό βασίστηκε στα μοντέλα (models) της λευχαιμίας του ποντικού P388 και L Ο λόγος για την επιλογή των μοντέλων αυτών ήταν ότι ήταν φθηνά και επέτρεπαν τον γρήγορο έλεγχο μιας μεγάλης σειράς ουσιών (7). Το εμπειρικό αυτό σύστημα στη συνέχεια βελτιώθηκε με την ανάπτυξη της πληροφορικής και την δημιουργία της βάσης δεδομένων για φαρμακευτικές ουσίες από το NCI. Το σύστημα αυτό βασιζόταν στη χρήση η λεκτρονικών υπολογιστών και κατέγραφε την δομή κάθε ουσίας που εξεταζόταν, καθώς και την δραστικότητα της έναντι των μοντέλων λευχαιμίας του ποντικού. Με τον τρόπο αυτό αποφευγόταν ο έλεγχος ανάλογων ουσιών και δινόταν προτεραιότητα στην εκτίμηση νέων ουσιών 7. Το σύστημα αυτό ωστόσο, που βασιζόταν αποκλειστικά στην εκτίμηση με βάση τα μοντέλα λευχαιμίας, παρουσίαζε βασικές αδυναμίες, με σημαντικότερη τον προσανατολισμό του σε ουσίες δραστικές έναντι εξαιρετικά ταχέως πολλαπλασιαζόμενων όγκων, με συνέπεια την αποτυχία στην ανακάλυψη ουσιών δραστικών έναντι των συμπαγών ό γκων. Έτσι, η προσέγγιση αλλάζει, περίπου στα μέσα της δεκαετίας του 1970, με την μελέτη των διαφόρων ουσιών σε συμπαγείς όγκους αθυμικών ποντικών και σε ανθρώπινα ξενομοσχεύματα (xenografts) συμπαγών όγκων σε πειραματόζωα 5. Στα μέσα της δεκαετίας του 80 μια επιπλέον σημαντική πρόοδος αποτελεί η χρήση κυτταρικών σειρών για την εκτίμηση της αντινεοπλασματικής δράσης των διαφόρων ουσιών. Ένα σύνολο από 60 κυτταρικές σειρές που προ έρχονται από διάφορους όγκους (π.χ. πνεύμονα, κολοορθικού, μελανώματος, νεφρού, ωοθήκης, μαστού, ΚΝΣ και λευχαιμίας), οι οποίες είναι ταξινομημένες ως προς διάφορες παραμέτρους (ευαισθησία σε φάρμακα, έκφραση ή όχι διαφόρων ογκογονιδίων, εξάρτηση από αυξητικούς παράγοντες κ.τ.λ.) χρησιμοποιούνται για την αρχική εκτίμηση της δραστικότητας κάθε ουσίας in vitro, ενώ ουσίες οι οποίες παρουσιάζουν κάποια δραστικότητα αξιολογούνται στη συνέχεια in vivo σε πειραματόζωα. Έτσι, ενώ στην αρχική διαδικασία ο κεντρικός «πυρήνας» της έρευνας ήταν προσανατολισμένος προς την ουσία (compound

4 στηριότητα τυροσινικής κινάσης. Η έκ εξέταση ουσίας in vivo (ενώ είχε παρα 856 φραση αυτού του γενετικά τροποποιημένου γονιδίου, το οποίο δεν εκφράζεται σε φυσιολογικά κύτταρα, αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την καρκινογένεση, ενώ παράλληλα αποτελεί και ιδανικό μοριακό στόχο για την ανάπτυξη θεραπευτικών παρεμβάσεων. Στον έλεγχο για την ανεύρεση ουσιών με α ντινεοπλασματική δράση έναντι της BCR ABL πρωτεΐνης, το imatinib (STI 571), ένα παράγωγο της 2 φαινυλαμινοπυριμιδίνης, βρέθηκε να έχει σημαντική και εκλεκτική ανασταλτική δράση, δεσμευόμενο στην θέση σύνδεσης του ΑΤΡ και αναστέλλοντας την λειτουργία της τυροσινικής κινάσης 14. Το imatinib αποτελεί το πρώτο παράδειγμα «στοχευμένου» φαρμάκου έναντι ενός συγκεκριμένου μοριακού στόχου, το οποίο πήρε έγκριση από το FDA και χρησιμοποιήθηκε με σημαντική αποτελεσματικότητα στην καθημερινή κλινική πρακτική 2. ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Πριν την εφαρμογή και χρήση μιας δυνητικά αποτελεσματικής αντινεοπλασματικής ουσίας σε κλινικές μελέτες, πρέπει να μελετηθούν οι φαρμακοκινητικές της ιδιότητες, η τοξικότητα της καθώς και η in vivo αποτελεσματικότητα της, σε πειραματόζωα, προκειμένου να επιλεγεί η κατάλληλη και ασφαλής δοσολογία που θα χρησιμοποιηθεί στις περαιτέρω κλινικές μελέτες 5. Η κυτταρική σειρά που παρουσιάζει μεγαλύτερη ευαισθησία έναντι της υπό εξέταση ουσίας σε in vitro μελέτες, ενοφθαλμίζεται στη συνέχεια ως ξενομόσχευμα σε πειραματόζωα για να μελετηθεί η αντινεοπλασματική αποτελεσματικότητα της ουσίας και in vivo. Σε περίπτωση που δεν παρατηρηθεί δραστικότητα της υπό oriented), τώρα κεντρικός «πυρήνας» γίνεται η νόσος (disease oriented) 5. Μοριακά «στοχευμένος» έλεγχος (molecularly targeted screening) Με την ταχεία ανάπτυξη της κυτταρικής βιολογίας και την κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών των νεοπλασματικών κυττάρων, συγκεκριμένα ογκογονίδια έχουν ανακαλυφθεί, τα οποία εκφράζονται αποκλειστικά σε νεοπλασματικούς ιστούς. Η ανακάλυψη παθολογικά εκφραζόμενων ή μεταλλαγμένων γονιδίων έδωσε την δυνατότητα για την κατασκευή και μελέτη της αντινεοπλασματικής δραστικότητας α ναστολέων και τροποποιητών των προϊ όντων των παθολογικών αυτών γονιδίων 5. Ενδοκυττάριοι παράγοντες και ουσίες οι οποίες μετέχουν σε ενδοκυττάρια μονοπάτια, όπως π.χ. παράγοντες ανάπτυξης (growth factors), τυροσινικές κινάσες, πρωτεΐνες G, ενεργοποιητές της μετάφρασης κ.τ.λ. αποτελούν στόχους για την ανάπτυξη νέων σύγχρονων α ντινεοπλασματικών φαρμάκων 8,13. Παράδειγμα τέτοιας ουσίας που συμμετέχει ουσιαστικά στην καρκινογένεση αποτελεί η πρωτεΐνη του γονιδίου BCR ABL στην χρονία μυελογενή λευχαιμία. Στους ασθενείς με χρονία μυελογενή λευχαιμία και περίπου στο 20% των α σθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, παρατηρείται μια χαρακτηριστική αντιμετάθεση (translocation) γενετικού υλικού μεταξύ των γονιδίων 9 και 22. Κατά την αντιμετάθεση αυτή ένα τμήμα του πρωτοογκογονίδιου ABL από το χρωμόσωμα 9 μεταφέρεται στο χρωμόσωμα 22 (BCL). Έτσι δημιουργείται ένα υβριδικό γονίδιο (BCR ABL) το οποίο κωδικοποιεί την σύνθεση μιας πρωτεΐνης με συνεχώς ενεργοποιημένη δρα

5 τηρηθεί in vitro), εξετάζεται το ενδεχόμενο αυτό να οφείλεται σε αίτια σχετιζόμενα με την φαρμακοκινητική της, την κάθαρση ή/και τον μεταβολισμό της, την βιοδιαθεσιμότητα ή σε συνδυασμό όλων αυτών των παραμέτρων. Οι μελέτες σε πειραματόζωα είναι απαραίτητες για να αποκτηθούν πληροφορίες σχετικά με τα δεδομένα αυτά (βιαδιαθεσιμότητα, μεταβολισμός, φαρμακοκινητική, απέκκριση, είσοδος στο κεντρικό νευρικό σύστημα κ.τ.λ.). Όλα αυτά τα δεδομένα είναι ζωτικής σημασίας προκειμένου να σχεδιαστούν στη συνέχεια με τον καλύτερο δυνατό τρόπο, οι κλινικές μελέτες δοκιμής του φαρμάκου σε ασθενείς. Βελτιστοποίηση πρότυπης δραστικής ουσίας Η πρότυπη δραστική ουσία η οποία ανακαλύπτεται είτε μέσω τυχαίου ε μπειρικού ελέγχου, είτε αποτελεί προϊόν «στοχευμένου» σχεδιασμού, δεν είναι συνήθως και η βέλτιστη χημική μορφή για χρήση σε κλινικές μελέτες. Η βελτιστοποίηση της πρότυπης ουσίας είναι απαραίτητη προκειμένου να αυξηθεί η in vivo θεραπευτική αντινεοπλασματική της δραστικότητα. Παράγοντες όπως μικρή διαλυτότητα και ταχύς in vivo μεταβολισμός του φαρμάκου μπορούν να βελτιωθούν μέσω της διαδικασίας της βελτιστοποίησης. Με αυτόν τον τρόπο επιτυγχάνεται η ανάπτυξη περισσότερο αποτελεσματικών και λιγότερο τοξικών φαρμάκων. Τυποποίηση και παραγωγή Στο στάδιο αυτό η δραστική ουσία λαμβάνει την τελική χημική της μορφή, με την οποία και θα χρησιμοποιηθεί στη συνέχεια σε κλινικές μελέτες. Τρεις κύριοι παράγοντες εξετάζονται σε αυτό το στάδιο παραγωγής νέων αντινεοπλασματικών: η διαλυτότητα (solubility), η σταθερότητα (stability) και ο καθορισμός δόσεων με τις οποίες επιτυγχάνεται α ντινεοπλασματική δραστηριότητα 15. Τοξικολογικές μελέτες σε πειραματόζωα Οι τοξικολογικές μελέτες αποτελούν το τελευταίο στάδιο στην ανάπτυξη των αντινεοπλασματικών φαρμάκων, πριν την έναρξη των κλινικών μελετών. Τα σημεία που κύρια εξετάζονται στο στάδιο αυτό αφορούν τον : i) καθορισμό των ποιοτικών και ποσοτικών βλαβών που επιφέρει η υπό μελέτη ουσία στα διάφορα όργανα ii) την αναστρεψιμότητα ή μη των βλαβών αυτών και iii) καθορισμό της αρχικής δόσης από την οποία θα ξεκινήσουν οι κλινικές μελέτες στον άνθρωπο 16. Οι τοξικολογικές μελέτες που απαιτούνται από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (Food and Drug Administration, FDA), ακολουθούν μια διαδικασία δύο βημάτων. Αρχικά μελετάται η άμεση τοξικότητα σε μικρά πειραματόζωα (π.χ. ποντίκια), με κύριο στόχο τον καθορισμό της δόσης που είναι θανατηφόρος για το 10% των πειραματόζωων. Το δεύτερο βήμα αφορά την περισσότερο λεπτομερή καταγραφή της ποιοτικής και ποσοτικής τοξικότητας που προκαλείται στα διάφορα συστήματα και η συσχέτιση τους με τον τρόπο και το σχήμα χορήγησης που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί στην αρχική κλινική μελέτη. Μέχρι, πρόσφατα οι τοξικολογικές μελέτες εξέταζαν κυρίως δύο σχήματα χορήγησης. εφ άπαξ ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου κάθε τρεις ή τέσσερις εβδομάδες και χορήγηση για πέντε συνεχείς ημέρες, με επανάληψη της χορήγησης κάθε τρεις εβδομάδες. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια έχουν αρχίσει να εξε 857

