Κεφάλαιο 52 Ανακάλυψη και ανάπτυξη νέων. νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Κεφάλαιο 52 Ανακάλυψη και ανάπτυξη νέων. νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων"

Transcript

1 Κεφάλαιο 52 Ανακάλυψη και ανάπτυξη νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων Α. Γ. Πάλλης Α. Καλυκάκη Β. Γεωργούλιας ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στον ανεπτυγμένο κόσμο περίπου ένα στα τρία άτομα θα προσβληθεί κάποια στιγμή της ζωής του από καρκίνο, ενώ περίπου ένας στους τέσσερις από αυτούς τους ασθενείς θα πεθάνει από την νόσο του. Η παγκόσμια επίπτωση του καρκίνου μέσα στις επόμενες δύο δεκαετίες, θα διπλασιαστεί από 10 εκατομμύρια περιπτώσεις ανά έτος στα 20 εκατομμύρια περιπτώσεις ενώ η θνησιμότητα θα αυξηθεί από έξι στα 10 εκατομμύρια 1. Παρά τις σημαντικές προόδους στην μοριακή και κυτταρική βιολογία και την κατανόηση των μηχανισμών γένεσης του καρκίνου, απέχουμε ακόμη πολύ από το να είναι διαθέσιμες ευρέως αποτελεσματικές θεραπείες. Οι πρόοδοι στην χειρουργική, την ακτινοθεραπεία και την κυτταροτοξική θεραπεία έχουν οριακά βελτιώσει την συνολική επιβίωση. Ριζική θεραπεία επιτυγχάνεται στα νεοπλάσματα της παιδικής ηλικίας, στον καρκίνο του όρχεως και σε αιματολογικές κακοήθειες, ενώ η βελτίωση που παρατηρείται στην επιβίωση θα μπορούσε να αποδοθεί στην εφαρμογή της συμπληρωματικής θεραπείας στον καρκίνο του μαστού και του παχέος εντέρου 2. Η ανάγκη λοιπόν για την ανακάλυψη νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων είναι προφανής. Η διαδικασία για την ανακάλυψη νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων έχει εξελιχθεί, και προφανώς θα συνεχίσει να αλλάζει, από την πρώτη επιτυχημένη χρήση κυτταροτοξικών αντινεοπλασματικών φαρμάκων για την συστηματική αντιμετώπιση του καρκίνου, 50 χρόνια πριν. Η διαδικασία αυτή περιλαμβάνει κάποια βασικά στάδια ανάπτυξης (πίνακας 1) στα οποία θα αναφερθούμε στο κεφάλαιο αυτό. Πίνακας 1: Διαδοχικά στάδια ανάπτυξης νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων 1. Απόκτηση 2. Μαζικός έλεγχος (high throughput screening) 3. Προκλινικές μελέτες Φαρμακοδυναμική Τοξικολογικές μελέτες σε πειραματόζωα Αναγνώριση πρότυπης δραστικής ουσίας (drug lead) Βελτιστοποίηση πρότυπης δραστικής ουσίας (optimized drug leads) Τυποποίηση Παραγωγή 4. Κλινικές μελέτες φάσης Ι 5. Κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ 6. Κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ 7. Κλινική πράξη 853

2 ΑΠΟΚΤΗΣΗ Η ανακάλυψη και απόκτηση μιας ουσίας με δυνητικά αντινεοπλασματική δράση μπορεί να γίνει με τρεις τρόπους. Ο πρώτος τρόπος αφορά την εμπειρική δοκιμασία διαφόρων ουσιών έναντι κυτταρικών σειρών, in vitro, και πειραματόζωων, in vivo, όπως κυρίως γίνεται τα τελευταία 30 περίπου χρόνια 3. Οι ουσίες αυτές είναι κατά κανόνα συνθετικής ή φυσικής προέλευσης, και προέρχονται από πολλές περιοχές του κόσμου 4. Μολονότι αρχικά δόθηκε ιδιαίτερο βάρος στην κατασκευή συνθετικών ουσιών, προοδευτικά οι προσπάθειες επικεντρώθηκαν στην ανακάλυψη φυσικών ουσιών ως δυνητικών αντινεοπλασματικών παραγόντων 5. Περίπου το 30% των αποτελεσματικών αντινεοπλασματικών φάρμακων που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη είναι είτε φυσικά προϊόντα, είτε παράγωγα τέτοιων 6. Παραδείγματα τέτοιων αντινεοπλασματικών φαρμάκων φυσικής προέλευσης, παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Πίνακας 2: Αντινεοπλασματικά φάρμακα φυτικής προέλευσης που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη. Κατηγορία φαρμάκων Ουσία Ταξάνες Αλκαλοειδή της Vinca Επιποδοφυλλοτοξίνες Καμπτοθεκίνες Paclitaxel Docetaxel Vincristine Vinblastine Vinorelbine Etoposide Teniposide Irinotecan Topotecan Flavopiridol Προέλευση Taxus brevifolia Taxus baccata Vinca rosea Catharanthous rosea Podophyllum species Camptotheca acuminata Dysoxylum binectariferum Ο δεύτερος τρόπος αφορά την στερεοχημική τροποποίηση ήδη υπαρχόντων φαρμάκων, με στόχο να αυξηθεί η αποτελεσματικότητα τους ή να περιορισθεί η τοξικότητα τους, ή και τα δύο. Μια παρόμοια αποτελεσματική προσέγγιση μπορεί να γίνει με την τροποποίηση ενδογενών μορίων που υπάρχουν στον οργανισμό και μετέχουν στον φυσιολογικό κυτταρικό μεταβολισμό και λειτουργία, έτσι ώστε να μπλοκάρονται φυσιολογικές λειτουργίες. Ωστόσο, από όλους τους μηχανισμούς και τις ιδιότητες που μετατρέπουν ένα κύτταρο σε κακόηθες (ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός, αναστολή απόπτωσης, μετάσταση, χαμηλή διαφοροποίηση, βλάβες στο γενετικό υλικό και αντοχή σε φάρμακα) μόνο η ιδιότητα του α νεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού έχει χρησιμοποιηθεί μέχρι πρόσφατα ως κυρίως «στόχος» στην ανάπτυξη αντινεοπλασματικών φαρμάκων 7. Η εντυπωσιακή εξέλιξη που έχει συντελεστεί στην μοριακή και κυτταρική βιολογία, έχει οδηγήσει σε σημαντική πρόοδο στην κατανόηση των μηχανισμών της ογκογένεσης και στην αναγνώριση μιας σειράς ενδογενών παραγόντων που παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην λειτουργία των καρκινικών κυττάρων Η αναγνώριση των παραγόντων αυτών με την σειρά της επέτρεψε την δημιουργία φαρμάκων που «στοχεύουν» αυτούς τους παράγοντες και αναστέλλουν την λειτουργία τους (στοχευμένες θεραπείες targeted therapies). Έτσι τα φάρμακα αυτά έχουν την ιδιότητα να εμφανίζουν περιορισμένη τοξικότητα και παράλληλα να μεγιστοποιούν την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων 11. Παραδείγματα τέτοιων νέων «στοχευμένων» παρουσιάζονται στον πίνακα 3. ΜΑΖΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ (SCREENING) Προκειμένου να ελεγχθεί η αντινεοπλασματική δράση μιας δυνητικά 854 δραστικής ουσίας ακολουθεί η

3 στικής ουσίας ακολουθεί η διαδικασία του μαζικού ελέγχου. Οι ουσίες που παρουσιάζουν αντινεοπλασματική δράση 855 στη φάση αυτή, περνούν στη συνέχεια στο επόμενο στάδιο της ανάπτυξης. Πίνακας 3: «Στοχευμένες» θεραπείες Cetuximab (Erbitux) Μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του εξωκυττάριου τμήματος του EGFR Gefitinib (Iressa) Αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του EGFR Erlotinib (Tarceva) Bevacizumab (Avastin) Μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGF Trastuzumab (Herceptin) Μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του εξωκυττάριου τμήματος του Her 2 (c neu) Imatinib mesylate (Gleevec) Αναστολέας της τυροσινικής κινάσης της BCR ABL πρωτεΐνης Την δεκαετία του 1960 το Εθνικό Αντικαρκινικό Ινστιτούτο των ΗΠΑ (National Cancer Institute, NCI) θεμελίωσε ένα ε κτεταμένο πρόγραμμα ελέγχου ουσιών για ενδεχόμενη αντινεοπλασματική δράση. Αρχικά το πρόγραμμα αυτό βασίστηκε στα μοντέλα (models) της λευχαιμίας του ποντικού P388 και L Ο λόγος για την επιλογή των μοντέλων αυτών ήταν ότι ήταν φθηνά και επέτρεπαν τον γρήγορο έλεγχο μιας μεγάλης σειράς ουσιών (7). Το εμπειρικό αυτό σύστημα στη συνέχεια βελτιώθηκε με την ανάπτυξη της πληροφορικής και την δημιουργία της βάσης δεδομένων για φαρμακευτικές ουσίες από το NCI. Το σύστημα αυτό βασιζόταν στη χρήση η λεκτρονικών υπολογιστών και κατέγραφε την δομή κάθε ουσίας που εξεταζόταν, καθώς και την δραστικότητα της έναντι των μοντέλων λευχαιμίας του ποντικού. Με τον τρόπο αυτό αποφευγόταν ο έλεγχος ανάλογων ουσιών και δινόταν προτεραιότητα στην εκτίμηση νέων ουσιών 7. Το σύστημα αυτό ωστόσο, που βασιζόταν αποκλειστικά στην εκτίμηση με βάση τα μοντέλα λευχαιμίας, παρουσίαζε βασικές αδυναμίες, με σημαντικότερη τον προσανατολισμό του σε ουσίες δραστικές έναντι εξαιρετικά ταχέως πολλαπλασιαζόμενων όγκων, με συνέπεια την αποτυχία στην ανακάλυψη ουσιών δραστικών έναντι των συμπαγών ό γκων. Έτσι, η προσέγγιση αλλάζει, περίπου στα μέσα της δεκαετίας του 1970, με την μελέτη των διαφόρων ουσιών σε συμπαγείς όγκους αθυμικών ποντικών και σε ανθρώπινα ξενομοσχεύματα (xenografts) συμπαγών όγκων σε πειραματόζωα 5. Στα μέσα της δεκαετίας του 80 μια επιπλέον σημαντική πρόοδος αποτελεί η χρήση κυτταρικών σειρών για την εκτίμηση της αντινεοπλασματικής δράσης των διαφόρων ουσιών. Ένα σύνολο από 60 κυτταρικές σειρές που προ έρχονται από διάφορους όγκους (π.χ. πνεύμονα, κολοορθικού, μελανώματος, νεφρού, ωοθήκης, μαστού, ΚΝΣ και λευχαιμίας), οι οποίες είναι ταξινομημένες ως προς διάφορες παραμέτρους (ευαισθησία σε φάρμακα, έκφραση ή όχι διαφόρων ογκογονιδίων, εξάρτηση από αυξητικούς παράγοντες κ.τ.λ.) χρησιμοποιούνται για την αρχική εκτίμηση της δραστικότητας κάθε ουσίας in vitro, ενώ ουσίες οι οποίες παρουσιάζουν κάποια δραστικότητα αξιολογούνται στη συνέχεια in vivo σε πειραματόζωα. Έτσι, ενώ στην αρχική διαδικασία ο κεντρικός «πυρήνας» της έρευνας ήταν προσανατολισμένος προς την ουσία (compound