6 τάζονται και άλλα πρωτόκολλα χορήγησης, όπως ενδοφλέβια χορήγηση κάθε μία ή δύο εβδομάδες, συνεχής ενδοφλέβια έγχυση, καθώς και χορήγηση από το στόμα, σε μια προσπάθεια να αυξηθεί η κλινική αποτελεσματικότητα, αλλά και η ασφάλεια των διαφόρων αντινεοπλασματικών φαρμάκων. Επειδή ουσιαστικές διαφορές σε ότι αφορά την ανοχή και την τοξικότητα ενός φαρμάκου μπορεί να παρατηρηθούν μεταξύ διαφορετικών ειδών, η α σφάλεια της προτεινόμενης δόσης για έναρξη κλινικών μελετών εξετάζεται σε δύο διαφορετικά είδη 5. Τόσο οι ποσοτικές, όσο και οι ποιοτικές τοξικότητες ε κτιμούνται αρκετά αξιόπιστα μετά από μελέτη σε μικρά (π.χ. ποντίκια) και μεγάλα (π.χ. σκύλοι) πειραματόζωα. Οι τοξικότητες που παρατηρούνται σε κάποια συστήματα (π.χ. μυελοτοξικότητα, γαστρεντερική τοξικότητα) εκτιμώνται με μεγάλη αξιοπιστία από το υ πάρχον πρωτόκολλο 17. Αντίθετα, βλάβες σε όργανα όπως π.χ. το ήπαρ ή ο νεφρός απαιτούν μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και είναι δυσκολότερο να παρατηρηθούν, ενώ ακόμη δυσκολότερη είναι η εκτίμηση τοξικοτήτων όπως π.χ. η νευροτοξικότητα. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Η κλινική αξιολόγηση μιας δυνητικά αποτελεσματικής αντινεοπλασματικής ουσίας, πριν από την τελική καθιέρωση και χρήση της στην καθημερινή κλινική πράξη, γίνεται μέσα από τρεις διαδοχικές φάσεις κλινικής δοκιμασίας. Μελέτες φάσης Ι Ο σκοπός των μελετών φάσης Ι είναι ο καθορισμός της τοξικότητας που προκαλεί η χορήγηση του υπό μελέτη φαρμάκου σε προοδευτικά αυξανόμενες δό 858 σεις. Αν και οι προκλινικές μελέτες έ χουν δώσει κάποια στοιχεία σχετικά με το είδος των όγκων στους οποίους παρουσιάζει δραστικότητα το συγκεκριμένο φάρμακο, αυτό δεν είναι σίγουρο ότι θα επαληθευτεί στην κλινική πράξη. Γι αυτό το λόγο στις μελέτες φάσης Ι μετέχουν ασθενείς οι οποίοι έχουν εξαντλήσει όλες τις δεδομένες θεραπευτικές επιλογές τους. Με ανάλογο τρόπο παρόλο που οι προκλινικές μελέτες παρουσιάζουν κάποια στοιχεία σχετικά με τις πιθανές τοξικότητες του φαρμάκου αυτές δεν είναι απαραίτητο ότι θα επαληθευτούν στις κλινικές μελέτες. Τα συνηθέστερα κριτήρια εισόδου σε μελέτη φάσης Ι περιλαμβάνουν: ικανοποιητικό επίπεδο φυσικής κατάστασης (performance status), ικανοποιητική ηπατική, νεφρική, αιμοποιητική λειτουργία, να μην έχει χορηγηθεί άλλη θεραπεία (χημειο ή ακτινοθεραπεία) σε πρόσφατη χρονική περίοδο, έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς. Στις μελέτες φάσης Ι οι δόσεις του φαρμάκου αυξάνονται προοδευτικά. Συνήθως, σε κάθε δοσολογικό επίπεδο εισάγονται τρεις ασθενείς, μέχρι την εμφάνιση σημαντικής τοξικότητας. Ό ταν ένα προκαθορισμένο ποσοστό α σθενών σε κάποιο συγκεκριμένο δοσολογικό επίπεδο παρουσιάσει μη αποδεκτή τοξικότητα (δοσοπεριοριστική τοξικότητα, dose limiting toxicity), η δόση αυτή ορίζεται ως μέγιστη ανεκτή δόση (maximum tolerated dose, MTD), για το συγκεκριμένο σχήμα χορήγησης. Η μέγιστη ανεκτή δόση μειωμένη κατά 10 25% αποτελεί την δόση που προτείνεται για μελέτες φάσης ΙΙ 18. Εκτός από την μέγιστη ανεκτή δόση και την δοσοπεριοριστική τοξικότητα,

7 άλλες παράμετροι που εκτιμώνται στις μελέτες φάσης Ι είναι η αναστρεψιμότητα ή όχι της τοξικότητας, ο μεταβολισμός και η κάθαρση του φαρμάκου, η βιοδιαθεσιμότητα και το σχήμα χορήγησης. Δευτερευόντως επίσης συλλέγονται και στοιχεία σχετικά με την δραστικότητα του φαρμάκου 5,18. Μελέτες φάσης ΙΙ Μετά τον καθορισμό της βέλτιστης δόσης κα του σχήματος χορήγησης, και ασχέτως της δραστικότητας που έχει δείξει το υπό μελέτη φάρμακο, θα χορηγηθεί σε ασθενείς στα πλαίσια μελετών φάσης ΙΙ. Στην φάση αυτή μετέχουν α σθενείς με συγκεκριμένο τύπο νεοπλάσματος. Κύριος στόχος των μελετών αυτής της φάσης είναι να εξετασθεί η δραστικότητα του φαρμάκου. Το είδος των νεοπλασμάτων έναντι των οποίων θα εξετασθεί η δραστικότητα του φαρμάκου καθορίζεται κυρίως από τις ενδείξεις δραστικότητας που παρατηρήθηκαν στις προκλινικές μελέτες και στις μελέτες φάσης Ι. Ο αριθμός των ασθενών που εντάσονται στις μελέτες αυτής της φάσης ποικίλει και καθορίζεται από την δραστικότητα που αναμένουν οι ερευνητές ότι θα παρατηρηθεί από το συγκεκριμένο φάρμακο και σχήμα χορήγησης (π.χ. για ένα διάστημα εμπιστοσύνης 95% αν κάποιος αναμένει ότι το φάρμακο παρουσιάζει ποσοστό ανταπόκρισης 20%, πρέπει να ενταχθούν 14 ασθενείς για να επαληθευτεί ή όχι η υπόθεση) 18. Τα κριτήρια εισόδου διαφέρουν σε σχέση με αυτά των φάσεων Ι. Έτσι οι ασθενείς είναι πιθανόν να μην έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία για το νε όπλασμα τους, ενώ κατά κανόνα οι α σθενείς που εντάσσονται σε αυτές τις μελέτες είναι σε καλή φυσική κατάσταδα. 859 ση (PS 1). Επειδή το ποσοστό ανταπόκρισης αποτελεί τον πρωτεύοντα στόχο της μελέτης, οι ασθενείς που εντάσσονται πρέπει να έχουν μετρήσιμη νόσο. Η ανταπόκριση ορίζεται ως πλήρης (εξαφάνιση όλων των μετρήσιμων βλαβών), μερική (μείωση του αθροίσματος της μεγαλύτερης διάστασης όλων των μετρήσιμων βλαβών μεγαλύτερη ή ίση του 30%). Η εκτίμηση των διαστάσεων του όγκου μπορεί επίσης να χαρακτηρίζει την νόσο σταθερή (μείωση του αθροίσματος της μεγαλύτερης διάστασης ό λων των μετρήσιμων βλαβών μικρότερη από 30% ή αύξηση μικρότερη του 20%). Τέλος η αύξηση που είναι μεγαλύτερη του 20% χαρακτηρίζεται ως πρόοδος νόσου 19. Μελέτες φάσης ΙΙΙ Στην περίπτωση που κάποιο υπό μελέτη φάρμακο παρουσιάσει σημαντική αντινεοπλασματική δραστικότητα έναντι κάποιου συγκεκριμένου νεοπλάσματος, τότε αυτό δοκιμάζεται σε κάποια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, προκειμένου να συγκριθεί με την θεραπεία που θεωρείται η θεραπεία αναφοράς τη συγκεκριμένη χρονική στιγμή, για το συγκεκριμένο νεόπλασμα. Το δείγμα των ασθενών πρέπει να είναι τέτοιο ώ στε να επιτρέπει την ασφαλή εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με το κλινικό όφελος που παρέχει το υπό εκτίμηση φάρμακο. Οι ασθενείς κατατάσσονται σε δύο ομάδες, όμοιες προς όλα τα χαρακτηριστικά που πιθανόν επηρεάζουν την έκβαση της νόσου και η μία ομάδα λαμβάνει το νέο φάρμακο ενώ η άλλη την καθιερωμένη θεραπεία. Στη συνέχεια αυτές οι ομάδες συγκρίνονται ως προς την συνολική επιβίωση αλλά και την τοξικότητα που εμφάνισε κάθε ομά

8 Η συνολική επιβίωση αποτελεί τον πρωτεύοντα στόχο των μελετών αυτής της φάσης και αποτελεί και τον παράγοντα στον οποίο βασίζεται ο FDA, προκειμένου να εγκρίνει την κυκλοφορία και χρήση των νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων 20. Ωστόσο, η χρήση της συνολικής επιβίωσης ως πρωτεύοντα στόχου των μελετών φάσης ΙΙΙ έχει υποστεί κριτικές, καθώς επηρεάζεται και από την θεραπεία δεύτερης γραμμής. Για το λόγο αυτό αρχίζει να χρησιμοποιείται το διάστημα μέχρι την πρόοδο της νόσου ως πρωτεύων στόχος δραστικότητας 5. Τέτοιο παράδειγμα αποτελεί η letrozol που έχει πάρει έγκριση με βάση το πλεονέκτημα που προσέφερε στο διάστημα μέχρι την πρόοδο της νόσου (20). Άλλοι παράγοντες που εξετάζονται στις μελέτες φάσης ΙΙΙ, εκτός από την επιβίωση και την τοξικότητα είναι η ποιότητα ζωής, φαρμακοοικονομικά στοιχεία, καθώς και η ικανοποίηση του ασθενούς από Η την ανάπτυξη, υπό μελέτη ωστόσο θεραπεία. των σύγχρονων βιολογικών «στοχευμένων» θεραπειών δημιουργεί κάποια προβλήματα στην μέχρι τώρα προσέγγιση μέσω των τριών αυτών σταδίων κλινικών μελετών και επιβάλλει κάποια τροποποίηση στους παράγοντες που ως σήμερα χρησιμοποιούνται ως στόχοι εκτίμησης στα διάφορα στάδια κλινικών μελετών. Έτσι π.χ. στις μελέτες φάσης Ι δεν θα έπρεπε να αποτελεί στόχο ο καθορισμός της μέγιστης ανεκτής δόσης (καθώς μάλιστα το προφίλ τοξικότητας των φαρμάκων αυτών είναι διαφορετικό από των κλασικών κυτταροτοξικών φαρμάκων), αλλά ο καθορισμός της δόσης στην οποία επιτυγχάνεται η μέγιστη αναστολή του μορίου «στόχος». Στις μελέτες φάσης ΙΙ θα πρέπει να επιλέγονται ασθενείς όχι 860 μόνο με κριτήριο το είδος του νεοπλάσματος, όπως συνέβαινε προηγούμενα, αλλά και με το εάν τα νεοπλασματικά κύτταρα εκφράζουν ή όχι το μόριο «στόχο». Τέλος, υπάρχουν πολλά δεδομένα που δείχνουν ότι πολλά από αυτά τα νέα φάρμακα δεν είναι αποτελεσματικά από μόνα τους, αλλά σε συνδυασμό με κλασικά κυτταροτοξικά φάρμακα, οπότε είναι απαραίτητο να αναπτυχθούν στρατηγικές μελέτης του τρόπου με τον οποίο θα συνδυαστούν καλύτερα αυτές οι κατηγορίες φαρμάκων. ΕΠΙΛΟΓΟΣ Η μέχρι τώρα προσέγγιση τόσο στην θεραπεία, όσο και στην ανάπτυξη νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων, βασιζόταν στην αρχή ότι όλοι οι όγκοι που προέρχονται από το ίδιο όργανο πρέπει να αντιμετωπίζονται ως μία οντότητα. Ωστόσο, σύγχρονα δεδομένα από την μοριακή γενετική και από την φαρμοκογενετική έρχονται να διαψεύσουν πλέον αυτή την προσέγγιση 21,22. Σύμφωνα με τα δεδομένα αυτά η καρκινογένεση είναι αποτέλεσμα μιας σειράς γενετικών αλλαγών. Κοινές τέτοιες αλλαγές είναι δυνατόν να παρατηρούνται σε όγκους με διαφορετικό όργανο προέλευσης, οι οποίοι παρουσιάζουν ίδιους «στόχους» για θεραπευτική προσέγγιση. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί το Imatinib το οποίο έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα τόσο έναντι της χρονίας μυολεγενούς λευχαιμίας, όσο και έναντι των στρωματικών όγκων του πεπτικού (Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST), δύο όγκους με διαφορετική προέλευση, αλλά με παρόμοιες γενετικές αλλαγές ενζύμων της οικογένειας των τυροσινικών κινασών που ελέγχουν μονοπάτια κυτταρικής ανάπτυξης. Η επιτυχής ανάπτυξη νέων αντινεο

9 πλασματικών φαρμάκων πλέον προϋποθέτει την ανακάλυψη ενός μορίου «στόχου» (π.χ. ένζυμα που παίζουν σημαντικό ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό), την κατασκευή φαρμάκων έναντι των «στόχων» αυτών, αλλά και τον καθορισμό των ασθενών που φέρουν τον «στόχο» αυτό. Μελλοντικά οι ασθενείς θα κατατάσσονται με βάση τις γενετικές αλλαγές που θα εκφράζουν στον καρκίνο τους και θα αντιμετωπίζονται με «στοχευμένα» φάρμακα έναντι των αλλαγών αυτών. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. World Health Organization. Life in the 21st century. A vision for all. World Health Organization, Geneva, Switzerland Workman P, Kaye SB. Translating basic cancer research into new cancer therapeutics. Trends Mol Med 2002;8(4 Suppl):S1 S9 3. Brown D, Superti Furga G. Rediscovering the sweet spot in drug discovery. Drug Discov Today 2003 December 1;8(23): Schwartsmann G, Ratain MJ, Cragg GM, Wong JE, Saijo N, Parkinson DR et al. Anticancer drug discovery and development throughout the world. J Clin Oncol 2002 September 15;20(18 Suppl):47S 59S 5. Chu E. Pharmacology of Cancer Chemotherapy. In DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds Principles and Practice in Oncology, 7th ed Philadelphia, Lippincott Raven, 2003: Mann J. Steps to a successful synthesis. Nature 1994 February 17;367(6464): Khleif SN, Curt GA. Animal models in developmental therapeutics. in Cancer Medicine 5th Edition 2000;B.C. Decker Inc. 8. Knowles J, Gromo G. A guide to drug discovery: Target selection in drug discovery. Nat Rev Drug Discov 2003 January;2(1): Liu R, Hsieh CY, Lam KS. New approaches in identifying drugs to inactivate oncogene products. Semin Cancer Biol February;14(1): Suggitt M, Bibby MC. 50 years of preclinical anticancer drug screening: empirical to target driven approaches. Clin Cancer Res 2005 February 1;11(3): Johnson DH. Targeted therapy in nonsmall cell lung cancer: myth or reality. Lung Cancer 2003 August;41 Suppl 1:S3 S8 12. Boyd MR. Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen. PPO updates 1989;3(1) 13. Gibbs JB. Anticancer drug targets: growth factors and growth factor signaling. J Clin Invest 2000;105(9): Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr Abl positive cells. Nat Med 1996 May;2(5): Davignon JP, Graddock JC. The formulation of anticancer drugs. in Helman K, Carter SK, eds, Fundamentals of cancer chemotherapy New York, McGraw Hill, ; Lowe MC, Davis RD. The current toxicology protocol of the National Cancer Institute. in Helman K, Carter SK, eds, Fundamentals of cancer chemotherapy New York,McGraw Hill, ; Schem P, Anderson T. The efficacy of animal studies in predicting clinical toxicity of cancer chemotherapeutic drugs. Int J Clin Pharmacol 1973;8: Conley B.A., Van Echo DA. Antineoplastic drug development. in Perry MC edt, The Chemotherapy source book 2nd Edition, Willaims & Wilkins, ; Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000 February 2;92(3): Hirschfeld S, Pazdur R. Oncology drug development: United States Food and

10 Drug Administration perspective. Crit Rev Hematol/Oncol 2002;42: Lee W, Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML. Cancer pharmacogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development. Oncologist 2005 February; 10(2): Lengauer C, Diaz LA, Jr., Saha S. Cancer drug discovery through collaboration. Nat Rev Drug Discov 2005 May;4(5):

Αποδεικτικές Διαδικασίες και Μαθηματική Επαγωγή.

Αποδεικτικές Διαδικασίες και Μαθηματική Επαγωγή. Αποδεικτικές Διαδικασίες και Μαθηματική Επαγωγή. Mαθηματικό σύστημα Ένα μαθηματικό σύστημα αποτελείται από αξιώματα, ορισμούς, μη καθορισμένες έννοιες και θεωρήματα. Η Ευκλείδειος γεωμετρία αποτελεί ένα

Διαβάστε περισσότερα

ΣΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΙΟ. Με την πιστοποίηση του έχει πρόσβαση στο περιβάλλον του φαρμακείου που παρέχει η εφαρμογή.

ΣΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΙΟ. Με την πιστοποίηση του έχει πρόσβαση στο περιβάλλον του φαρμακείου που παρέχει η εφαρμογή. ΣΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΙΟ Ο ασθενής έχοντας μαζί του το βιβλιάριο υγείας του και την τυπωμένη συνταγή από τον ιατρό, η οποία αναγράφει τον μοναδικό κωδικό της, πάει στο φαρμακείο. Το φαρμακείο αφού ταυτοποιήσει το

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 40 Ένταση και πυκνότητα χορήγησης χημειοθεραπείας

Κεφάλαιο 40 Ένταση και πυκνότητα χορήγησης χημειοθεραπείας Κεφάλαιο 40 Ένταση και πυκνότητα χορήγησης χημειοθεραπείας Χ. Ζουμπλιός ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο ιδανικός στόχος κάθε θεραπευτικής αγωγής είναι η ίαση. Στην κλινική πράξη όμως, για πάρα πολλά νοσήματα ό λων των ειδικοτήτων

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 59 Ο ρόλος των μονοκλωνικών αντισωμάτων στην αντιμετώπιση συμπαγών όγκων

Κεφάλαιο 59 Ο ρόλος των μονοκλωνικών αντισωμάτων στην αντιμετώπιση συμπαγών όγκων Κεφάλαιο 59 Ο ρόλος των μονοκλωνικών αντισωμάτων στην αντιμετώπιση συμπαγών όγκων Χ. Π. Καλόφωνος Π. Δ. Γρίβας ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που διέπουν την πορεία της κακο ήθους εξαλλαγής

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 43 Αλκαλοειδή της βίνκα ρόζεα

Κεφάλαιο 43 Αλκαλοειδή της βίνκα ρόζεα Κεφάλαιο 43 Αλκαλοειδή της βίνκα ρόζεα Ε. Ξυδάκης Γ. Μαρκάτος 732 ΓΕΝΙΚΑ ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ Τα αλκαλοειδή της βίνκα (vinca alkaloids) είναι μεταξύ των πρώτων κυτταροτοξικών φαρμάκων που αποκαλύφθηκαν και χρησιμοποιήθηκαν

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 41 Γενικές παράμετροι τελικού ελέγχου αξιολόγησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία

Κεφάλαιο 41 Γενικές παράμετροι τελικού ελέγχου αξιολόγησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία Κεφάλαιο 41 Γενικές παράμετροι τελικού ελέγχου αξιολόγησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία Χ. Κουρούσης Λ. Χέλης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η εκτίμηση της ανταπόκρισης στην αντινεοπλασματική θεραπεία αποτελεί συστατικό στοιχείο

Διαβάστε περισσότερα

Εργαστηριακή Άσκηση Θερμομόρφωση (Thermoforming)

Εργαστηριακή Άσκηση Θερμομόρφωση (Thermoforming) Σελίδα 1 Πανεπιστήμιο Κύπρου Τμήμα Μηχανικών Μηχανολογίας και Κατασκευαστικής ΜΜΚ 452: Μηχανικές Ιδιότητες και Κατεργασία Πολυμερών Εργαστηριακή Άσκηση Θερμομόρφωση (Thermoforming) Σελίδα 2 Εισαγωγή: Η

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΚΑΙΩΜΑΤΑ ΠΡΟΣΟΡΜΙΣΗΣ, ΠΑΡΑΒΟΛΗΣ, ΠΡΥΜΝΟΔΕΤΗΣΗΣ ΚΑΙ ΕΛΛΙΜΕΝΙΣΜΟΥ ΣΚΑΦΩΝ ΣΕ ΘΑΛΑΣΣΙΕΣ ΠΕΡΙΟΧΕΣ. (ΛΙΜΑΝΙΑ κ.λπ.) ΤΟΠΙΚΗΣ ΑΡΜΟΔΙΟΤΗΤΑΣ ΛΙΜΕΝΙΚΩΝ