4 στηριότητα τυροσινικής κινάσης. Η έκ εξέταση ουσίας in vivo (ενώ είχε παρα 856 φραση αυτού του γενετικά τροποποιημένου γονιδίου, το οποίο δεν εκφράζεται σε φυσιολογικά κύτταρα, αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την καρκινογένεση, ενώ παράλληλα αποτελεί και ιδανικό μοριακό στόχο για την ανάπτυξη θεραπευτικών παρεμβάσεων. Στον έλεγχο για την ανεύρεση ουσιών με α ντινεοπλασματική δράση έναντι της BCR ABL πρωτεΐνης, το imatinib (STI 571), ένα παράγωγο της 2 φαινυλαμινοπυριμιδίνης, βρέθηκε να έχει σημαντική και εκλεκτική ανασταλτική δράση, δεσμευόμενο στην θέση σύνδεσης του ΑΤΡ και αναστέλλοντας την λειτουργία της τυροσινικής κινάσης 14. Το imatinib αποτελεί το πρώτο παράδειγμα «στοχευμένου» φαρμάκου έναντι ενός συγκεκριμένου μοριακού στόχου, το οποίο πήρε έγκριση από το FDA και χρησιμοποιήθηκε με σημαντική αποτελεσματικότητα στην καθημερινή κλινική πρακτική 2. ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Πριν την εφαρμογή και χρήση μιας δυνητικά αποτελεσματικής αντινεοπλασματικής ουσίας σε κλινικές μελέτες, πρέπει να μελετηθούν οι φαρμακοκινητικές της ιδιότητες, η τοξικότητα της καθώς και η in vivo αποτελεσματικότητα της, σε πειραματόζωα, προκειμένου να επιλεγεί η κατάλληλη και ασφαλής δοσολογία που θα χρησιμοποιηθεί στις περαιτέρω κλινικές μελέτες 5. Η κυτταρική σειρά που παρουσιάζει μεγαλύτερη ευαισθησία έναντι της υπό εξέταση ουσίας σε in vitro μελέτες, ενοφθαλμίζεται στη συνέχεια ως ξενομόσχευμα σε πειραματόζωα για να μελετηθεί η αντινεοπλασματική αποτελεσματικότητα της ουσίας και in vivo. Σε περίπτωση που δεν παρατηρηθεί δραστικότητα της υπό oriented), τώρα κεντρικός «πυρήνας» γίνεται η νόσος (disease oriented) 5. Μοριακά «στοχευμένος» έλεγχος (molecularly targeted screening) Με την ταχεία ανάπτυξη της κυτταρικής βιολογίας και την κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών των νεοπλασματικών κυττάρων, συγκεκριμένα ογκογονίδια έχουν ανακαλυφθεί, τα οποία εκφράζονται αποκλειστικά σε νεοπλασματικούς ιστούς. Η ανακάλυψη παθολογικά εκφραζόμενων ή μεταλλαγμένων γονιδίων έδωσε την δυνατότητα για την κατασκευή και μελέτη της αντινεοπλασματικής δραστικότητας α ναστολέων και τροποποιητών των προϊ όντων των παθολογικών αυτών γονιδίων 5. Ενδοκυττάριοι παράγοντες και ουσίες οι οποίες μετέχουν σε ενδοκυττάρια μονοπάτια, όπως π.χ. παράγοντες ανάπτυξης (growth factors), τυροσινικές κινάσες, πρωτεΐνες G, ενεργοποιητές της μετάφρασης κ.τ.λ. αποτελούν στόχους για την ανάπτυξη νέων σύγχρονων α ντινεοπλασματικών φαρμάκων 8,13. Παράδειγμα τέτοιας ουσίας που συμμετέχει ουσιαστικά στην καρκινογένεση αποτελεί η πρωτεΐνη του γονιδίου BCR ABL στην χρονία μυελογενή λευχαιμία. Στους ασθενείς με χρονία μυελογενή λευχαιμία και περίπου στο 20% των α σθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, παρατηρείται μια χαρακτηριστική αντιμετάθεση (translocation) γενετικού υλικού μεταξύ των γονιδίων 9 και 22. Κατά την αντιμετάθεση αυτή ένα τμήμα του πρωτοογκογονίδιου ABL από το χρωμόσωμα 9 μεταφέρεται στο χρωμόσωμα 22 (BCL). Έτσι δημιουργείται ένα υβριδικό γονίδιο (BCR ABL) το οποίο κωδικοποιεί την σύνθεση μιας πρωτεΐνης με συνεχώς ενεργοποιημένη δρα

5 τηρηθεί in vitro), εξετάζεται το ενδεχόμενο αυτό να οφείλεται σε αίτια σχετιζόμενα με την φαρμακοκινητική της, την κάθαρση ή/και τον μεταβολισμό της, την βιοδιαθεσιμότητα ή σε συνδυασμό όλων αυτών των παραμέτρων. Οι μελέτες σε πειραματόζωα είναι απαραίτητες για να αποκτηθούν πληροφορίες σχετικά με τα δεδομένα αυτά (βιαδιαθεσιμότητα, μεταβολισμός, φαρμακοκινητική, απέκκριση, είσοδος στο κεντρικό νευρικό σύστημα κ.τ.λ.). Όλα αυτά τα δεδομένα είναι ζωτικής σημασίας προκειμένου να σχεδιαστούν στη συνέχεια με τον καλύτερο δυνατό τρόπο, οι κλινικές μελέτες δοκιμής του φαρμάκου σε ασθενείς. Βελτιστοποίηση πρότυπης δραστικής ουσίας Η πρότυπη δραστική ουσία η οποία ανακαλύπτεται είτε μέσω τυχαίου ε μπειρικού ελέγχου, είτε αποτελεί προϊόν «στοχευμένου» σχεδιασμού, δεν είναι συνήθως και η βέλτιστη χημική μορφή για χρήση σε κλινικές μελέτες. Η βελτιστοποίηση της πρότυπης ουσίας είναι απαραίτητη προκειμένου να αυξηθεί η in vivo θεραπευτική αντινεοπλασματική της δραστικότητα. Παράγοντες όπως μικρή διαλυτότητα και ταχύς in vivo μεταβολισμός του φαρμάκου μπορούν να βελτιωθούν μέσω της διαδικασίας της βελτιστοποίησης. Με αυτόν τον τρόπο επιτυγχάνεται η ανάπτυξη περισσότερο αποτελεσματικών και λιγότερο τοξικών φαρμάκων. Τυποποίηση και παραγωγή Στο στάδιο αυτό η δραστική ουσία λαμβάνει την τελική χημική της μορφή, με την οποία και θα χρησιμοποιηθεί στη συνέχεια σε κλινικές μελέτες. Τρεις κύριοι παράγοντες εξετάζονται σε αυτό το στάδιο παραγωγής νέων αντινεοπλασματικών: η διαλυτότητα (solubility), η σταθερότητα (stability) και ο καθορισμός δόσεων με τις οποίες επιτυγχάνεται α ντινεοπλασματική δραστηριότητα 15. Τοξικολογικές μελέτες σε πειραματόζωα Οι τοξικολογικές μελέτες αποτελούν το τελευταίο στάδιο στην ανάπτυξη των αντινεοπλασματικών φαρμάκων, πριν την έναρξη των κλινικών μελετών. Τα σημεία που κύρια εξετάζονται στο στάδιο αυτό αφορούν τον : i) καθορισμό των ποιοτικών και ποσοτικών βλαβών που επιφέρει η υπό μελέτη ουσία στα διάφορα όργανα ii) την αναστρεψιμότητα ή μη των βλαβών αυτών και iii) καθορισμό της αρχικής δόσης από την οποία θα ξεκινήσουν οι κλινικές μελέτες στον άνθρωπο 16. Οι τοξικολογικές μελέτες που απαιτούνται από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (Food and Drug Administration, FDA), ακολουθούν μια διαδικασία δύο βημάτων. Αρχικά μελετάται η άμεση τοξικότητα σε μικρά πειραματόζωα (π.χ. ποντίκια), με κύριο στόχο τον καθορισμό της δόσης που είναι θανατηφόρος για το 10% των πειραματόζωων. Το δεύτερο βήμα αφορά την περισσότερο λεπτομερή καταγραφή της ποιοτικής και ποσοτικής τοξικότητας που προκαλείται στα διάφορα συστήματα και η συσχέτιση τους με τον τρόπο και το σχήμα χορήγησης που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί στην αρχική κλινική μελέτη. Μέχρι, πρόσφατα οι τοξικολογικές μελέτες εξέταζαν κυρίως δύο σχήματα χορήγησης. εφ άπαξ ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου κάθε τρεις ή τέσσερις εβδομάδες και χορήγηση για πέντε συνεχείς ημέρες, με επανάληψη της χορήγησης κάθε τρεις εβδομάδες. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια έχουν αρχίσει να εξε 857

6 τάζονται και άλλα πρωτόκολλα χορήγησης, όπως ενδοφλέβια χορήγηση κάθε μία ή δύο εβδομάδες, συνεχής ενδοφλέβια έγχυση, καθώς και χορήγηση από το στόμα, σε μια προσπάθεια να αυξηθεί η κλινική αποτελεσματικότητα, αλλά και η ασφάλεια των διαφόρων αντινεοπλασματικών φαρμάκων. Επειδή ουσιαστικές διαφορές σε ότι αφορά την ανοχή και την τοξικότητα ενός φαρμάκου μπορεί να παρατηρηθούν μεταξύ διαφορετικών ειδών, η α σφάλεια της προτεινόμενης δόσης για έναρξη κλινικών μελετών εξετάζεται σε δύο διαφορετικά είδη 5. Τόσο οι ποσοτικές, όσο και οι ποιοτικές τοξικότητες ε κτιμούνται αρκετά αξιόπιστα μετά από μελέτη σε μικρά (π.χ. ποντίκια) και μεγάλα (π.χ. σκύλοι) πειραματόζωα. Οι τοξικότητες που παρατηρούνται σε κάποια συστήματα (π.χ. μυελοτοξικότητα, γαστρεντερική τοξικότητα) εκτιμώνται με μεγάλη αξιοπιστία από το υ πάρχον πρωτόκολλο 17. Αντίθετα, βλάβες σε όργανα όπως π.χ. το ήπαρ ή ο νεφρός απαιτούν μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και είναι δυσκολότερο να παρατηρηθούν, ενώ ακόμη δυσκολότερη είναι η εκτίμηση τοξικοτήτων όπως π.χ. η νευροτοξικότητα. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Η κλινική αξιολόγηση μιας δυνητικά αποτελεσματικής αντινεοπλασματικής ουσίας, πριν από την τελική καθιέρωση και χρήση της στην καθημερινή κλινική πράξη, γίνεται μέσα από τρεις διαδοχικές φάσεις κλινικής δοκιμασίας. Μελέτες φάσης Ι Ο σκοπός των μελετών φάσης Ι είναι ο καθορισμός της τοξικότητας που προκαλεί η χορήγηση του υπό μελέτη φαρμάκου σε προοδευτικά αυξανόμενες δό 858 σεις. Αν και οι προκλινικές μελέτες έ χουν δώσει κάποια στοιχεία σχετικά με το είδος των όγκων στους οποίους παρουσιάζει δραστικότητα το συγκεκριμένο φάρμακο, αυτό δεν είναι σίγουρο ότι θα επαληθευτεί στην κλινική πράξη. Γι αυτό το λόγο στις μελέτες φάσης Ι μετέχουν ασθενείς οι οποίοι έχουν εξαντλήσει όλες τις δεδομένες θεραπευτικές επιλογές τους. Με ανάλογο τρόπο παρόλο που οι προκλινικές μελέτες παρουσιάζουν κάποια στοιχεία σχετικά με τις πιθανές τοξικότητες του φαρμάκου αυτές δεν είναι απαραίτητο ότι θα επαληθευτούν στις κλινικές μελέτες. Τα συνηθέστερα κριτήρια εισόδου σε μελέτη φάσης Ι περιλαμβάνουν: ικανοποιητικό επίπεδο φυσικής κατάστασης (performance status), ικανοποιητική ηπατική, νεφρική, αιμοποιητική λειτουργία, να μην έχει χορηγηθεί άλλη θεραπεία (χημειο ή ακτινοθεραπεία) σε πρόσφατη χρονική περίοδο, έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς. Στις μελέτες φάσης Ι οι δόσεις του φαρμάκου αυξάνονται προοδευτικά. Συνήθως, σε κάθε δοσολογικό επίπεδο εισάγονται τρεις ασθενείς, μέχρι την εμφάνιση σημαντικής τοξικότητας. Ό ταν ένα προκαθορισμένο ποσοστό α σθενών σε κάποιο συγκεκριμένο δοσολογικό επίπεδο παρουσιάσει μη αποδεκτή τοξικότητα (δοσοπεριοριστική τοξικότητα, dose limiting toxicity), η δόση αυτή ορίζεται ως μέγιστη ανεκτή δόση (maximum tolerated dose, MTD), για το συγκεκριμένο σχήμα χορήγησης. Η μέγιστη ανεκτή δόση μειωμένη κατά 10 25% αποτελεί την δόση που προτείνεται για μελέτες φάσης ΙΙ 18. Εκτός από την μέγιστη ανεκτή δόση και την δοσοπεριοριστική τοξικότητα,