ΔΙΚΑΙΩΜΑΤΑ ΠΡΟΣΟΡΜΙΣΗΣ, ΠΑΡΑΒΟΛΗΣ, ΠΡΥΜΝΟΔΕΤΗΣΗΣ ΚΑΙ ΕΛΛΙΜΕΝΙΣΜΟΥ ΣΚΑΦΩΝ ΣΕ ΘΑΛΑΣΣΙΕΣ ΠΕΡΙΟΧΕΣ. (ΛΙΜΑΝΙΑ κ.λπ.) ΤΟΠΙΚΗΣ ΑΡΜΟΔΙΟΤΗΤΑΣ ΛΙΜΕΝΙΚΩΝ ΔΙΚΑΙΩΜΑΤΑ ΠΡΟΣΟΡΜΙΣΗΣ, ΠΑΡΑΒΟΛΗΣ, ΠΡΥΜΝΟΔΕΤΗΣΗΣ ΚΑΙ ΕΛΛΙΜΕΝΙΣΜΟΥ ΣΚΑΦΩΝ ΣΕ ΘΑΛΑΣΣΙΕΣ ΠΕΡΙΟΧΕΣ (ΛΙΜΑΝΙΑ κ.λπ.) ΤΟΠΙΚΗΣ ΑΡΜΟΔΙΟΤΗΤΑΣ ΛΙΜΕΝΙΚΩΝ ΤΑΜΕΙΩΝ ΚΑΙ ΔΗΜΟΤΙΚΩΝ ΛΙΜΕΝΙΚΩΝ ΤΑΜΕΙΩΝ Επιμέλεια Άγγελου Αργυρακόπουλου

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΡΧΕΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΜΑΘΗΜΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΡΧΕΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΜΑΘΗΜΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΡΧΕΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΜΑΘΗΜΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: ΕΠΩΝΥΜΟ: ΟΝΟΜΑ: ΟΜΑΔΑ Α Για τις προτάσεις Α1 μέχρι και Α6 να

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ. Πραγματοποιούν Χειμερινό Σχολείο με Θέμα: «Υποστήριξη ασθενών με καρκίνο και των φροντιστών τους»

ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ. Πραγματοποιούν Χειμερινό Σχολείο με Θέμα: «Υποστήριξη ασθενών με καρκίνο και των φροντιστών τους» ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ Το Τμήμα του, το ΓΟΝ «Άγιοι, το ΠΜΣ «ΜΕΘ και Επείγουσα Νοσηλευτική» και η Ελληνική Εταιρεία Έρευνας και Εκπαίδευσης (ΕΕΝΕΕ) Πραγματοποιούν Χειμερινό Σχολείο με Θέμα: «Υποστήριξη ασθενών με καρκίνο

Διαβάστε περισσότερα

Ταξινόμηση των μοντέλων διασποράς ατμοσφαιρικών ρύπων βασισμένη σε μαθηματικά κριτήρια.

Ταξινόμηση των μοντέλων διασποράς ατμοσφαιρικών ρύπων βασισμένη σε μαθηματικά κριτήρια. ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΘΕΜΑΤΑ Ταξινόμηη των μοντέλων διαποράς ατμοφαιρικών ρύπων βαιμένη ε μαθηματικά κριτήρια. Μοντέλο Ελεριανά μοντέλα (Elerian) Λαγκρατζιανά μοντέλα (Lagrangian) Επιπρόθετος διαχωριμός Μοντέλα

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 29 Βασικές αρχές ακτινοβιολογίας

Κεφάλαιο 29 Βασικές αρχές ακτινοβιολογίας Κεφάλαιο 29 Βασικές αρχές ακτινοβιολογίας Θ. Αντωνάδου Ν. Θρουβάλας ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η σημασία της ακτινοβιολογίας στην ακτινοθεραπεία Ο ρόλος της ακτινοθεραπείας στην αντιμετώπιση του καρκίνου Η ακτινοθεραπεία

Διαβάστε περισσότερα

Έννοια. Η αποδοχή της κληρονομίας αποτελεί δικαίωμα του κληρονόμου, άρα δεν

Έννοια. Η αποδοχή της κληρονομίας αποτελεί δικαίωμα του κληρονόμου, άρα δεν 1 1. Αποδοχή κληρονομίας Έννοια. Η αποδοχή της κληρονομίας αποτελεί δικαίωμα του κληρονόμου, άρα δεν μπορεί να ασκηθεί από τους δανειστές του κληρονόμου, τον εκτελεστή της διαθήκης, τον κηδεμόνα ή εκκαθαριστή

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ: ΕΜΠΟΡΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ

ΜΑΘΗΜΑ: ΕΜΠΟΡΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΜΠΟΡΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ Tα Πανεπιστημιακά Φροντιστήρια «ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ» προετοιμάζοντας σε ολιγομελείς ομίλους τους υποψήφιους για τον επικείμενο διαγωνισμό του Υπουργείου Οικονομικών, με κορυφαίο επιτελείο

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 57 Εκλεκτικοί τροποποιητές των ορμονικών υποδοχέων

Κεφάλαιο 57 Εκλεκτικοί τροποποιητές των ορμονικών υποδοχέων Κεφάλαιο 57 Εκλεκτικοί τροποποιητές των ορμονικών υποδοχέων Ε. Ξυδάκης ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ως γνωστόν, τα οιστρογόνα αποτελούν σημαντικότατους για τη φυσιολογία του οργανισμού παράγοντες.

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 55 Θεραπεία ναυτίας και εμέτου από χημειοθεραπεία

Κεφάλαιο 55 Θεραπεία ναυτίας και εμέτου από χημειοθεραπεία Κεφάλαιο 55 Θεραπεία ναυτίας και εμέτου από χημειοθεραπεία Β. Μπαρμπούνης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ναυτία και ο έμετος που προκαλούνται από τη χορήγηση χημειοθεραπευτικών φαρμάκων είναι μεταξύ των πλέον δυσάρεστων εμπειριών

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ: ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ-ΔΗΜΟΣΙΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ

ΜΑΘΗΜΑ: ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ-ΔΗΜΟΣΙΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΜΑΘΗΜΑ: ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ-ΔΗΜΟΣΙΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ Σύνταξη: Παπαδόπουλος Θεοχάρης, Οικονομολόγος, MSc, PhD Candidate Κατηγορίες οφέλους και κόστους που προέρχονται από τις δημόσιες δαπάνες Για την αξιολόγηση

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ: ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΘΕΩΡΙΑ

ΜΑΘΗΜΑ: ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΘΕΩΡΙΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΘΕΩΡΙΑ Tα Πανεπιστημιακά Φροντιστήρια «ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ» προετοιμάζοντας σε ολιγομελείς ομίλους τους υποψήφιους για τον επικείμενο διαγωνισμό του Υπουργείου Οικονομικών, με κορυφαίο επιτελείο

Διαβάστε περισσότερα

21/11/2005 Διακριτά Μαθηματικά. Γραφήματα ΒΑΣΙΚΗ ΟΡΟΛΟΓΙΑ : ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΚΑΙ ΚΥΚΛΟΙ Δ Ι. Γεώργιος Βούρος Πανεπιστήμιο Αιγαίου

21/11/2005 Διακριτά Μαθηματικά. Γραφήματα ΒΑΣΙΚΗ ΟΡΟΛΟΓΙΑ : ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΚΑΙ ΚΥΚΛΟΙ Δ Ι. Γεώργιος Βούρος Πανεπιστήμιο Αιγαίου Γραφήματα ΒΑΣΙΚΗ ΟΡΟΛΟΓΙΑ : ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΚΑΙ ΚΥΚΛΟΙ A Ε B Ζ Η Γ K Θ Δ Ι Ορισμός Ένα (μη κατευθυνόμενο) γράφημα (non directed graph) Γ, είναι μία δυάδα από σύνολα Ε και V και συμβολίζεται με Γ=(Ε,V). Το σύνολο

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 42 Αλκυλιούντες παράγοντες και αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά

Κεφάλαιο 42 Αλκυλιούντες παράγοντες και αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά Κεφάλαιο 42 Αλκυλιούντες παράγοντες και αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά Σ. Ντρουφάκου ΑΛΚΥΛΙΟΥΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι αλκυλιούντες παράγοντες στοχεύουν το DNA και είναι κυτταροτοξικές, μεταλλαξιογόνες

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 7 Ορμόνες και καρκίνος

Κεφάλαιο 7 Ορμόνες και καρκίνος Κεφάλαιο 7 Ορμόνες και καρκίνος Σ. Τσαγκαράκης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ορμονοεξαρτώμενη καρκινογένεση αφορά την πρόκληση νεοπλασματικών εξεργασιών στους ενδοκρινείς αδένες και ιστούς στόχους των ορμονών από ενδογενώς

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 2.3: Marketing Κοινωνικών Επιχειρήσεων. Στο παρόν κεφάλαιο παρουσιάζονται εν τάχει τα βασικά

Κεφάλαιο 2.3: Marketing Κοινωνικών Επιχειρήσεων. Στο παρόν κεφάλαιο παρουσιάζονται εν τάχει τα βασικά Κεφάλαιο 2.3: Marketing Κοινωνικών Επιχειρήσεων Περίληψη Κεφαλαίου: Στο παρόν κεφάλαιο παρουσιάζονται εν τάχει τα βασικά χαρακτηριστικά του μείγματος Marketing (Μ.Κ.Τ.), στο πλαίσιο της εύρυθμης λειτουργίας

Διαβάστε περισσότερα

{ i f i == 0 and p > 0

{ i f i == 0 and p > 0 ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ - ΤΜΗΜΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ Σχεδίαση και Ανάλυση Αλγορίθμων Διδάσκων: Ε. Μαρκάκης, Φθινοπωρινό εξάμηνο 014-015 Λύσεις 1ης Σειράς Ασκήσεων

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 2.6: Η Διαδικασία Εντοπισμού Επιχειρηματικών Ευκαιριών. Το έκτο κεφάλαιο πραγματεύεται την ευρύτερη έννοια της

Κεφάλαιο 2.6: Η Διαδικασία Εντοπισμού Επιχειρηματικών Ευκαιριών. Το έκτο κεφάλαιο πραγματεύεται την ευρύτερη έννοια της Κεφάλαιο 2.6: Η Διαδικασία Εντοπισμού Επιχειρηματικών Ευκαιριών Περίληψη Κεφαλαίου: Το έκτο κεφάλαιο πραγματεύεται την ευρύτερη έννοια της Επιχειρηματικής Ευκαιρίας, τα στάδια εντοπισμού της και τους γενικότερους

Διαβάστε περισσότερα

Οι γέφυρες του ποταμού... Pregel (Konigsberg)

Οι γέφυρες του ποταμού... Pregel (Konigsberg) Οι γέφυρες του ποταμού... Pregel (Konigsberg) Β Δ Β Δ Γ Γ Κύκλος του Euler (Euler cycle) είναι κύκλος σε γράφημα Γ που περιέχει κάθε κορυφή του γραφήματος, και κάθε ακμή αυτού ακριβώς μία φορά. Για γράφημα

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 11 Επιδημιολογία του καρκίνου