7 άλλες παράμετροι που εκτιμώνται στις μελέτες φάσης Ι είναι η αναστρεψιμότητα ή όχι της τοξικότητας, ο μεταβολισμός και η κάθαρση του φαρμάκου, η βιοδιαθεσιμότητα και το σχήμα χορήγησης. Δευτερευόντως επίσης συλλέγονται και στοιχεία σχετικά με την δραστικότητα του φαρμάκου 5,18. Μελέτες φάσης ΙΙ Μετά τον καθορισμό της βέλτιστης δόσης κα του σχήματος χορήγησης, και ασχέτως της δραστικότητας που έχει δείξει το υπό μελέτη φάρμακο, θα χορηγηθεί σε ασθενείς στα πλαίσια μελετών φάσης ΙΙ. Στην φάση αυτή μετέχουν α σθενείς με συγκεκριμένο τύπο νεοπλάσματος. Κύριος στόχος των μελετών αυτής της φάσης είναι να εξετασθεί η δραστικότητα του φαρμάκου. Το είδος των νεοπλασμάτων έναντι των οποίων θα εξετασθεί η δραστικότητα του φαρμάκου καθορίζεται κυρίως από τις ενδείξεις δραστικότητας που παρατηρήθηκαν στις προκλινικές μελέτες και στις μελέτες φάσης Ι. Ο αριθμός των ασθενών που εντάσονται στις μελέτες αυτής της φάσης ποικίλει και καθορίζεται από την δραστικότητα που αναμένουν οι ερευνητές ότι θα παρατηρηθεί από το συγκεκριμένο φάρμακο και σχήμα χορήγησης (π.χ. για ένα διάστημα εμπιστοσύνης 95% αν κάποιος αναμένει ότι το φάρμακο παρουσιάζει ποσοστό ανταπόκρισης 20%, πρέπει να ενταχθούν 14 ασθενείς για να επαληθευτεί ή όχι η υπόθεση) 18. Τα κριτήρια εισόδου διαφέρουν σε σχέση με αυτά των φάσεων Ι. Έτσι οι ασθενείς είναι πιθανόν να μην έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία για το νε όπλασμα τους, ενώ κατά κανόνα οι α σθενείς που εντάσσονται σε αυτές τις μελέτες είναι σε καλή φυσική κατάσταδα. 859 ση (PS 1). Επειδή το ποσοστό ανταπόκρισης αποτελεί τον πρωτεύοντα στόχο της μελέτης, οι ασθενείς που εντάσσονται πρέπει να έχουν μετρήσιμη νόσο. Η ανταπόκριση ορίζεται ως πλήρης (εξαφάνιση όλων των μετρήσιμων βλαβών), μερική (μείωση του αθροίσματος της μεγαλύτερης διάστασης όλων των μετρήσιμων βλαβών μεγαλύτερη ή ίση του 30%). Η εκτίμηση των διαστάσεων του όγκου μπορεί επίσης να χαρακτηρίζει την νόσο σταθερή (μείωση του αθροίσματος της μεγαλύτερης διάστασης ό λων των μετρήσιμων βλαβών μικρότερη από 30% ή αύξηση μικρότερη του 20%). Τέλος η αύξηση που είναι μεγαλύτερη του 20% χαρακτηρίζεται ως πρόοδος νόσου 19. Μελέτες φάσης ΙΙΙ Στην περίπτωση που κάποιο υπό μελέτη φάρμακο παρουσιάσει σημαντική αντινεοπλασματική δραστικότητα έναντι κάποιου συγκεκριμένου νεοπλάσματος, τότε αυτό δοκιμάζεται σε κάποια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, προκειμένου να συγκριθεί με την θεραπεία που θεωρείται η θεραπεία αναφοράς τη συγκεκριμένη χρονική στιγμή, για το συγκεκριμένο νεόπλασμα. Το δείγμα των ασθενών πρέπει να είναι τέτοιο ώ στε να επιτρέπει την ασφαλή εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με το κλινικό όφελος που παρέχει το υπό εκτίμηση φάρμακο. Οι ασθενείς κατατάσσονται σε δύο ομάδες, όμοιες προς όλα τα χαρακτηριστικά που πιθανόν επηρεάζουν την έκβαση της νόσου και η μία ομάδα λαμβάνει το νέο φάρμακο ενώ η άλλη την καθιερωμένη θεραπεία. Στη συνέχεια αυτές οι ομάδες συγκρίνονται ως προς την συνολική επιβίωση αλλά και την τοξικότητα που εμφάνισε κάθε ομά

8 Η συνολική επιβίωση αποτελεί τον πρωτεύοντα στόχο των μελετών αυτής της φάσης και αποτελεί και τον παράγοντα στον οποίο βασίζεται ο FDA, προκειμένου να εγκρίνει την κυκλοφορία και χρήση των νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων 20. Ωστόσο, η χρήση της συνολικής επιβίωσης ως πρωτεύοντα στόχου των μελετών φάσης ΙΙΙ έχει υποστεί κριτικές, καθώς επηρεάζεται και από την θεραπεία δεύτερης γραμμής. Για το λόγο αυτό αρχίζει να χρησιμοποιείται το διάστημα μέχρι την πρόοδο της νόσου ως πρωτεύων στόχος δραστικότητας 5. Τέτοιο παράδειγμα αποτελεί η letrozol που έχει πάρει έγκριση με βάση το πλεονέκτημα που προσέφερε στο διάστημα μέχρι την πρόοδο της νόσου (20). Άλλοι παράγοντες που εξετάζονται στις μελέτες φάσης ΙΙΙ, εκτός από την επιβίωση και την τοξικότητα είναι η ποιότητα ζωής, φαρμακοοικονομικά στοιχεία, καθώς και η ικανοποίηση του ασθενούς από Η την ανάπτυξη, υπό μελέτη ωστόσο θεραπεία. των σύγχρονων βιολογικών «στοχευμένων» θεραπειών δημιουργεί κάποια προβλήματα στην μέχρι τώρα προσέγγιση μέσω των τριών αυτών σταδίων κλινικών μελετών και επιβάλλει κάποια τροποποίηση στους παράγοντες που ως σήμερα χρησιμοποιούνται ως στόχοι εκτίμησης στα διάφορα στάδια κλινικών μελετών. Έτσι π.χ. στις μελέτες φάσης Ι δεν θα έπρεπε να αποτελεί στόχο ο καθορισμός της μέγιστης ανεκτής δόσης (καθώς μάλιστα το προφίλ τοξικότητας των φαρμάκων αυτών είναι διαφορετικό από των κλασικών κυτταροτοξικών φαρμάκων), αλλά ο καθορισμός της δόσης στην οποία επιτυγχάνεται η μέγιστη αναστολή του μορίου «στόχος». Στις μελέτες φάσης ΙΙ θα πρέπει να επιλέγονται ασθενείς όχι 860 μόνο με κριτήριο το είδος του νεοπλάσματος, όπως συνέβαινε προηγούμενα, αλλά και με το εάν τα νεοπλασματικά κύτταρα εκφράζουν ή όχι το μόριο «στόχο». Τέλος, υπάρχουν πολλά δεδομένα που δείχνουν ότι πολλά από αυτά τα νέα φάρμακα δεν είναι αποτελεσματικά από μόνα τους, αλλά σε συνδυασμό με κλασικά κυτταροτοξικά φάρμακα, οπότε είναι απαραίτητο να αναπτυχθούν στρατηγικές μελέτης του τρόπου με τον οποίο θα συνδυαστούν καλύτερα αυτές οι κατηγορίες φαρμάκων. ΕΠΙΛΟΓΟΣ Η μέχρι τώρα προσέγγιση τόσο στην θεραπεία, όσο και στην ανάπτυξη νέων αντινεοπλασματικών φαρμάκων, βασιζόταν στην αρχή ότι όλοι οι όγκοι που προέρχονται από το ίδιο όργανο πρέπει να αντιμετωπίζονται ως μία οντότητα. Ωστόσο, σύγχρονα δεδομένα από την μοριακή γενετική και από την φαρμοκογενετική έρχονται να διαψεύσουν πλέον αυτή την προσέγγιση 21,22. Σύμφωνα με τα δεδομένα αυτά η καρκινογένεση είναι αποτέλεσμα μιας σειράς γενετικών αλλαγών. Κοινές τέτοιες αλλαγές είναι δυνατόν να παρατηρούνται σε όγκους με διαφορετικό όργανο προέλευσης, οι οποίοι παρουσιάζουν ίδιους «στόχους» για θεραπευτική προσέγγιση. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί το Imatinib το οποίο έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα τόσο έναντι της χρονίας μυολεγενούς λευχαιμίας, όσο και έναντι των στρωματικών όγκων του πεπτικού (Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST), δύο όγκους με διαφορετική προέλευση, αλλά με παρόμοιες γενετικές αλλαγές ενζύμων της οικογένειας των τυροσινικών κινασών που ελέγχουν μονοπάτια κυτταρικής ανάπτυξης. Η επιτυχής ανάπτυξη νέων αντινεο