Κεφάλαιο 11 Επιδημιολογία του καρκίνου Κεφάλαιο 11 Επιδημιολογία του καρκίνου Μ. Παπαδάκου ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι ανθρώπινες απώλειες που προκαλεί ο καρκίνος είναι τεράστιες. Παραμένει η κυριότερη αιτία θανάτου μετά τις καρδιαγγειακές παθήσεις. Σύμφωνα

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 2.4: Τα βασικά στοιχεία ενός Επιχειρηματικού Σχεδίου (Business Plan) Μέσα από αυτό το κεφάλαιο φαίνεται ότι αφενός η σωστή δημιουργία και

Κεφάλαιο 2.4: Τα βασικά στοιχεία ενός Επιχειρηματικού Σχεδίου (Business Plan) Μέσα από αυτό το κεφάλαιο φαίνεται ότι αφενός η σωστή δημιουργία και Κεφάλαιο 2.4: Τα βασικά στοιχεία ενός Επιχειρηματικού Σχεδίου (Business Plan) Περίληψη Κεφαλαίου: Μέσα από αυτό το κεφάλαιο φαίνεται ότι αφενός η σωστή δημιουργία και αφετέρου η σωστή εφαρμογή του Επιχειρηματικού

Διαβάστε περισσότερα

Α) Ανάλογα με τη φύση των κονδυλίων που περιλαμβάνουν οι προϋπολογισμοί διακρίνονται σε:

Α) Ανάλογα με τη φύση των κονδυλίων που περιλαμβάνουν οι προϋπολογισμοί διακρίνονται σε: Ο διαγωνισμός της Εθνικής Σχολής Δημόσιας Διοίκησης προϋποθέτει, ως γνωστόν, συνδυασμό συνδυαστικής γνώσης της εξεταστέας ύλης και θεμάτων πολιτικής και οικονομικής επικαιρότητας. Tα Πανεπιστημιακά Φροντιστήρια

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 60 Οι αυξητικοί παράγοντες της ερυθράς σειράς

Κεφάλαιο 60 Οι αυξητικοί παράγοντες της ερυθράς σειράς Κεφάλαιο 60 Οι αυξητικοί παράγοντες της ερυθράς σειράς Κ. Κανδύλης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αναιμία είναι μία από τις συχνότερες επιπλοκές του καρκίνου και συμβαίνει σε ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών. Η ακριβής συχνότητά

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 26 Χειρουργική των μεταστάσεων

Κεφάλαιο 26 Χειρουργική των μεταστάσεων Κεφάλαιο 26 Χειρουργική των μεταστάσεων Γ. Σαββανής 414 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ένα από τα χαρακτηριστικά των κακοήθων όγκων είναι η ικανότητά τους να δημιουργούν μεταστάσεις οι οποίες αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 3 Χημική καρκινογένεση

Κεφάλαιο 3 Χημική καρκινογένεση Κεφάλαιο 3 Χημική καρκινογένεση Μ. Μπόνιος Ε. Ρεπάσος Μ. Πούλου Χ. Μελεξοπούλου Μ. Παπαδάκου ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι πρώτες παρατηρήσεις ότι χημικές ουσίες μπορεί να σχετίζονται με τη δημιουργία νεοπλασμάτων τοποθετούνται

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΜΠΟΡΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΜΠΟΡΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΜΠΟΡΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ Διδάσκων : Πομπιέρη Βασιλεία, Δικηγόρος, LLM UCL Πτωχευτικό Δίκαιο Σημαντικότερες ρυθμίσεις σε προπτωχευτικό στάδιο. Εισαγωγή της διαδικασίας συνδιαλλαγής Σκοπός Η διάσωση και εξυγίανση

Διαβάστε περισσότερα

Μονάδες 5 1.2.α. Να γράψετε στο τετράδιό σας τον παρακάτω πίνακα σωστά συµπληρωµένο.

Μονάδες 5 1.2.α. Να γράψετε στο τετράδιό σας τον παρακάτω πίνακα σωστά συµπληρωµένο. ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ Γ ΤΑΞΗ ΠΡΟΑΓΩΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΕΥΤΕΡΑ 12 ΙΟΥΝΙΟΥ 2000 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ (ΚΥΚΛΟΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ): ΧΗΜΕΙΑ - ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙ

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 2 Ιική καρκινογένεση

Κεφάλαιο 2 Ιική καρκινογένεση Κεφάλαιο 2 Ιική καρκινογένεση Σ. Δ. Κοτταρίδης ΕΙΣΑΓΩΓΗ H επιστήμη της ιολογίας συμπεριλαμβάνει μελέτες που στοχεύουν το μηχανισμό με τον οποίο οι ιοί προκαλούν νόσους καθώς επίσης τη χρήση των ιών ως

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ: Aποτελεσματικότητα της νομισματικής και δημοσιονομικής πολιτικής σε μια ανοικτή οικονομία

ΘΕΜΑ: Aποτελεσματικότητα της νομισματικής και δημοσιονομικής πολιτικής σε μια ανοικτή οικονομία ΘΕΜΑ: ποτελεσματικότητα της νομισματικής και δημοσιονομικής πολιτικής σε μια ανοικτή οικονομία Σύνταξη: Μπαντούλας Κων/νος, Οικονομολόγος, Ms Χρηματοοικονομικών 1 Η πρώτη θεωρία σχετικά με τον αυτόματο

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 50 Η χημειοθεραπεία σαν μέρος της αρχικής αντιμετώπισης του καρκίνου

Κεφάλαιο 50 Η χημειοθεραπεία σαν μέρος της αρχικής αντιμετώπισης του καρκίνου Κεφάλαιο 50 Η χημειοθεραπεία σαν μέρος της αρχικής αντιμετώπισης του καρκίνου Ν. Α. Μαλάμος Σ. Κ. Ρηγάτος ΟΡΙΣΜΟΣ Ως προεγχειρητική χημειοθεραπεία ορίζεται η πρώτη συστηματική θεραπεία που χορηγείται αμέσως

Διαβάστε περισσότερα

Γιάννης Ι. Πασσάς. Γλώσσα. Οι λειτουργίες της γλώσσας Η γλωσσική 4εταβολή και ο δανεισ4ός

Γιάννης Ι. Πασσάς. Γλώσσα. Οι λειτουργίες της γλώσσας Η γλωσσική 4εταβολή και ο δανεισ4ός Γιάννης Ι. Πασσάς Γλώσσα Οι λειτουργίες της γλώσσας Η γλωσσική 4εταβολή και ο δανεισ4ός Αρχή πάντων ορισµός εστί Γλώσσα: Κώδικας ση4είων ορισ4ένης 4ορφής (γλωσσικής), 4ε τα ο

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΘΕΜΑ. Μορφές δημόσιου δανεισμού. Σύνταξη: Παπαδόπουλος Θεοχάρης, Οικονομολόγος, MSc, PhD Candidate

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΘΕΜΑ. Μορφές δημόσιου δανεισμού. Σύνταξη: Παπαδόπουλος Θεοχάρης, Οικονομολόγος, MSc, PhD Candidate ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΘΕΜΑ Μορφές δημόσιου δανεισμού Σύνταξη: Παπαδόπουλος Θεοχάρης, Οικονομολόγος, MSc, PhD Candidate 1 Ανάλογα με την πηγή προελεύσεως των πόρων Με βάση το κριτήριο αυτό, ο δανεισμός διακρίνεται

Διαβάστε περισσότερα

ΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΣΤΗ ΚΡΗΤΗ

ΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΣΤΗ ΚΡΗΤΗ ΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΣΤΗ ΚΡΗΤΗ ΑΝΤΙΟΠΗ ΓΙΓΑΝΤΙ ΟΥ Τοµεάρχης Λειτουργίας Κέντρων Ελέγχου Συστηµάτων Μεταφοράς ιεύθυνσης ιαχείρισης Νησιών ΗΛΕΚΤΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΡΗΤΗΣ 2009 Εγκατεστηµένη Ισχύς (Ατµοµονάδες, Μονάδες

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 2.5: Εντοπισμός Επιχειρηματικών Ευκαιριών. Δεδομένου ότι στο νέο παγκόσμιο οικονομικό περιβάλλον, η

Κεφάλαιο 2.5: Εντοπισμός Επιχειρηματικών Ευκαιριών. Δεδομένου ότι στο νέο παγκόσμιο οικονομικό περιβάλλον, η Κεφάλαιο 2.5: Εντοπισμός Επιχειρηματικών Ευκαιριών Περίληψη Κεφαλαίου: Δεδομένου ότι στο νέο παγκόσμιο οικονομικό περιβάλλον, η κοινωνική οικονομία προσφέρει μία διαφορετική προσέγγιση στην τοπική ανάπτυξη

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 38 Κυτταρικός κύκλος, φαρμακευτική αντίσταση και ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53

Κεφάλαιο 38 Κυτταρικός κύκλος, φαρμακευτική αντίσταση και ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 Κεφάλαιο 38 Κυτταρικός κύκλος, φαρμακευτική αντίσταση και ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 Δ. Μουρατίδου Α. Μπούτης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ανάμεσα σε όλα τα φαινόμενα που σχετίζονται με τη διατήρηση ενός κυτταρικού πληθυσμού,

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 64 Τα οπιοειδή στην αναλγησία του χρόνιου καρκινικού πόνου

Κεφάλαιο 64 Τα οπιοειδή στην αναλγησία του χρόνιου καρκινικού πόνου Κεφάλαιο 64 Τα οπιοειδή στην αναλγησία του χρόνιου καρκινικού πόνου Χ. Μπούκης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο καρκινικός πόνος είναι κυρίως χρόνιος πόνος, η διάρκεια του είναι μεγαλύτερη των 3 μηνών, εμφανίζεται σχεδόν καθημερινά,

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ: Διαφορές εσωτερικού εξωτερικού δανεισμού. Η διαχρονική κατανομή του βάρους από το δημόσιο δανεισμό.