9 πλασματικών φαρμάκων πλέον προϋποθέτει την ανακάλυψη ενός μορίου «στόχου» (π.χ. ένζυμα που παίζουν σημαντικό ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό), την κατασκευή φαρμάκων έναντι των «στόχων» αυτών, αλλά και τον καθορισμό των ασθενών που φέρουν τον «στόχο» αυτό. Μελλοντικά οι ασθενείς θα κατατάσσονται με βάση τις γενετικές αλλαγές που θα εκφράζουν στον καρκίνο τους και θα αντιμετωπίζονται με «στοχευμένα» φάρμακα έναντι των αλλαγών αυτών. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. World Health Organization. Life in the 21st century. A vision for all. World Health Organization, Geneva, Switzerland Workman P, Kaye SB. Translating basic cancer research into new cancer therapeutics. Trends Mol Med 2002;8(4 Suppl):S1 S9 3. Brown D, Superti Furga G. Rediscovering the sweet spot in drug discovery. Drug Discov Today 2003 December 1;8(23): Schwartsmann G, Ratain MJ, Cragg GM, Wong JE, Saijo N, Parkinson DR et al. Anticancer drug discovery and development throughout the world. J Clin Oncol 2002 September 15;20(18 Suppl):47S 59S 5. Chu E. Pharmacology of Cancer Chemotherapy. In DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds Principles and Practice in Oncology, 7th ed Philadelphia, Lippincott Raven, 2003: Mann J. Steps to a successful synthesis. Nature 1994 February 17;367(6464): Khleif SN, Curt GA. Animal models in developmental therapeutics. in Cancer Medicine 5th Edition 2000;B.C. Decker Inc. 8. Knowles J, Gromo G. A guide to drug discovery: Target selection in drug discovery. Nat Rev Drug Discov 2003 January;2(1): Liu R, Hsieh CY, Lam KS. New approaches in identifying drugs to inactivate oncogene products. Semin Cancer Biol February;14(1): Suggitt M, Bibby MC. 50 years of preclinical anticancer drug screening: empirical to target driven approaches. Clin Cancer Res 2005 February 1;11(3): Johnson DH. Targeted therapy in nonsmall cell lung cancer: myth or reality. Lung Cancer 2003 August;41 Suppl 1:S3 S8 12. Boyd MR. Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen. PPO updates 1989;3(1) 13. Gibbs JB. Anticancer drug targets: growth factors and growth factor signaling. J Clin Invest 2000;105(9): Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr Abl positive cells. Nat Med 1996 May;2(5): Davignon JP, Graddock JC. The formulation of anticancer drugs. in Helman K, Carter SK, eds, Fundamentals of cancer chemotherapy New York, McGraw Hill, ; Lowe MC, Davis RD. The current toxicology protocol of the National Cancer Institute. in Helman K, Carter SK, eds, Fundamentals of cancer chemotherapy New York,McGraw Hill, ; Schem P, Anderson T. The efficacy of animal studies in predicting clinical toxicity of cancer chemotherapeutic drugs. Int J Clin Pharmacol 1973;8: Conley B.A., Van Echo DA. Antineoplastic drug development. in Perry MC edt, The Chemotherapy source book 2nd Edition, Willaims & Wilkins, ; Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000 February 2;92(3): Hirschfeld S, Pazdur R. Oncology drug development: United States Food and

10 Drug Administration perspective. Crit Rev Hematol/Oncol 2002;42: Lee W, Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML. Cancer pharmacogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development. Oncologist 2005 February; 10(2): Lengauer C, Diaz LA, Jr., Saha S. Cancer drug discovery through collaboration. Nat Rev Drug Discov 2005 May;4(5):

Κεφάλαιο 40 Ένταση και πυκνότητα χορήγησης χημειοθεραπείας

Κεφάλαιο 40 Ένταση και πυκνότητα χορήγησης χημειοθεραπείας Κεφάλαιο 40 Ένταση και πυκνότητα χορήγησης χημειοθεραπείας Χ. Ζουμπλιός ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο ιδανικός στόχος κάθε θεραπευτικής αγωγής είναι η ίαση. Στην κλινική πράξη όμως, για πάρα πολλά νοσήματα ό λων των ειδικοτήτων

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 59 Ο ρόλος των μονοκλωνικών αντισωμάτων στην αντιμετώπιση συμπαγών όγκων

Κεφάλαιο 59 Ο ρόλος των μονοκλωνικών αντισωμάτων στην αντιμετώπιση συμπαγών όγκων Κεφάλαιο 59 Ο ρόλος των μονοκλωνικών αντισωμάτων στην αντιμετώπιση συμπαγών όγκων Χ. Π. Καλόφωνος Π. Δ. Γρίβας ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που διέπουν την πορεία της κακο ήθους εξαλλαγής

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 41 Γενικές παράμετροι τελικού ελέγχου αξιολόγησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία

Κεφάλαιο 41 Γενικές παράμετροι τελικού ελέγχου αξιολόγησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία Κεφάλαιο 41 Γενικές παράμετροι τελικού ελέγχου αξιολόγησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία Χ. Κουρούσης Λ. Χέλης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η εκτίμηση της ανταπόκρισης στην αντινεοπλασματική θεραπεία αποτελεί συστατικό στοιχείο

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΡΧΕΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΜΑΘΗΜΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΡΧΕΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΜΑΘΗΜΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΡΧΕΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΜΑΘΗΜΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: ΕΠΩΝΥΜΟ: ΟΝΟΜΑ: ΟΜΑΔΑ Α Για τις προτάσεις Α1 μέχρι και Α6 να

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ. Πραγματοποιούν Χειμερινό Σχολείο με Θέμα: «Υποστήριξη ασθενών με καρκίνο και των φροντιστών τους»

ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ. Πραγματοποιούν Χειμερινό Σχολείο με Θέμα: «Υποστήριξη ασθενών με καρκίνο και των φροντιστών τους» ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ Το Τμήμα του, το ΓΟΝ «Άγιοι, το ΠΜΣ «ΜΕΘ και Επείγουσα Νοσηλευτική» και η Ελληνική Εταιρεία Έρευνας και Εκπαίδευσης (ΕΕΝΕΕ) Πραγματοποιούν Χειμερινό Σχολείο με Θέμα: «Υποστήριξη ασθενών με καρκίνο

Διαβάστε περισσότερα

Έννοια. Η αποδοχή της κληρονομίας αποτελεί δικαίωμα του κληρονόμου, άρα δεν

Έννοια. Η αποδοχή της κληρονομίας αποτελεί δικαίωμα του κληρονόμου, άρα δεν 1 1. Αποδοχή κληρονομίας Έννοια. Η αποδοχή της κληρονομίας αποτελεί δικαίωμα του κληρονόμου, άρα δεν μπορεί να ασκηθεί από τους δανειστές του κληρονόμου, τον εκτελεστή της διαθήκης, τον κηδεμόνα ή εκκαθαριστή

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ: ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ-ΔΗΜΟΣΙΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ

ΜΑΘΗΜΑ: ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ-ΔΗΜΟΣΙΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΜΑΘΗΜΑ: ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΟΙΚΟΝΟΜΙΑ-ΔΗΜΟΣΙΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ Σύνταξη: Παπαδόπουλος Θεοχάρης, Οικονομολόγος, MSc, PhD Candidate Κατηγορίες οφέλους και κόστους που προέρχονται από τις δημόσιες δαπάνες Για την αξιολόγηση

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 57 Εκλεκτικοί τροποποιητές των ορμονικών υποδοχέων

Κεφάλαιο 57 Εκλεκτικοί τροποποιητές των ορμονικών υποδοχέων Κεφάλαιο 57 Εκλεκτικοί τροποποιητές των ορμονικών υποδοχέων Ε. Ξυδάκης ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ως γνωστόν, τα οιστρογόνα αποτελούν σημαντικότατους για τη φυσιολογία του οργανισμού παράγοντες.

Διαβάστε περισσότερα

21/11/2005 Διακριτά Μαθηματικά. Γραφήματα ΒΑΣΙΚΗ ΟΡΟΛΟΓΙΑ : ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΚΑΙ ΚΥΚΛΟΙ Δ Ι. Γεώργιος Βούρος Πανεπιστήμιο Αιγαίου

21/11/2005 Διακριτά Μαθηματικά. Γραφήματα ΒΑΣΙΚΗ ΟΡΟΛΟΓΙΑ : ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΚΑΙ ΚΥΚΛΟΙ Δ Ι. Γεώργιος Βούρος Πανεπιστήμιο Αιγαίου Γραφήματα ΒΑΣΙΚΗ ΟΡΟΛΟΓΙΑ : ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ ΚΑΙ ΚΥΚΛΟΙ A Ε B Ζ Η Γ K Θ Δ Ι Ορισμός Ένα (μη κατευθυνόμενο) γράφημα (non directed graph) Γ, είναι μία δυάδα από σύνολα Ε και V και συμβολίζεται με Γ=(Ε,V). Το σύνολο

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ: ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΘΕΩΡΙΑ

ΜΑΘΗΜΑ: ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΘΕΩΡΙΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΘΕΩΡΙΑ Tα Πανεπιστημιακά Φροντιστήρια «ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ» προετοιμάζοντας σε ολιγομελείς ομίλους τους υποψήφιους για τον επικείμενο διαγωνισμό του Υπουργείου Οικονομικών, με κορυφαίο επιτελείο

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 55 Θεραπεία ναυτίας και εμέτου από χημειοθεραπεία

Κεφάλαιο 55 Θεραπεία ναυτίας και εμέτου από χημειοθεραπεία Κεφάλαιο 55 Θεραπεία ναυτίας και εμέτου από χημειοθεραπεία Β. Μπαρμπούνης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ναυτία και ο έμετος που προκαλούνται από τη χορήγηση χημειοθεραπευτικών φαρμάκων είναι μεταξύ των πλέον δυσάρεστων εμπειριών

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 42 Αλκυλιούντες παράγοντες και αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά

Κεφάλαιο 42 Αλκυλιούντες παράγοντες και αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά Κεφάλαιο 42 Αλκυλιούντες παράγοντες και αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά Σ. Ντρουφάκου ΑΛΚΥΛΙΟΥΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι αλκυλιούντες παράγοντες στοχεύουν το DNA και είναι κυτταροτοξικές, μεταλλαξιογόνες

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 7 Ορμόνες και καρκίνος

Κεφάλαιο 7 Ορμόνες και καρκίνος Κεφάλαιο 7 Ορμόνες και καρκίνος Σ. Τσαγκαράκης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ορμονοεξαρτώμενη καρκινογένεση αφορά την πρόκληση νεοπλασματικών εξεργασιών στους ενδοκρινείς αδένες και ιστούς στόχους των ορμονών από ενδογενώς

Διαβάστε περισσότερα

Οι γέφυρες του ποταμού... Pregel (Konigsberg)

Οι γέφυρες του ποταμού... Pregel (Konigsberg) Οι γέφυρες του ποταμού... Pregel (Konigsberg) Β Δ Β Δ Γ Γ Κύκλος του Euler (Euler cycle) είναι κύκλος σε γράφημα Γ που περιέχει κάθε κορυφή του γραφήματος, και κάθε ακμή αυτού ακριβώς μία φορά. Για γράφημα

Διαβάστε περισσότερα

Α) Ανάλογα με τη φύση των κονδυλίων που περιλαμβάνουν οι προϋπολογισμοί διακρίνονται σε:

Α) Ανάλογα με τη φύση των κονδυλίων που περιλαμβάνουν οι προϋπολογισμοί διακρίνονται σε: Ο διαγωνισμός της Εθνικής Σχολής Δημόσιας Διοίκησης προϋποθέτει, ως γνωστόν, συνδυασμό συνδυαστικής γνώσης της εξεταστέας ύλης και θεμάτων πολιτικής και οικονομικής επικαιρότητας. Tα Πανεπιστημιακά Φροντιστήρια

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 2.3: Marketing Κοινωνικών Επιχειρήσεων. Στο παρόν κεφάλαιο παρουσιάζονται εν τάχει τα βασικά

Κεφάλαιο 2.3: Marketing Κοινωνικών Επιχειρήσεων. Στο παρόν κεφάλαιο παρουσιάζονται εν τάχει τα βασικά Κεφάλαιο 2.3: Marketing Κοινωνικών Επιχειρήσεων Περίληψη Κεφαλαίου: Στο παρόν κεφάλαιο παρουσιάζονται εν τάχει τα βασικά χαρακτηριστικά του μείγματος Marketing (Μ.Κ.Τ.), στο πλαίσιο της εύρυθμης λειτουργίας