ΘΕΜΑ: Διαφορές εσωτερικού εξωτερικού δανεισμού. Η διαχρονική κατανομή του βάρους από το δημόσιο δανεισμό. 1 ΘΕΜΑ: Διαφορές εσωτερικού εξωτερικού δανεισμού. Η διαχρονική κατανομή του βάρους από το δημόσιο δανεισμό. Σύνταξη: Παπαδόπουλος Θεοχάρης, Οικονομολόγος, Οικονομολόγος, MSc, PhD Candidate, εισηγητής Φροντιστηρίων

Διαβάστε περισσότερα

1. Σε περίπτωση κατά την οποία η τιμή ενός αγαθού μειωθεί κατά 2% και η ζητούμενη

1. Σε περίπτωση κατά την οποία η τιμή ενός αγαθού μειωθεί κατά 2% και η ζητούμενη Tα Πανεπιστημιακά Φροντιστήρια «ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ» προετοιμάζοντας σε ολιγομελείς ομίλους τους υποψήφιους για τον επικείμενο διαγωνισμό του Υ- πουργείου Οικονομικών και στοχεύοντας στην όσο το δυνατό πληρέστερη

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 63 Μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα στην ογκολογία

Κεφάλαιο 63 Μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα στην ογκολογία Κεφάλαιο 63 Μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα στην ογκολογία Μ. Σαμάρκος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (Non steroidal anti inflammatory drugs, NSAID ΜΣΑΦ) είναι μια κατηγορία φαρμάκων

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 22 Πολυσυστηματική πολυπαραγοντική προσέγγιση του καρκίνου

Κεφάλαιο 22 Πολυσυστηματική πολυπαραγοντική προσέγγιση του καρκίνου Κεφάλαιο 22 Πολυσυστηματική πολυπαραγοντική προσέγγιση του καρκίνου Κ. Σ. Γεννατάς ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αρχική αντιμετώπιση ενός ασθενούς με καρκίνο διαιρείται σε τρία στάδια: α) τη διάγνωση, β) τη σταδιοποίηση,

Διαβάστε περισσότερα

«ΔΙΑΚΡΙΤΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ»

«ΔΙΑΚΡΙΤΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ» HY 118α «ΔΙΚΡΙΤ ΜΘΗΜΤΙΚ» ΣΚΗΣΕΙΣ ΠΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ ΤΜΗΜ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΥΠΟΛΟΙΣΤΩΝ εώργιος Φρ. εωργακόπουλος ΜΕΡΟΣ (1) ασικά στοιχεία της θεωρίας συνόλων. Π. ΚΡΗΤΗΣ ΤΜ. ΕΠ. ΥΠΟΛΟΙΣΤΩΝ «ΔΙΚΡΙΤ ΜΘΗΜΤΙΚ». Φ. εωργακόπουλος

Διαβάστε περισσότερα

Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία

Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία Κλασικός Αθλητισμός Δρόμοι : Μεσαίες και μεγάλες αποστάσεις Ταχύτητες Σκυταλοδρομίες Δρόμοι με εμπόδια Δρόμοι Μεσαίων και Μεγάλων αποστάσεων Στην αρχαία εποχή ο δρόμος που είχε

Διαβάστε περισσότερα

ΑΣΕΠ 2000 ΑΣΕΠ 2000 Εμπορική Τράπεζα 1983 Υπουργείο Κοιν. Υπηρ. 1983

ΑΣΕΠ 2000 ΑΣΕΠ 2000 Εμπορική Τράπεζα 1983 Υπουργείο Κοιν. Υπηρ. 1983 20 Φεβρουαρίου 2010 ΑΣΕΠ 2000 1. Η δεξαμενή βενζίνης ενός πρατηρίου υγρών καυσίμων είναι γεμάτη κατά τα 8/9. Κατά τη διάρκεια μιας εβδομάδας το πρατήριο διέθεσε τα 3/4 της βενζίνης αυτής και έμειναν 4000

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΙΖΩΝ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ. Από τι προκαλείται η κατάθλιψη?

ΜΕΙΖΩΝ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ. Από τι προκαλείται η κατάθλιψη? Η μείζων κατάθλιψη ανήκει σε μια κατηγορία ψυχικών διαταραχών που ονομάζονται διαταραχές της διάθεσης. Η κατάθλιψη είναι αρκετά συχνή. Υπολογίζεται ότι 15 στους 100 ανθρώπους θα πάθουν κατάθλιψη κάποια

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΑΤΤΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΩΝ ΕΓΚΛΗΜΑΤΩΝ. ΟΜΙΛΗΤΗΣ Υπαστυνόμος Α ΡΑΓΚΟΣ Κωνσταντίνος

ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΑΤΤΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΩΝ ΕΓΚΛΗΜΑΤΩΝ. ΟΜΙΛΗΤΗΣ Υπαστυνόμος Α ΡΑΓΚΟΣ Κωνσταντίνος ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΑΤΤΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΩΝ ΕΓΚΛΗΜΑΤΩΝ ΟΜΙΛΗΤΗΣ Υπαστυνόμος Α ΡΑΓΚΟΣ Κωνσταντίνος ΑΠΑΤΗ Αδίκημα διαχρονικό. Εξελίσσεται και μετασχηματίζεται. Η δημιουργία εκτεταμένου ηλεκτρονικού δικτύου

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 39 In vitro έλεγχος ευαισθησίας στα κυτταροτοξικά φάρμακα

Κεφάλαιο 39 In vitro έλεγχος ευαισθησίας στα κυτταροτοξικά φάρμακα Κεφάλαιο 39 In vitro έλεγχος ευαισθησίας στα κυτταροτοξικά φάρμακα Ε. Μπριασούλης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο διαρκώς αυξανόμενος αριθμός διαθέσιμων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων την τελευταία δεκαετία, προβάλει ισχυρά το

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 9 Ο κυτταρικός κύκλος

Κεφάλαιο 9 Ο κυτταρικός κύκλος Κεφάλαιο 9 Ο κυτταρικός κύκλος Γ. Ρήγας Α. Αθανασίου 127 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Κάθε ζωντανός οργανισμός αποτελείται από μονάδες που ονομάζονται κύτταρα, τα οποία συγκροτούν ομάδες, τα όργανα, που με την σειρά τους

Διαβάστε περισσότερα

Εξαναγκασμένες ταλαντώσεις, Ιδιοτιμές με πολλαπλότητα, Εκθετικά πινάκων. 9 Απριλίου 2013, Βόλος

Εξαναγκασμένες ταλαντώσεις, Ιδιοτιμές με πολλαπλότητα, Εκθετικά πινάκων. 9 Απριλίου 2013, Βόλος ιαφορικές Εξισώσεις Εξαναγκασμένες ταλαντώσεις, Ιδιοτιμές με πολλαπλότητα, Ατελείς ιδιοτιμές Εκθετικά πινάκων Μανόλης Βάβαλης Τμήμα Μηχανικών Η/Υ Τηλεπικοινωνιών και ικτύων Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας 9 Απριλίου

Διαβάστε περισσότερα

Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία

Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία Τεχνική φλοπ Φορά Σκοπός της φοράς είναι να αναπτυχθεί μια ιδανική για τον κάθε αθλητή ταχύτητα και ταυτόχρονα να προετοιμάσει το πάτημα. Το είδος της φοράς του Fosbury ήτα, μια

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 48 Ανοσοτρποποιητικά αντινεοπλασματικά φάρμακα, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, και αναστολείς του πρωτεοσωματίου

Κεφάλαιο 48 Ανοσοτρποποιητικά αντινεοπλασματικά φάρμακα, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, και αναστολείς του πρωτεοσωματίου Κεφάλαιο 48 Ανοσοτρποποιητικά αντινεοπλασματικά φάρμακα, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, και αναστολείς του πρωτεοσωματίου Γ. Πανάγος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στο κεφάλαιο αυτό θα αναφερθούμε σε νεότερα φάρμακα που

Διαβάστε περισσότερα

Αναγνώριση Προτύπων. Σημερινό Μάθημα

Αναγνώριση Προτύπων. Σημερινό Μάθημα Αναγνώριση Προτύπων Σημερινό Μάθημα Η κατάρα της διαστατικότητας Μείωση διαστάσεων εξαγωγή χαρακτηριστικών επιλογή χαρακτηριστικών Αναπαράσταση έναντι Κατηγοριοποίησης Ανάλυση Κυρίων Συνιστωσών PCA Γραμμική

Διαβάστε περισσότερα

Προτεινόμενα θέματα στο μάθημα. Αρχές Οικονομικής Θεωρίας ΟΜΑΔΑ Α. Στις προτάσεις από Α.1. μέχρι και Α10 να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό της

Προτεινόμενα θέματα στο μάθημα. Αρχές Οικονομικής Θεωρίας ΟΜΑΔΑ Α. Στις προτάσεις από Α.1. μέχρι και Α10 να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό της Προτεινόμενα θέματα στο μάθημα Αρχές Οικονομικής Θεωρίας ΟΜΑΔΑ Α Στις προτάσεις από Α.1. μέχρι και Α10 να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό της καθεμιάς και δίπλα σε κάθε αριθμό την ένδειξη Σωστό, αν

Διαβάστε περισσότερα

Κληρονομικότητα. Σήμερα! Κλάση Βάσης Παράγωγη κλάση Απλή κληρονομικότητα Protected δεδομένα Constructors & Destructors overloading

Κληρονομικότητα. Σήμερα! Κλάση Βάσης Παράγωγη κλάση Απλή κληρονομικότητα Protected δεδομένα Constructors & Destructors overloading Κληρονομικότητα Σήμερα! Κλάση Βάσης Παράγωγη κλάση Απλή κληρονομικότητα Protected δεδομένα Constructors & Destructors overloading 2 1 Κλάση Βάση/Παράγωγη Τα διάφορα αντικείμενα μπορούν να έχουν μεταξύ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ Tα Πανεπιστημιακά Φροντιστήρια «ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ» προετοιμάζοντας σε ολιγομελείς ομίλους τους υποψήφιους για τον επικείμενο διαγωνισμό του Υπουργείου Οικονομικών, με κορυφαίο

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 53 Η θέση της χημειοπροφυλάξεως στα κακοήθη συμπαγή νεοπλάσματα

Κεφάλαιο 53 Η θέση της χημειοπροφυλάξεως στα κακοήθη συμπαγή νεοπλάσματα Κεφάλαιο 53 Η θέση της χημειοπροφυλάξεως στα κακοήθη συμπαγή νεοπλάσματα Μ. Μ. Βασλαματζής 863 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Παρά τις προσπάθειες για την βελτίωση των θεραπειών σε κακοήθη συμπαγή νεοπλάσματα προχωρημένων σταδίων

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 20 Σύστημα σταδιοποίησης ΤΝΜ

Κεφάλαιο 20 Σύστημα σταδιοποίησης ΤΝΜ Κεφάλαιο 20 Σύστημα σταδιοποίησης ΤΝΜ Σ. Ξυνόγαλος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα συστήματα σταδιοποίησης των κακοήθων νεοπλασιών είναι μέθοδοι αντικειμενικής εκτίμησης της έκτασης του όγκου σε δεδομένη στιγμή (κυρίως κατά

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ: ΓΕΝΙΚΟ ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ ΔΙΚΑΣΤΩΝ

ΜΑΘΗΜΑ: ΓΕΝΙΚΟ ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ ΔΙΚΑΣΤΩΝ ΜΑΘΗΜΑ: ΓΕΝΙΚΟ ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ ΔΙΚΑΣΤΩΝ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ : Γεώργιος Κ. Πατρίκιος, Δικηγόρος, ΜΔΕ Δημοσίου Δικαίου, Υπ. Διδάκτωρ Νομικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών. ΘΕΜΑΤΙΚΗ : Η αρμοδιότητα των διοικητικών

Διαβάστε περισσότερα

Ολοκληρωμένη Χωρική Ανάπτυξη. Ειδική Υπηρεσία Στρατηγικής, Σχεδιασμού Και Αξιολόγησης (ΕΥΣΣΑ) Μονάδα Α Στρατηγικής και Παρακολούθησης Πολιτικών