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 2.4: Τα βασικά στοιχεία ενός Επιχειρηματικού Σχεδίου (Business Plan) Μέσα από αυτό το κεφάλαιο φαίνεται ότι αφενός η σωστή δημιουργία και

Κεφάλαιο 2.4: Τα βασικά στοιχεία ενός Επιχειρηματικού Σχεδίου (Business Plan) Μέσα από αυτό το κεφάλαιο φαίνεται ότι αφενός η σωστή δημιουργία και Κεφάλαιο 2.4: Τα βασικά στοιχεία ενός Επιχειρηματικού Σχεδίου (Business Plan) Περίληψη Κεφαλαίου: Μέσα από αυτό το κεφάλαιο φαίνεται ότι αφενός η σωστή δημιουργία και αφετέρου η σωστή εφαρμογή του Επιχειρηματικού

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 11 Επιδημιολογία του καρκίνου

Κεφάλαιο 11 Επιδημιολογία του καρκίνου Κεφάλαιο 11 Επιδημιολογία του καρκίνου Μ. Παπαδάκου ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι ανθρώπινες απώλειες που προκαλεί ο καρκίνος είναι τεράστιες. Παραμένει η κυριότερη αιτία θανάτου μετά τις καρδιαγγειακές παθήσεις. Σύμφωνα

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 3 Χημική καρκινογένεση

Κεφάλαιο 3 Χημική καρκινογένεση Κεφάλαιο 3 Χημική καρκινογένεση Μ. Μπόνιος Ε. Ρεπάσος Μ. Πούλου Χ. Μελεξοπούλου Μ. Παπαδάκου ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι πρώτες παρατηρήσεις ότι χημικές ουσίες μπορεί να σχετίζονται με τη δημιουργία νεοπλασμάτων τοποθετούνται

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 2 Ιική καρκινογένεση

Κεφάλαιο 2 Ιική καρκινογένεση Κεφάλαιο 2 Ιική καρκινογένεση Σ. Δ. Κοτταρίδης ΕΙΣΑΓΩΓΗ H επιστήμη της ιολογίας συμπεριλαμβάνει μελέτες που στοχεύουν το μηχανισμό με τον οποίο οι ιοί προκαλούν νόσους καθώς επίσης τη χρήση των ιών ως

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΜΠΟΡΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΜΠΟΡΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΜΠΟΡΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ Διδάσκων : Πομπιέρη Βασιλεία, Δικηγόρος, LLM UCL Πτωχευτικό Δίκαιο Σημαντικότερες ρυθμίσεις σε προπτωχευτικό στάδιο. Εισαγωγή της διαδικασίας συνδιαλλαγής Σκοπός Η διάσωση και εξυγίανση

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ: Aποτελεσματικότητα της νομισματικής και δημοσιονομικής πολιτικής σε μια ανοικτή οικονομία

ΘΕΜΑ: Aποτελεσματικότητα της νομισματικής και δημοσιονομικής πολιτικής σε μια ανοικτή οικονομία ΘΕΜΑ: ποτελεσματικότητα της νομισματικής και δημοσιονομικής πολιτικής σε μια ανοικτή οικονομία Σύνταξη: Μπαντούλας Κων/νος, Οικονομολόγος, Ms Χρηματοοικονομικών 1 Η πρώτη θεωρία σχετικά με τον αυτόματο

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 63 Μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα στην ογκολογία

Κεφάλαιο 63 Μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα στην ογκολογία Κεφάλαιο 63 Μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα στην ογκολογία Μ. Σαμάρκος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (Non steroidal anti inflammatory drugs, NSAID ΜΣΑΦ) είναι μια κατηγορία φαρμάκων

Διαβάστε περισσότερα

ΑΣΕΠ 2000 ΑΣΕΠ 2000 Εμπορική Τράπεζα 1983 Υπουργείο Κοιν. Υπηρ. 1983

ΑΣΕΠ 2000 ΑΣΕΠ 2000 Εμπορική Τράπεζα 1983 Υπουργείο Κοιν. Υπηρ. 1983 20 Φεβρουαρίου 2010 ΑΣΕΠ 2000 1. Η δεξαμενή βενζίνης ενός πρατηρίου υγρών καυσίμων είναι γεμάτη κατά τα 8/9. Κατά τη διάρκεια μιας εβδομάδας το πρατήριο διέθεσε τα 3/4 της βενζίνης αυτής και έμειναν 4000

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 26 Χειρουργική των μεταστάσεων

Κεφάλαιο 26 Χειρουργική των μεταστάσεων Κεφάλαιο 26 Χειρουργική των μεταστάσεων Γ. Σαββανής 414 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ένα από τα χαρακτηριστικά των κακοήθων όγκων είναι η ικανότητά τους να δημιουργούν μεταστάσεις οι οποίες αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΘΕΜΑ. Μορφές δημόσιου δανεισμού. Σύνταξη: Παπαδόπουλος Θεοχάρης, Οικονομολόγος, MSc, PhD Candidate

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΘΕΜΑ. Μορφές δημόσιου δανεισμού. Σύνταξη: Παπαδόπουλος Θεοχάρης, Οικονομολόγος, MSc, PhD Candidate ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟ ΘΕΜΑ Μορφές δημόσιου δανεισμού Σύνταξη: Παπαδόπουλος Θεοχάρης, Οικονομολόγος, MSc, PhD Candidate 1 Ανάλογα με την πηγή προελεύσεως των πόρων Με βάση το κριτήριο αυτό, ο δανεισμός διακρίνεται

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 9 Ο κυτταρικός κύκλος

Κεφάλαιο 9 Ο κυτταρικός κύκλος Κεφάλαιο 9 Ο κυτταρικός κύκλος Γ. Ρήγας Α. Αθανασίου 127 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Κάθε ζωντανός οργανισμός αποτελείται από μονάδες που ονομάζονται κύτταρα, τα οποία συγκροτούν ομάδες, τα όργανα, που με την σειρά τους

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 64 Τα οπιοειδή στην αναλγησία του χρόνιου καρκινικού πόνου

Κεφάλαιο 64 Τα οπιοειδή στην αναλγησία του χρόνιου καρκινικού πόνου Κεφάλαιο 64 Τα οπιοειδή στην αναλγησία του χρόνιου καρκινικού πόνου Χ. Μπούκης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο καρκινικός πόνος είναι κυρίως χρόνιος πόνος, η διάρκεια του είναι μεγαλύτερη των 3 μηνών, εμφανίζεται σχεδόν καθημερινά,

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 22 Πολυσυστηματική πολυπαραγοντική προσέγγιση του καρκίνου

Κεφάλαιο 22 Πολυσυστηματική πολυπαραγοντική προσέγγιση του καρκίνου Κεφάλαιο 22 Πολυσυστηματική πολυπαραγοντική προσέγγιση του καρκίνου Κ. Σ. Γεννατάς ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αρχική αντιμετώπιση ενός ασθενούς με καρκίνο διαιρείται σε τρία στάδια: α) τη διάγνωση, β) τη σταδιοποίηση,

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 38 Κυτταρικός κύκλος, φαρμακευτική αντίσταση και ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53

Κεφάλαιο 38 Κυτταρικός κύκλος, φαρμακευτική αντίσταση και ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 Κεφάλαιο 38 Κυτταρικός κύκλος, φαρμακευτική αντίσταση και ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 Δ. Μουρατίδου Α. Μπούτης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ανάμεσα σε όλα τα φαινόμενα που σχετίζονται με τη διατήρηση ενός κυτταρικού πληθυσμού,

Διαβάστε περισσότερα

1. Σε περίπτωση κατά την οποία η τιμή ενός αγαθού μειωθεί κατά 2% και η ζητούμενη

1. Σε περίπτωση κατά την οποία η τιμή ενός αγαθού μειωθεί κατά 2% και η ζητούμενη Tα Πανεπιστημιακά Φροντιστήρια «ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ» προετοιμάζοντας σε ολιγομελείς ομίλους τους υποψήφιους για τον επικείμενο διαγωνισμό του Υ- πουργείου Οικονομικών και στοχεύοντας στην όσο το δυνατό πληρέστερη

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΑΤΤΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΩΝ ΕΓΚΛΗΜΑΤΩΝ. ΟΜΙΛΗΤΗΣ Υπαστυνόμος Α ΡΑΓΚΟΣ Κωνσταντίνος

ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΑΤΤΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΩΝ ΕΓΚΛΗΜΑΤΩΝ. ΟΜΙΛΗΤΗΣ Υπαστυνόμος Α ΡΑΓΚΟΣ Κωνσταντίνος ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΑΤΤΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΩΝ ΕΓΚΛΗΜΑΤΩΝ ΟΜΙΛΗΤΗΣ Υπαστυνόμος Α ΡΑΓΚΟΣ Κωνσταντίνος ΑΠΑΤΗ Αδίκημα διαχρονικό. Εξελίσσεται και μετασχηματίζεται. Η δημιουργία εκτεταμένου ηλεκτρονικού δικτύου

Διαβάστε περισσότερα

Εξαναγκασμένες ταλαντώσεις, Ιδιοτιμές με πολλαπλότητα, Εκθετικά πινάκων. 9 Απριλίου 2013, Βόλος

Εξαναγκασμένες ταλαντώσεις, Ιδιοτιμές με πολλαπλότητα, Εκθετικά πινάκων. 9 Απριλίου 2013, Βόλος ιαφορικές Εξισώσεις Εξαναγκασμένες ταλαντώσεις, Ιδιοτιμές με πολλαπλότητα, Ατελείς ιδιοτιμές Εκθετικά πινάκων Μανόλης Βάβαλης Τμήμα Μηχανικών Η/Υ Τηλεπικοινωνιών και ικτύων Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας 9 Απριλίου

Διαβάστε περισσότερα

Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία

Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία Κλασικός Αθλητισμός Δρόμοι : Μεσαίες και μεγάλες αποστάσεις Ταχύτητες Σκυταλοδρομίες Δρόμοι με εμπόδια Δρόμοι Μεσαίων και Μεγάλων αποστάσεων Στην αρχαία εποχή ο δρόμος που είχε

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΙΖΩΝ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ. Από τι προκαλείται η κατάθλιψη?