Ολοκληρωμένη Χωρική Ανάπτυξη. Ειδική Υπηρεσία Στρατηγικής, Σχεδιασμού Και Αξιολόγησης (ΕΥΣΣΑ) Μονάδα Α Στρατηγικής και Παρακολούθησης Πολιτικών Ολοκληρωμένη Χωρική Ανάπτυξη Ειδική Υπηρεσία Στρατηγικής, Σχεδιασμού Και Αξιολόγησης (ΕΥΣΣΑ) Μονάδα Α Στρατηγικής και Παρακολούθησης Πολιτικών Ξάνθη, 12 Μαΐου 2015 Χωρική Συνοχή σύνολο αρχών για την αρμονική,

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 49 Αντινεοπλασματικά φάρμακα με περιορισμένες ενδείξεις και αμφισβητούμενης κατάταξης αντινεοπλασματικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα

Κεφάλαιο 49 Αντινεοπλασματικά φάρμακα με περιορισμένες ενδείξεις και αμφισβητούμενης κατάταξης αντινεοπλασματικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα Κεφάλαιο 49 Αντινεοπλασματικά φάρμακα με περιορισμένες ενδείξεις και αμφισβητούμενης κατάταξης αντινεοπλασματικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα Γ. Πανάγος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στο κεφάλαιο αυτό περιελάβαμε κυρίως παλαιότερα

Διαβάστε περισσότερα

Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία

Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία Κινητική Μάθηση Μέρος Πρώτο : Ανθρώπινη απόδοση εκτέλεση 1. Εισαγωγή «Η ικανότητα που έχει κάποιος, να πετυχαίνει ένα τελικό αποτέλεσμα με την μεγαλύτερη δυνατή σιγουριά και τη

Διαβάστε περισσότερα

Ημέρα 4 η (α) Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης. (β) Η απόλυτη υπεραξία. Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης

Ημέρα 4 η (α) Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης. (β) Η απόλυτη υπεραξία. Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης Ημέρα 4 η (α) Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης (β) Η απόλυτη υπεραξία Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης Στο κεφάλαιο για την αγορά και την πώληση της εργατικής δύναμης (ελληνική έκδοση: τόμος

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 25 Γενικές αρχές παρηγορητικής και θεραπευτικής χειρουργικής στην ογκολογία

Κεφάλαιο 25 Γενικές αρχές παρηγορητικής και θεραπευτικής χειρουργικής στην ογκολογία Κεφάλαιο 25 Γενικές αρχές παρηγορητικής και θεραπευτικής χειρουργικής στην ογκολογία Γ. Πλατανιώτης 407 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο χειρουργός ογκολόγος είναι υπεύθυνος πολλές φορές για την αρχική διάγνωση, την σταδιοποίηση

Διαβάστε περισσότερα

www.cslab.ece.ntua.gr

www.cslab.ece.ntua.gr Ε ό Μ ό Π ί Σ ή Η ό Μ ώ Μ ώ Η/Υ Τ έ Τ ί Π ή Υ ώ Εργαστήριο Υπολογιστικών Συστημάτων www.cslab.ece.ntua.gr Διπλωματική εργασία Συγκριτική μελέτη μεθόδων αποθήκευσης αραιών πινάκων σε μπλοκ για την βελτιστοποίηση

Διαβάστε περισσότερα

Επιμέλεια σύνταξης απαντήσεων: Μαρία Πέτρα ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ

Επιμέλεια σύνταξης απαντήσεων: Μαρία Πέτρα ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ Κλάδος: ΠΕ 60 ΝΗΠΙΑΓΩΓΩΝ ΕΞΕΤΑΣΗ ΣΤΗ ΔΕΥΤΕΡΗ ΘΕΜΑΤΙΚΗ ΕΝΟΤΗΤΑ (Ειδική Διδακτική και Παιδαγωγικά Γενική Διδακτική) Κυριακή 1-2-2009 ΕΡΩΤΗΜΑ 2ο: Την τελευταία περίπου πενταετία εφαρμόζεται στα νηπιαγωγεία

Διαβάστε περισσότερα

Συντάκτης: Παναγιώτης Βεργούρος, Οικονομολόγος Συγγραφέας βιβλίων, Μικρο μακροοικονομίας διαγωνισμών ΑΣΕΠ

Συντάκτης: Παναγιώτης Βεργούρος, Οικονομολόγος Συγγραφέας βιβλίων, Μικρο μακροοικονομίας διαγωνισμών ΑΣΕΠ Tα Πανεπιστημιακά Φροντιστήρια «ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ» προετοιμάζοντας σε ολιγομελείς ομίλους τους υποψήφιους για τον επικείμενο διαγωνισμό του Υ- πουργείου Οικονομικών και στοχεύοντας στην όσο το δυνατό πληρέστερη

Διαβάστε περισσότερα

HY 280. θεμελιακές έννοιες της επιστήμης του υπολογισμού ΑΣΚΗΣΕΙΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ. Γεώργιος Φρ.

HY 280. θεμελιακές έννοιες της επιστήμης του υπολογισμού ΑΣΚΗΣΕΙΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ. Γεώργιος Φρ. HY 280 «ΘΕΩΡΙΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΥ» θεμελικές έννοιες της επιστήμης του υπολογισμού ΑΣΚΗΣΕΙΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ Γεώργιος Φρ. Γεωργκόπουλος μέρος Α Εισγωγή, κι η σική θεωρί των πεπερσμένων

Διαβάστε περισσότερα

Το Ερευνητικό Μετρό. Το ερευνητικόό µμετρόό του ΕΙΕ ταξιδεύύει στις «γραµμµμέές» σχεδιασµμούύ και ανακάάλυψης φαρµμάάκων.

Το Ερευνητικό Μετρό. Το ερευνητικόό µμετρόό του ΕΙΕ ταξιδεύύει στις «γραµμµμέές» σχεδιασµμούύ και ανακάάλυψης φαρµμάάκων. Το Ερευνητικό Μετρό Το ερευνητικόό µμετρόό του ΕΙΕ ταξιδεύύει στις «γραµμµμέές» σχεδιασµμούύ και ανακάάλυψης φαρµμάάκων. Αθήήνα 2015 Πού συναντά*ε τους *ικροοργανισ*ούς; Παντού!!! Οι 2ιο γνωστές «κρυψώνες»

Διαβάστε περισσότερα

1. Ας υποθέσουμε ότι η εισοδηματική ελαστικότητα ζήτησης για όσπρια είναι ίση με το μηδέν. Αυτό σημαίνει ότι:

1. Ας υποθέσουμε ότι η εισοδηματική ελαστικότητα ζήτησης για όσπρια είναι ίση με το μηδέν. Αυτό σημαίνει ότι: 1. Ας υποθέσουμε ότι η εισοδηματική ελαστικότητα ζήτησης για όσπρια είναι ίση με το μηδέν. Αυτό σημαίνει ότι: α) Ανεξάρτητα από το ύψος της τιμής των οσπρίων, ο καταναλωτής θα δαπανά πάντα ένα σταθερό

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 68 Σχεδιασμός κλινικών μελετών και διαχείριση δεδομένων έρευνας

Κεφάλαιο 68 Σχεδιασμός κλινικών μελετών και διαχείριση δεδομένων έρευνας Κεφάλαιο 68 Σχεδιασμός κλινικών μελετών και διαχείριση δεδομένων έρευνας Γ. Η. Πανάγος 1195 ΟΡΘΗ ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΔΙΕΞΑΓΩΓΗΣ ΚΛΙ ΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΏΝ Η ορθή πρακτική διεξαγωγής των κλινικών δοκιμών (GCP) είναι ένα διεθνές

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΧΑΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ 2014 ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ

ΑΡΧΑΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ 2014 ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ Διδαγμένο Κείμενο ΑΡΧΑΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ 2014 ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ Α1. Επομένως οι αρετές δεν υπάρχουν μέσα μας εκ φύσεως ούτε αντίθετα προς τη φύση μας, αλλά έχουμε από τη φύση την ιδιότητα να τις δεχτούμε

Διαβάστε περισσότερα

Projects για το εργαστήριο. των Βάσεων Δεδομένων

Projects για το εργαστήριο. των Βάσεων Δεδομένων Projects για το εργαστήριο των Βάσεων Δεδομένων Θεσσαλονίκη, Νοέμβριος Δεκέμβριος 2013 1. Το πολυκατάστημα Το πολυκατάστημα έχει ένα σύνολο από εργαζομένους. Κάθε εργαζόμενος χαρακτηρίζεται από έναν κωδικό

Διαβάστε περισσότερα

Η ύδρευση της Καρδίτσας Προβλήματα και προοπτικές Ημερίδα, Καρδίτσα 17 Φεβρουαρίου 2006

Η ύδρευση της Καρδίτσας Προβλήματα και προοπτικές Ημερίδα, Καρδίτσα 17 Φεβρουαρίου 2006 Η ύδρευση της Καρδίτσας Προβλήματα και προοπτικές Ημερίδα, Καρδίτσα 17 Φεβρουαρίου 2006 Η διαχείριση του ταμιευτήρα Πλαστήρα: Από τη μελέτη στην εφαρμογή Δημήτρης Κουτσογιάννης Τομέας Υδατικών Πόρων Σχολή

Διαβάστε περισσότερα

Συνιστώσες Βιώσιμης Ανάπτυξης

Συνιστώσες Βιώσιμης Ανάπτυξης ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΘΕΜΑΤΑ Συνιστώσες Βιώσιμης Ανάπτυξης 1 Η στρατηγική ανάπτυξης των αστικών κέντρων αναπτύσσεται ως συνδυασμός τεσσάρων στοιχείων. Πολυκεντρικότητα Δικτύωση Βελτίωση και ανάπτυξη των υποδομών

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑΤΑ ΓΙΑ ΘΕΟΛΟΓΟΥΣ

ΘΕΜΑΤΑ ΓΙΑ ΘΕΟΛΟΓΟΥΣ ΘΕΜΑΤΑ ΓΙΑ ΘΕΟΛΟΓΟΥΣ Οι ερωτήσεις προέρχονται από την τράπεζα των χιλιάδων θεμάτων του γνωστικού αντικειμένου των θεολόγων που επιμελήθηκε η εξειδικευμένη ομάδα εισηγητών των Πανεπιστημιακών Φροντιστηρίων

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 21 Ποιότητα ζωής και κατάσταση λειτουργικής ικανότητος

Κεφάλαιο 21 Ποιότητα ζωής και κατάσταση λειτουργικής ικανότητος Κεφάλαιο 21 Ποιότητα ζωής και κατάσταση λειτουργικής ικανότητος Ε. Ρεπάσος Γ. Η. Πανάγος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών έχει σημειωθεί κατακόρυφη αύξηση του ενδιαφέροντος σχετικά με

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 51 Συνδυασμένη ακτινο χημειοθεραπεία

Κεφάλαιο 51 Συνδυασμένη ακτινο χημειοθεραπεία Κεφάλαιο 51 Συνδυασμένη ακτινο χημειοθεραπεία Γ. Α. Πλατανιώτης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στην προσπάθεια για αύξηση της κυτταροκτόνου δράσης της ακτινοβολίας στα νεοπλασματικά κύτταρα, έχουν χρησιμοποιηθεί διάφοροι παράγοντες