ΜΕΙΖΩΝ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ. Από τι προκαλείται η κατάθλιψη? Η μείζων κατάθλιψη ανήκει σε μια κατηγορία ψυχικών διαταραχών που ονομάζονται διαταραχές της διάθεσης. Η κατάθλιψη είναι αρκετά συχνή. Υπολογίζεται ότι 15 στους 100 ανθρώπους θα πάθουν κατάθλιψη κάποια

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΜΑΘΗΜΑ: ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ Tα Πανεπιστημιακά Φροντιστήρια «ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ» προετοιμάζοντας σε ολιγομελείς ομίλους τους υποψήφιους για τον επικείμενο διαγωνισμό του Υπουργείου Οικονομικών, με κορυφαίο

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 39 In vitro έλεγχος ευαισθησίας στα κυτταροτοξικά φάρμακα

Κεφάλαιο 39 In vitro έλεγχος ευαισθησίας στα κυτταροτοξικά φάρμακα Κεφάλαιο 39 In vitro έλεγχος ευαισθησίας στα κυτταροτοξικά φάρμακα Ε. Μπριασούλης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο διαρκώς αυξανόμενος αριθμός διαθέσιμων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων την τελευταία δεκαετία, προβάλει ισχυρά το

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 25 Γενικές αρχές παρηγορητικής και θεραπευτικής χειρουργικής στην ογκολογία

Κεφάλαιο 25 Γενικές αρχές παρηγορητικής και θεραπευτικής χειρουργικής στην ογκολογία Κεφάλαιο 25 Γενικές αρχές παρηγορητικής και θεραπευτικής χειρουργικής στην ογκολογία Γ. Πλατανιώτης 407 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο χειρουργός ογκολόγος είναι υπεύθυνος πολλές φορές για την αρχική διάγνωση, την σταδιοποίηση

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 53 Η θέση της χημειοπροφυλάξεως στα κακοήθη συμπαγή νεοπλάσματα

Κεφάλαιο 53 Η θέση της χημειοπροφυλάξεως στα κακοήθη συμπαγή νεοπλάσματα Κεφάλαιο 53 Η θέση της χημειοπροφυλάξεως στα κακοήθη συμπαγή νεοπλάσματα Μ. Μ. Βασλαματζής 863 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Παρά τις προσπάθειες για την βελτίωση των θεραπειών σε κακοήθη συμπαγή νεοπλάσματα προχωρημένων σταδίων

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 48 Ανοσοτρποποιητικά αντινεοπλασματικά φάρμακα, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, και αναστολείς του πρωτεοσωματίου

Κεφάλαιο 48 Ανοσοτρποποιητικά αντινεοπλασματικά φάρμακα, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, και αναστολείς του πρωτεοσωματίου Κεφάλαιο 48 Ανοσοτρποποιητικά αντινεοπλασματικά φάρμακα, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, και αναστολείς του πρωτεοσωματίου Γ. Πανάγος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στο κεφάλαιο αυτό θα αναφερθούμε σε νεότερα φάρμακα που

Διαβάστε περισσότερα

www.cslab.ece.ntua.gr

www.cslab.ece.ntua.gr Ε ό Μ ό Π ί Σ ή Η ό Μ ώ Μ ώ Η/Υ Τ έ Τ ί Π ή Υ ώ Εργαστήριο Υπολογιστικών Συστημάτων www.cslab.ece.ntua.gr Διπλωματική εργασία Συγκριτική μελέτη μεθόδων αποθήκευσης αραιών πινάκων σε μπλοκ για την βελτιστοποίηση

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ: ΓΕΝΙΚΟ ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ ΔΙΚΑΣΤΩΝ

ΜΑΘΗΜΑ: ΓΕΝΙΚΟ ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ ΔΙΚΑΣΤΩΝ ΜΑΘΗΜΑ: ΓΕΝΙΚΟ ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΔΙΚΑΙΟ ΔΙΚΑΣΤΩΝ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ : Γεώργιος Κ. Πατρίκιος, Δικηγόρος, ΜΔΕ Δημοσίου Δικαίου, Υπ. Διδάκτωρ Νομικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών. ΘΕΜΑΤΙΚΗ : Η αρμοδιότητα των διοικητικών

Διαβάστε περισσότερα

Ολοκληρωμένη Χωρική Ανάπτυξη. Ειδική Υπηρεσία Στρατηγικής, Σχεδιασμού Και Αξιολόγησης (ΕΥΣΣΑ) Μονάδα Α Στρατηγικής και Παρακολούθησης Πολιτικών

Ολοκληρωμένη Χωρική Ανάπτυξη. Ειδική Υπηρεσία Στρατηγικής, Σχεδιασμού Και Αξιολόγησης (ΕΥΣΣΑ) Μονάδα Α Στρατηγικής και Παρακολούθησης Πολιτικών Ολοκληρωμένη Χωρική Ανάπτυξη Ειδική Υπηρεσία Στρατηγικής, Σχεδιασμού Και Αξιολόγησης (ΕΥΣΣΑ) Μονάδα Α Στρατηγικής και Παρακολούθησης Πολιτικών Ξάνθη, 12 Μαΐου 2015 Χωρική Συνοχή σύνολο αρχών για την αρμονική,

Διαβάστε περισσότερα

Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία

Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία Eισηγητής: Μουσουλή Μαρία Κινητική Μάθηση Μέρος Πρώτο : Ανθρώπινη απόδοση εκτέλεση 1. Εισαγωγή «Η ικανότητα που έχει κάποιος, να πετυχαίνει ένα τελικό αποτέλεσμα με την μεγαλύτερη δυνατή σιγουριά και τη

Διαβάστε περισσότερα

Το Ερευνητικό Μετρό. Το ερευνητικόό µμετρόό του ΕΙΕ ταξιδεύύει στις «γραµμµμέές» σχεδιασµμούύ και ανακάάλυψης φαρµμάάκων.

Το Ερευνητικό Μετρό. Το ερευνητικόό µμετρόό του ΕΙΕ ταξιδεύύει στις «γραµμµμέές» σχεδιασµμούύ και ανακάάλυψης φαρµμάάκων. Το Ερευνητικό Μετρό Το ερευνητικόό µμετρόό του ΕΙΕ ταξιδεύύει στις «γραµμµμέές» σχεδιασµμούύ και ανακάάλυψης φαρµμάάκων. Αθήήνα 2015 Πού συναντά*ε τους *ικροοργανισ*ούς; Παντού!!! Οι 2ιο γνωστές «κρυψώνες»

Διαβάστε περισσότερα

1. Ας υποθέσουμε ότι η εισοδηματική ελαστικότητα ζήτησης για όσπρια είναι ίση με το μηδέν. Αυτό σημαίνει ότι:

1. Ας υποθέσουμε ότι η εισοδηματική ελαστικότητα ζήτησης για όσπρια είναι ίση με το μηδέν. Αυτό σημαίνει ότι: 1. Ας υποθέσουμε ότι η εισοδηματική ελαστικότητα ζήτησης για όσπρια είναι ίση με το μηδέν. Αυτό σημαίνει ότι: α) Ανεξάρτητα από το ύψος της τιμής των οσπρίων, ο καταναλωτής θα δαπανά πάντα ένα σταθερό

Διαβάστε περισσότερα

Ημέρα 4 η (α) Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης. (β) Η απόλυτη υπεραξία. Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης

Ημέρα 4 η (α) Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης. (β) Η απόλυτη υπεραξία. Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης Ημέρα 4 η (α) Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης (β) Η απόλυτη υπεραξία Αγορά και πώληση της εργασιακής δύναμης Στο κεφάλαιο για την αγορά και την πώληση της εργατικής δύναμης (ελληνική έκδοση: τόμος

Διαβάστε περισσότερα

Η ύδρευση της Καρδίτσας Προβλήματα και προοπτικές Ημερίδα, Καρδίτσα 17 Φεβρουαρίου 2006

Η ύδρευση της Καρδίτσας Προβλήματα και προοπτικές Ημερίδα, Καρδίτσα 17 Φεβρουαρίου 2006 Η ύδρευση της Καρδίτσας Προβλήματα και προοπτικές Ημερίδα, Καρδίτσα 17 Φεβρουαρίου 2006 Η διαχείριση του ταμιευτήρα Πλαστήρα: Από τη μελέτη στην εφαρμογή Δημήτρης Κουτσογιάννης Τομέας Υδατικών Πόρων Σχολή

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 49 Αντινεοπλασματικά φάρμακα με περιορισμένες ενδείξεις και αμφισβητούμενης κατάταξης αντινεοπλασματικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα

Κεφάλαιο 49 Αντινεοπλασματικά φάρμακα με περιορισμένες ενδείξεις και αμφισβητούμενης κατάταξης αντινεοπλασματικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα Κεφάλαιο 49 Αντινεοπλασματικά φάρμακα με περιορισμένες ενδείξεις και αμφισβητούμενης κατάταξης αντινεοπλασματικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα Γ. Πανάγος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στο κεφάλαιο αυτό περιελάβαμε κυρίως παλαιότερα

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 20 Σύστημα σταδιοποίησης ΤΝΜ

Κεφάλαιο 20 Σύστημα σταδιοποίησης ΤΝΜ Κεφάλαιο 20 Σύστημα σταδιοποίησης ΤΝΜ Σ. Ξυνόγαλος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα συστήματα σταδιοποίησης των κακοήθων νεοπλασιών είναι μέθοδοι αντικειμενικής εκτίμησης της έκτασης του όγκου σε δεδομένη στιγμή (κυρίως κατά

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 68 Σχεδιασμός κλινικών μελετών και διαχείριση δεδομένων έρευνας

Κεφάλαιο 68 Σχεδιασμός κλινικών μελετών και διαχείριση δεδομένων έρευνας Κεφάλαιο 68 Σχεδιασμός κλινικών μελετών και διαχείριση δεδομένων έρευνας Γ. Η. Πανάγος 1195 ΟΡΘΗ ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΔΙΕΞΑΓΩΓΗΣ ΚΛΙ ΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΏΝ Η ορθή πρακτική διεξαγωγής των κλινικών δοκιμών (GCP) είναι ένα διεθνές

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 51 Συνδυασμένη ακτινο χημειοθεραπεία

Κεφάλαιο 51 Συνδυασμένη ακτινο χημειοθεραπεία Κεφάλαιο 51 Συνδυασμένη ακτινο χημειοθεραπεία Γ. Α. Πλατανιώτης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στην προσπάθεια για αύξηση της κυτταροκτόνου δράσης της ακτινοβολίας στα νεοπλασματικά κύτταρα, έχουν χρησιμοποιηθεί διάφοροι παράγοντες

Διαβάστε περισσότερα

Συνιστώσες Βιώσιμης Ανάπτυξης

Συνιστώσες Βιώσιμης Ανάπτυξης ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΘΕΜΑΤΑ Συνιστώσες Βιώσιμης Ανάπτυξης 1 Η στρατηγική ανάπτυξης των αστικών κέντρων αναπτύσσεται ως συνδυασμός τεσσάρων στοιχείων. Πολυκεντρικότητα Δικτύωση Βελτίωση και ανάπτυξη των υποδομών

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 21 Ποιότητα ζωής και κατάσταση λειτουργικής ικανότητος

Κεφάλαιο 21 Ποιότητα ζωής και κατάσταση λειτουργικής ικανότητος Κεφάλαιο 21 Ποιότητα ζωής και κατάσταση λειτουργικής ικανότητος Ε. Ρεπάσος Γ. Η. Πανάγος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών έχει σημειωθεί κατακόρυφη αύξηση του ενδιαφέροντος σχετικά με

Διαβάστε περισσότερα

α) Το έλλειμμα ή το πλεόνασμα του εμπορικού ισοζυγίου δεν μεταβάλλεται

α) Το έλλειμμα ή το πλεόνασμα του εμπορικού ισοζυγίου δεν μεταβάλλεται 1. Ο πληθωρισμός ορίζεται ως εξής: (Δ= μεταβολή, Ρ= επίπεδο τιμών, Ρ e = προσδοκώμενο επίπεδο τιμών): α) Δ Ρ e /Ρ β) Ρ e / Ρ γ) Δ Ρ/Ρ δ) (Ρ Ρ e )/Ρ 2. Όταν οι εξαγωγές αυξάνονται: α) Το έλλειμμα ή το πλεόνασμα

Διαβάστε περισσότερα

Επιμέλεια σύνταξης απαντήσεων: Μαρία Πέτρα ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ

Επιμέλεια σύνταξης απαντήσεων: Μαρία Πέτρα ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ Κλάδος: ΠΕ 60 ΝΗΠΙΑΓΩΓΩΝ ΕΞΕΤΑΣΗ ΣΤΗ ΔΕΥΤΕΡΗ ΘΕΜΑΤΙΚΗ ΕΝΟΤΗΤΑ (Ειδική Διδακτική και Παιδαγωγικά Γενική Διδακτική) Κυριακή 1-2-2009 ΕΡΩΤΗΜΑ 2ο: Την τελευταία περίπου πενταετία εφαρμόζεται στα νηπιαγωγεία

Διαβάστε περισσότερα

- 1 - Ποιοι κερδίζουν από το εμπόριο αγαθών και υπηρεσιών; Γιατί η άμεση ανταλλαγή αγαθών, ορισμένες φορές, είναι δύσκολο να

- 1 - Ποιοι κερδίζουν από το εμπόριο αγαθών και υπηρεσιών; Γιατί η άμεση ανταλλαγή αγαθών, ορισμένες φορές, είναι δύσκολο να - 1 - Ο παράξενος πραματευτής Ανθολόγιο Ε & Στ τάξης: 277-279 Οικονομικές έννοιες Ανταλλαγή Αντιπραγματισμός Εμπόριο Ερωτήσεις Ποιοι κερδίζουν από το εμπόριο αγαθών και υπηρεσιών; Γιατί η άμεση ανταλλαγή

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 56 Αντίδοτα και φάρμακα διάσωσης από την τοξικότητα της θεραπείας και τις επιπλοκές

Κεφάλαιο 56 Αντίδοτα και φάρμακα διάσωσης από την τοξικότητα της θεραπείας και τις επιπλοκές Κεφάλαιο 56 Αντίδοτα και φάρμακα διάσωσης από την τοξικότητα της θεραπείας και τις επιπλοκές Γ. Πανάγος 985 ΛΕΥΚΟΒΟΡΙΝΗ Συνώνυμα: Calcium Folinate, Citrovorum factor, Φυλλινικό ασβέστιο, LEUCOVO RIN Vials

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 27 Χειρουργική θεραπεία και αντιμετώπιση των πνευμονικών μεταστάσεων

Κεφάλαιο 27 Χειρουργική θεραπεία και αντιμετώπιση των πνευμονικών μεταστάσεων Κεφάλαιο 27 Χειρουργική θεραπεία και αντιμετώπιση των πνευμονικών μεταστάσεων Ι. Τούμπουλης Ί. Μπελένης 452 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Μετά το ήπαρ, οι πνεύμονες αποτελούν το δεύτερο συχνότερο όργανο ε ντόπισης μεταστάσεων

Διαβάστε περισσότερα

ΥΠΑΡΑΧΝΟΕΙΔΗΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ : «ΚΕΡΑΥΝΟΣ ΕΝ ΑΙΘΡΙΑ» Του Δρος Χρήστου Γεωργόπουλου

ΥΠΑΡΑΧΝΟΕΙΔΗΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ : «ΚΕΡΑΥΝΟΣ ΕΝ ΑΙΘΡΙΑ» Του Δρος Χρήστου Γεωργόπουλου ΥΠΑΡΑΧΝΟΕΙΔΗΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ : «ΚΕΡΑΥΝΟΣ ΕΝ ΑΙΘΡΙΑ» Του Δρος Χρήστου Γεωργόπουλου Τι είναι Υπαραχνοειδής αιμορραγία είναι ένας ιδιαίτερος τύπος εγκεφαλικής αιμορραγίας που συνήθως εκδηλώνεται αιφνιδιαστικά

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 8 Τεχνικές μοριακής ιστοπαθολογίας στην Ογκολογία

Κεφάλαιο 8 Τεχνικές μοριακής ιστοπαθολογίας στην Ογκολογία Κεφάλαιο 8 Τεχνικές μοριακής ιστοπαθολογίας στην Ογκολογία Ν. Καπράνος Δ. Ροντογιάννη ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η σύγχρονη ιατρική είναι άρρηκτα δεμένη με την επαναστατική εξέλιξη της μοριακής βιολογίας. Με την εφαρμογή

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 33 Στερεοτακτική ακτινοχειρουργική

Κεφάλαιο 33 Στερεοτακτική ακτινοχειρουργική Κεφάλαιο 33 Στερεοτακτική ακτινοχειρουργική Γ. Ι. Πισσάκας Π. Γεωργοπούλου ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η θεραπευτική μέθοδος της στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής (stereotactic radiosurgery, SRS), υλοποιεί στο μέγιστο την

Διαβάστε περισσότερα

ΕΚ ΤΩΝ ΠΡΟΤΕΡΩΝ ΑΙΡΕΣΙΜΟΤΗΤΕΣ

ΕΚ ΤΩΝ ΠΡΟΤΕΡΩΝ ΑΙΡΕΣΙΜΟΤΗΤΕΣ ΕΚ ΤΩΝ ΠΡΟΤΕΡΩΝ ΑΙΡΕΣΙΜΟΤΗΤΕΣ Πρόοδος εκπλήρωσης Ε.Π. «Περιφέρειας Κεντρικής Μακεδονίας 2014 2020» Εθνική Αρχή Συντονισμού ΕΣΠΑ Ειδική Υπηρεσία Στρατηγικής, Σχεδιασμού & Αξιολόγησης 19 Ιουνίου 2015 ΑΠΟΤΥΠΩΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

2 Η ΠΑΓΚΥΠΡΙΑ ΟΛΥΜΠΙΑ Α ΦΥΣΙΚΗΣ Γ ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ

2 Η ΠΑΓΚΥΠΡΙΑ ΟΛΥΜΠΙΑ Α ΦΥΣΙΚΗΣ Γ ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ ΕΝΩΣΗ ΚΥΠΡΙΩΝ ΦΥΣΙΚΩΝ 2 Η ΠΑΓΚΥΠΡΙΑ ΟΛΥΜΠΙΑ Α ΦΥΣΙΚΗΣ Γ ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ Κυριακή, 16 Απριλίου, 2006 Ώρα: 10:30-13:00 Οδηγίες: 1) Το δοκίµιο αποτελείται από τρία (3) µέρη µε σύνολο δώδεκα (12) θέµατα. 2) Επιτρέπεται

Διαβάστε περισσότερα

Ταξάνες Χ. Πανόπουλος ΠΑΚΛΙΤΑΞΕΛΗ (TAXOL) ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ταξάνες Χ. Πανόπουλος ΠΑΚΛΙΤΑΞΕΛΗ (TAXOL) ΕΙΣΑΓΩΓΗ Κεφάλαιο 46 Ταξάνες Χ. Πανόπουλος 756 Τα κύτταρα υποστηρίζονται από ένα κυτταροσκελετό που αποτελείται από πρωτεϊνικές ίνες. Ένας αστεροειδής σχηματισμός από μικροσωληνίσκους, εκτείνεται από το κέντρο

Διαβάστε περισσότερα

ΚΛΑΔΟΣ: ΠΕ11 ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

ΚΛΑΔΟΣ: ΠΕ11 ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΚΛΑΔΟΣ: ΠΕ11 ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Μάθημα: Ενόργανη Γυμναστική Χρήσιμα θεωρία στο κεφάλαιο της ενόργανης γυμναστικής για το γνωστικό αντικείμενο ΠΕ11 της Φυσικής Αγωγής από τα Πανεπιστημιακά Φροντιστήρια Κολλίντζα.

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 18 Δείκτες ορού επί κακοήθων συμπαγών νεοπλασμάτων

Κεφάλαιο 18 Δείκτες ορού επί κακοήθων συμπαγών νεοπλασμάτων Κεφάλαιο 18 Δείκτες ορού επί κακοήθων συμπαγών νεοπλασμάτων Λ. Κυρίου Μάλλη Μ. Μ. Βασλαματζής ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ιστορία προσδιορισμού νεοπλασματικών δεικτών ξεκινά το 1848 με την α νακάλυψη της μυελωματικής πρωτεΐνης

Διαβάστε περισσότερα

Ψηφιακή Εικόνα. Σημερινό μάθημα!

Ψηφιακή Εικόνα. Σημερινό μάθημα! Ψηφιακή Εικόνα Σημερινό μάθημα! Ψηφιακή Εικόνα Αναλογική εικόνα Ψηφιοποίηση (digitalization) Δειγματοληψία Κβαντισμός Δυαδικές δ έ (Binary) εικόνες Ψηφιακή εικόνα & οθόνη Η/Υ 1 Ψηφιακή Εικόνα Μια ακίνητη

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΒΑΛΟΝΤΑΣ ΤΗΝ ΘΕΩΡΙΑ ΤΟΥ FOUCAULT ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΟΥΣΙΑ ΤΟΥ ΛΟΓΟΥ ΣΤΑ ΜΕΣΑ ΜΑΖΙΚΗΣ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ ΚΑΙ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗΣ

ΠΡΟΒΑΛΟΝΤΑΣ ΤΗΝ ΘΕΩΡΙΑ ΤΟΥ FOUCAULT ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΟΥΣΙΑ ΤΟΥ ΛΟΓΟΥ ΣΤΑ ΜΕΣΑ ΜΑΖΙΚΗΣ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ ΚΑΙ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗΣ ΠΡΟΒΑΛΟΝΤΑΣ ΤΗΝ ΘΕΩΡΙΑ ΤΟΥ FOUCAULT ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΟΥΣΙΑ ΤΟΥ ΛΟΓΟΥ Εργασία για το µάθηµα του εαρινού εξαµήνου του µεταπτυχιακού προγράµµατος του τµήµατος Επικοινωνίας & Μέσων Μαζικής Ενηµέρωσης του Εθνικού

Διαβάστε περισσότερα

Πανεπιστήμιο Πειραιώς. Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών Αναλογιστική Επιστήμη και Διοικητική Κινδύνου

Πανεπιστήμιο Πειραιώς. Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών Αναλογιστική Επιστήμη και Διοικητική Κινδύνου Πανεπιστήμιο Πειραιώς Τμήμα Στατιστικής και Ασφαλιστικής Επιστήμης Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών Αναλογιστική Επιστήμη και Διοικητική Κινδύνου Παραμετρικά Μοντέλα Επιβίωσης που προκύπτουν από μεταβολές

Διαβάστε περισσότερα

ΒΑΣΕΙΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ. Μούλου Ευγενία

ΒΑΣΕΙΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ. Μούλου Ευγενία ΒΑΣΕΙΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΡΧΕΙΑ Ο πιο γνωστός τρόπος οργάνωσης δεδομένων με τη χρήση ηλεκτρονικών υπολογιστών είναι σε αρχεία. Ένα αρχείο μπορούμε να το χαρακτηρίσουμε σαν ένα σύνολο που αποτελείται από οργανωμένα

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 62 Ιντερφερόνες

Κεφάλαιο 62 Ιντερφερόνες Κεφάλαιο 62 Ιντερφερόνες Π. Β. Γκινόπουλος Κ. Α. Λέτσας ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στην δεκαετία του 1970 1980 1,2,3,88, η χρωματογραφική ανάλυση (HPLC) δειγμάτων ορού ασθενών με ιογενή λοίμωξη κατέδειξε τρεις αιχμές (α,β,γ)

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 19 Τρέχοντα δεδομένα και προοπτικές στην οστεομυελική βιοψία

Κεφάλαιο 19 Τρέχοντα δεδομένα και προοπτικές στην οστεομυελική βιοψία Κεφάλαιο 19 Τρέχοντα δεδομένα και προοπτικές στην οστεομυελική βιοψία Δ. Αναγνώστου Κεραμίδα Ε. Πούλιου 355 ΕΙΣΑΓΩΓΗ O τίτλος του βιβλίου που πρόσφατα εκδόθηκε από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO),

Διαβάστε περισσότερα

H εφαρμογή των Συστημάτων Γεωγραφικών Πληροφοριών στα Μοντέλα Συγκοινωνιακού Σχεδιασμού