Διαβάστε περισσότερα

Σχέσεις και ιδιότητές τους

Σχέσεις και ιδιότητές τους Σχέσεις και ιδιότητές τους Διμελής (binary) σχέση Σ από σύνολο Χ σε σύνολο Υ είναι ένα υποσύνολο του καρτεσιανού γινομένου Χ Υ. Αν (χ,ψ) Σ, λέμε ότι το χ σχετίζεται με το ψ και σημειώνουμε χσψ. Στην περίπτωση

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 44 Αναστολείς τοποϊσομερασών

Κεφάλαιο 44 Αναστολείς τοποϊσομερασών Κεφάλαιο 44 Αναστολείς τοποϊσομερασών Χ. Πανόπουλος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι τοποϊσομεράσες του DNA, αποτελούν μία ομάδα ενζύμων, τα οποία υ πάρχουν τόσο στα ευκαριωτικά όσο και στα προκαριωτικά κύτταρα, όπου δρουν

Διαβάστε περισσότερα

ΥΠΑΡΑΧΝΟΕΙΔΗΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ : «ΚΕΡΑΥΝΟΣ ΕΝ ΑΙΘΡΙΑ» Του Δρος Χρήστου Γεωργόπουλου

ΥΠΑΡΑΧΝΟΕΙΔΗΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ : «ΚΕΡΑΥΝΟΣ ΕΝ ΑΙΘΡΙΑ» Του Δρος Χρήστου Γεωργόπουλου ΥΠΑΡΑΧΝΟΕΙΔΗΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ : «ΚΕΡΑΥΝΟΣ ΕΝ ΑΙΘΡΙΑ» Του Δρος Χρήστου Γεωργόπουλου Τι είναι Υπαραχνοειδής αιμορραγία είναι ένας ιδιαίτερος τύπος εγκεφαλικής αιμορραγίας που συνήθως εκδηλώνεται αιφνιδιαστικά

Διαβάστε περισσότερα

Μητροπολιτικά Οπτικά Δίκτυα. 11.1. Εισαγωγή

Μητροπολιτικά Οπτικά Δίκτυα. 11.1. Εισαγωγή Μητροπολιτικά Οπτικά Δίκτυα 11.1. Εισαγωγή Τα τηλεπικοινωνιακά δίκτυα είναι διαιρεμένα σε μια ιεραρχία τριών επιπέδων: Στα δίκτυα πρόσβασης, τα μητροπολιτικά δίκτυα και τα δίκτυα κορμού. Τα δίκτυα κορμού

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 56 Αντίδοτα και φάρμακα διάσωσης από την τοξικότητα της θεραπείας και τις επιπλοκές

Κεφάλαιο 56 Αντίδοτα και φάρμακα διάσωσης από την τοξικότητα της θεραπείας και τις επιπλοκές Κεφάλαιο 56 Αντίδοτα και φάρμακα διάσωσης από την τοξικότητα της θεραπείας και τις επιπλοκές Γ. Πανάγος 985 ΛΕΥΚΟΒΟΡΙΝΗ Συνώνυμα: Calcium Folinate, Citrovorum factor, Φυλλινικό ασβέστιο, LEUCOVO RIN Vials

Διαβάστε περισσότερα

Υπολογιστική Νοημοσύνη

Υπολογιστική Νοημοσύνη Υπολογιστική Νοημοσύνη Σημερινή Διάλεξη Περιεχόμενο μαθήματος Διαδικαστικά Εργασίες Μαθήματος Εισαγωγή στο αντικείμενο του μαθήματος Εφαρμογές 1 Περιεχόμενο μαθήματος οµή και Χαρακτηριστικά ενός Γενετικού

Διαβάστε περισσότερα

α) Το έλλειμμα ή το πλεόνασμα του εμπορικού ισοζυγίου δεν μεταβάλλεται

α) Το έλλειμμα ή το πλεόνασμα του εμπορικού ισοζυγίου δεν μεταβάλλεται 1. Ο πληθωρισμός ορίζεται ως εξής: (Δ= μεταβολή, Ρ= επίπεδο τιμών, Ρ e = προσδοκώμενο επίπεδο τιμών): α) Δ Ρ e /Ρ β) Ρ e / Ρ γ) Δ Ρ/Ρ δ) (Ρ Ρ e )/Ρ 2. Όταν οι εξαγωγές αυξάνονται: α) Το έλλειμμα ή το πλεόνασμα

Διαβάστε περισσότερα

- 1 - Ποιοι κερδίζουν από το εμπόριο αγαθών και υπηρεσιών; Γιατί η άμεση ανταλλαγή αγαθών, ορισμένες φορές, είναι δύσκολο να

- 1 - Ποιοι κερδίζουν από το εμπόριο αγαθών και υπηρεσιών; Γιατί η άμεση ανταλλαγή αγαθών, ορισμένες φορές, είναι δύσκολο να - 1 - Ο παράξενος πραματευτής Ανθολόγιο Ε & Στ τάξης: 277-279 Οικονομικές έννοιες Ανταλλαγή Αντιπραγματισμός Εμπόριο Ερωτήσεις Ποιοι κερδίζουν από το εμπόριο αγαθών και υπηρεσιών; Γιατί η άμεση ανταλλαγή

Διαβάστε περισσότερα

2. Κατάθεσε κάποιος στην Εθνική Τράπεζα 4800 με επιτόκιο 3%. Μετά από πόσο χρόνο θα πάρει τόκο 60 ; α) 90 ημέρες β) 1,5 έτη γ) 5 μήνες δ) 24 μήνες

2. Κατάθεσε κάποιος στην Εθνική Τράπεζα 4800 με επιτόκιο 3%. Μετά από πόσο χρόνο θα πάρει τόκο 60 ; α) 90 ημέρες β) 1,5 έτη γ) 5 μήνες δ) 24 μήνες 20 Φεβρουαρίου 2010 1. Ένας έμπορος αγόρασε 720 κιλά κρασί προς 2 το κιλό. Πρόσθεσε νερό, το πούλησε προς 2,5 το κιλό και κέρδισε 500. Το νερό που πρόσθεσε ήταν σε κιλά: α) 88 β) 56 γ) 60 δ) 65 2. Κατάθεσε

Διαβάστε περισσότερα

Βιωματική Απόκριση. (Άρθρο του Eugene Gendlin) ΚΑΝΟΝΕΣ ΓΙΑ ΑΠΟΚΡΙΣΕΙΣ. Βιωμένο νόημα

Βιωματική Απόκριση. (Άρθρο του Eugene Gendlin) ΚΑΝΟΝΕΣ ΓΙΑ ΑΠΟΚΡΙΣΕΙΣ. Βιωμένο νόημα Βιωματική Απόκριση (Άρθρο του Eugene Gendlin) ΚΑΝΟΝΕΣ ΓΙΑ ΑΠΟΚΡΙΣΕΙΣ Βιωμένο νόημα Τα προσωπικά προβλήματα και οι δυσκολίες της ζωής δεν είναι ποτέ μόνο γνωσιακού επιπέδου, δεν είναι ποτέ μόνο θέμα του

Διαβάστε περισσότερα

Ταξάνες Χ. Πανόπουλος ΠΑΚΛΙΤΑΞΕΛΗ (TAXOL) ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ταξάνες Χ. Πανόπουλος ΠΑΚΛΙΤΑΞΕΛΗ (TAXOL) ΕΙΣΑΓΩΓΗ Κεφάλαιο 46 Ταξάνες Χ. Πανόπουλος 756 Τα κύτταρα υποστηρίζονται από ένα κυτταροσκελετό που αποτελείται από πρωτεϊνικές ίνες. Ένας αστεροειδής σχηματισμός από μικροσωληνίσκους, εκτείνεται από το κέντρο

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 10 Ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια

Κεφάλαιο 10 Ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια Κεφάλαιο 10 Ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια Α. Πανανή Η γενετική των νεοπλασματικών νοσημάτων τα τελευταία χρόνια παρουσίασε μία αλματώδη εξέλιξη. Είναι ενδιαφέρον ότι ο Γερμανός παθολογοανατόμος

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 33 Στερεοτακτική ακτινοχειρουργική

Κεφάλαιο 33 Στερεοτακτική ακτινοχειρουργική Κεφάλαιο 33 Στερεοτακτική ακτινοχειρουργική Γ. Ι. Πισσάκας Π. Γεωργοπούλου ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η θεραπευτική μέθοδος της στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής (stereotactic radiosurgery, SRS), υλοποιεί στο μέγιστο την

Διαβάστε περισσότερα

23/2/07 Sleep out Πλατεία Κλαυθμώνος

23/2/07 Sleep out Πλατεία Κλαυθμώνος 23/2/07 Sleep out Πλατεία Κλαυθμώνος Μια βραδιά στο λούκι με τους αστέγους «Έχετε ποτέ σκεφτεί να κοιμηθείτε μια χειμωνιάτικη νύχτα στο δρόμο;» Με αυτό το ερώτημα απευθύναμε και φέτος την πρόσκληση στους

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ: Μελέτες Περιβαλλοντικών επιπτώσεων

ΘΕΜΑ: Μελέτες Περιβαλλοντικών επιπτώσεων ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΘΕΜΑ: Μελέτες Περιβαλλοντικών επιπτώσεων 1 8.α. Μελέτη Περιβαλλοντικών Επιπτώσεων Μελέτη Περιβαλλοντικών Επιπτώσεων (ΜΠΕ) ονομάζεται η εμπεριστατωμένη και τεκμηριωμένη επιστημονική

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 27 Χειρουργική θεραπεία και αντιμετώπιση των πνευμονικών μεταστάσεων

Κεφάλαιο 27 Χειρουργική θεραπεία και αντιμετώπιση των πνευμονικών μεταστάσεων Κεφάλαιο 27 Χειρουργική θεραπεία και αντιμετώπιση των πνευμονικών μεταστάσεων Ι. Τούμπουλης Ί. Μπελένης 452 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Μετά το ήπαρ, οι πνεύμονες αποτελούν το δεύτερο συχνότερο όργανο ε ντόπισης μεταστάσεων

Διαβάστε περισσότερα

ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΟΜΑΔΙΚΗΣ ΜΑΘΗΣΗ. «Χαρακτηριστικά των ενήλικων εκπαιδευομένων και εμπόδια στη μάθηση»

ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΟΜΑΔΙΚΗΣ ΜΑΘΗΣΗ. «Χαρακτηριστικά των ενήλικων εκπαιδευομένων και εμπόδια στη μάθηση» ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΟΜΑΔΙΚΗΣ ΜΑΘΗΣΗ «Χαρακτηριστικά των ενήλικων εκπαιδευομένων και εμπόδια στη μάθηση» Τετάρτη, 26 Φεβρουαρίου 2014 Παιδαγωγικό Ινστιτούτο Κύπρου Νικολέττα Ιωάννου, Λειτουργός ΠΙ Στόχοι Παρουσίασης

Διαβάστε περισσότερα

Συμπεριφοριακή Επιχειρηματικότητα

Συμπεριφοριακή Επιχειρηματικότητα Συμπεριφοριακή Επιχειρηματικότητα Great talent can come from anywhere, free your mind Το ταλέντο μπορεί να εμφανιστεί από οπουδήποτε, ελευθερώστε το μυαλό σας 1 Επιχειρηματίας Entrepreneur Γαλλική προέλευση

Διαβάστε περισσότερα