H εφαρμογή των Συστημάτων Γεωγραφικών Πληροφοριών στα Μοντέλα Συγκοινωνιακού Σχεδιασμού H εφαρμογή των Συστημάτων Γεωγραφικών Πληροφοριών στα Μοντέλα Συγκοινωνιακού Σχεδιασμού Γ. Κατσούλης* Μηχανικός Γεωπληροφορικής και Τοπογραφίας Τ.Ε. Διευθ. Κουρμούλη 2, 11145, Αθήνα Α. Μοσχόπουλος Μηχανικός

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 24 Η χειρουργική στη διάγνωση και σταδιοποίηση του καρκίνου

Κεφάλαιο 24 Η χειρουργική στη διάγνωση και σταδιοποίηση του καρκίνου Κεφάλαιο 24 Η χειρουργική στη διάγνωση και σταδιοποίηση του καρκίνου Ζ. Τουλούμης Κ. Αυγερινός Χ. Δερβένης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η συνεχιζόμενη ανάπτυξη της εξέλιξης της ιατρικής τεχνολογίας κυρίως στον τομέα της απεικόνισης

Διαβάστε περισσότερα

Ποια έντομα είναι εχθροί των φυτών και πώς θα τα αντιμετωπίσετε

Ποια έντομα είναι εχθροί των φυτών και πώς θα τα αντιμετωπίσετε Ποια έντομα είναι εχθροί των φυτών και πώς θα τα αντιμετωπίσετε Δυστυχώς είναι μια πραγματικότητα της ζωής ότι αν διατηρείτε στο σπίτι σας φυτά, υπάρχει πάντα η πιθανότητα να υποστούν ζημίες από βλαβερούς

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 47 Αντιμεταβολίτες

Κεφάλαιο 47 Αντιμεταβολίτες Κεφάλαιο 47 Αντιμεταβολίτες Χ. Πανόπουλος 763 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι αντιμεταβολίτες είναι φάρμακα με δομή όμοια με φυσικές ουσίες, που α παιτούνται για την ομαλή λειτουργία του κυττάρου. Η δομική αυτή ομοιότητα

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 66 Ραδιοϊσοτοπική συστηματική θεραπεία του πόνου από οστικές μεταστάσεις

Κεφάλαιο 66 Ραδιοϊσοτοπική συστηματική θεραπεία του πόνου από οστικές μεταστάσεις Κεφάλαιο 66 Ραδιοϊσοτοπική συστηματική θεραπεία του πόνου από οστικές μεταστάσεις Χ. Γιαννοπούλου ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι οστικές μεταστάσεις αποτελούν ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα των ασθενών με καρκίνο του προστάτη,

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 58 Ορμονικοί χειρισμοί

Κεφάλαιο 58 Ορμονικοί χειρισμοί Κεφάλαιο 58 Ορμονικοί χειρισμοί Α. Ποταμιάνου 1020 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ορμονοθεραπεία στην αντιμετώπιση του καρκίνου και δη του καρκίνου του μαστού έχει χρησιμοποιηθεί για πρώτη φορά πριν από 100 χρόνια. Όλες οι

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 12 Είδη κακοήθων νεοπλασμάτων, ιστολογική ταυτοποίηση, ταξινόμηση των όγκων, ιστολογικός βαθμός κακοήθειας

Κεφάλαιο 12 Είδη κακοήθων νεοπλασμάτων, ιστολογική ταυτοποίηση, ταξινόμηση των όγκων, ιστολογικός βαθμός κακοήθειας Κεφάλαιο 12 Είδη κακοήθων νεοπλασμάτων, ιστολογική ταυτοποίηση, ταξινόμηση των όγκων, ιστολογικός βαθμός κακοήθειας Κ. Πετράκη 185 ΟΡΙΣΜΟΙ Ο όρος όγκος χρησιμοποιήθηκε αρχικώς για να προσδιορίσει μια φλεγμονώδους

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 30 Γενικές αρχές ακτινοθεραπείας

Κεφάλαιο 30 Γενικές αρχές ακτινοθεραπείας Κεφάλαιο 30 Γενικές αρχές ακτινοθεραπείας Ι. Ρ. Κούβαρης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ακτινοθεραπεία είναι η κλινική ογκολογική ειδικότητα αντιμετώπισης του καρκίνου με τη χρήση της ιοντίζουσας ακτινοβολίας. H εξάσκησή της

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΒΟΛΗ ΣΥΛΛΟΓΩΝ ΚΑΙ ΔΡΑΣΕΩΝ ΤΟΥ ΜΟΥΣΕΙΟΥ ΜΠΕΝΑΚΗ ΣΤΟΝ ΠΑΓΚΟΣΜΙΟ ΙΣΤΟ

ΠΡΟΒΟΛΗ ΣΥΛΛΟΓΩΝ ΚΑΙ ΔΡΑΣΕΩΝ ΤΟΥ ΜΟΥΣΕΙΟΥ ΜΠΕΝΑΚΗ ΣΤΟΝ ΠΑΓΚΟΣΜΙΟ ΙΣΤΟ ΠΡΑΞΗ: ΠΡΟΒΟΛΗ ΣΥΛΛΟΓΩΝ ΚΑΙ ΔΡΑΣΕΩΝ ΤΟΥ ΜΟΥΣΕΙΟΥ ΜΠΕΝΑΚΗ ΣΤΟΝ ΠΑΓΚΟΣΜΙΟ ΙΣΤΟ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΟΣ: ΑΡΙΘΜΟΣ ΔΙΑΚΗΡΥΞΗΣ: Αναλυτικός σχεδιασμός πράξης, ανάπτυξη περιεχομένου, δημοσιοποίηση αποτελεσμάτων ΨΣ19/1/12

Διαβάστε περισσότερα

Η διαδικασία της ανάγνωσης

Η διαδικασία της ανάγνωσης Η ΑΝΑΓΝΩΣΗ ΜΕ ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ BRAILLE Η διαδικασία της ανάγνωσης Όλα τα παιδιά, βλέποντα ή μη, μαθαίνουν «αυθόρμητα» να μιλούν, μέσα στο οικογενειακό τους περιβάλλον και αν δεν υπάρχουν προβλήματα ακοής ή άλλα,

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΧΡΗΣΗΣ ΟΥΣΙΩΝ

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΧΡΗΣΗΣ ΟΥΣΙΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΧΡΗΣΗΣ ΟΥΣΙΩΝ Σύμφωνα με τα διεθνή συστήματα ταξινόμησης ICD 10 και DSM IV υπάρχουν 2 κατηγορίες διαταραχών που σχετίζονται με ουσίες. Στην πρώτη κατηγορία εντάσσονται οι διαταραχές που σχετίζονται

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 61 Οι αυξητικοί παράγοντες της λευκής σειράς

Κεφάλαιο 61 Οι αυξητικοί παράγοντες της λευκής σειράς Κεφάλαιο 61 Οι αυξητικοί παράγοντες της λευκής σειράς Ε. Δεμίρη ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η μυελοκαταστολή αποτελεί συχνή παρενέργεια πολλών χημειοθεραπευτικών σχημάτων και αυτό περιορίζει την χορήγησή τους. 1 Επιπλέον

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 54 Διφωσφονικά

Κεφάλαιο 54 Διφωσφονικά Κεφάλαιο 54 Διφωσφονικά Ν. Μυλωνάκης 944 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι οστικές μεταστάσεις είναι συνήθεις σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, του προστάτη, του πνεύμονα, πολλαπλούν μυέλωμα κλπ. Στους συμπαγείς όγκους η εμφάνιση

Διαβάστε περισσότερα

ΤΙΜΕΣ DISNEYLAND RESORT PARIS

ΤΙΜΕΣ DISNEYLAND RESORT PARIS ΤΙΜΕΣ DISNEYLAND RESORT PARIS 09 Νοεµβρίου 2009 01 Απριλίου 2010 DISNEYLAND 4 3 2 1 4 3 2 1 4 3 2 1 CHD ΠΑΚΕΤΟ 2N/3Μ 350 419 558 973 392 475 641 1140 491 607 840 1538 117 ΠΑΚΕΤΟ 3N/4Μ 464 562 760 1353

Διαβάστε περισσότερα

ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΗΣ ΕΝΤΡΟΠΙΑΣ ΣΤΗΝ ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΦΥΣΙΚΗ ΚΑΙ ΤΗ ΣΚΕ ΑΣΗ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ

ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΗΣ ΕΝΤΡΟΠΙΑΣ ΣΤΗΝ ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΦΥΣΙΚΗ ΚΑΙ ΤΗ ΣΚΕ ΑΣΗ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΦΥΣΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΚΑΙ ΦΥΣΙΚΗΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΩΝ ΣΩΜΑΤΙ ΙΩΝ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ Π. ΨΩΝΗΣ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΚΗΣ ΕΝΤΡΟΠΙΑΣ ΣΤΗΝ ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΦΥΣΙΚΗ ΚΑΙ ΤΗ ΣΚΕ

Διαβάστε περισσότερα

Αρχάνες, 10/12/2012 Αρ. Πρωτ: 561

Αρχάνες, 10/12/2012 Αρ. Πρωτ: 561 Αρχάνες, 10/12/2012 Αρ. Πρωτ: 561 ΠΡΟΣΚΛΗΣΗ ΕΚ ΗΛΩΣΗΣ ΕΝ ΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ Η Αναπτυξιακή Ηρακλείου Α.Α.Ε. ΟΤΑ απευθύνει πρόσκληση εκδήλωσης ενδιαφέροντος για την επιλογή Αναδόχου για την κατασκευή ιστοσελίδας

Διαβάστε περισσότερα

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΣΠΗΛΑΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙ ΧΑΡΤΟΓΡΑΦΗΣΗΣ από τον Κοσμά Γαζέα

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΣΠΗΛΑΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙ ΧΑΡΤΟΓΡΑΦΗΣΗΣ από τον Κοσμά Γαζέα ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΣΠΗΛΑΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙ ΧΑΡΤΟΓΡΑΦΗΣΗΣ από τον Κοσμά Γαζέα Πραγματοποιήθηκε με επιτυχία το προγραμματισμένο Εργαστήρι Χαρτογράφησης της Ελληνικής Σπηλαιολογικής Εταιρείας από τις 26 Νοεμβρίου

Διαβάστε περισσότερα

Φροντιστήριο 2: Ανάλυση Αλγόριθμου. Νικόλας Νικολάου ΕΠΛ432: Κατανεμημένοι Αλγόριθμοι 1 / 10

Φροντιστήριο 2: Ανάλυση Αλγόριθμου. Νικόλας Νικολάου ΕΠΛ432: Κατανεμημένοι Αλγόριθμοι 1 / 10 Φροντιστήριο 2: Ανάλυση Αλγόριθμου Εκλογής Προέδρου με O(nlogn) μηνύματα Νικόλας Νικολάου ΕΠΛ432: Κατανεμημένοι Αλγόριθμοι 1 / 10 Περιγραφικός Αλγόριθμος Αρχικά στείλε μήνυμα εξερεύνησης προς τα δεξιά

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 34 Βραχυθεραπεία

Κεφάλαιο 34 Βραχυθεραπεία Κεφάλαιο 34 Βραχυθεραπεία Μ. Ι. Μπαλαφούτα ΕΙΣΑΓΩΓΗ Υπάρχουν δύο τύποι ακτινοθεραπείας, η εξωτερικής δέσμης (Ε ΑΚΘ) ή τηλεθεραπεία και η εσωτερική η οποία υποδιαιρείται στην των κλειστών ραδιενεργών πηγών

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ: Διευκρινήσεις για τη χορήγηση αδειών στους δημοσίους υπαλλήλους βάσει του νέου Υπαλληλικού Κώδικα.

ΘΕΜΑ: Διευκρινήσεις για τη χορήγηση αδειών στους δημοσίους υπαλλήλους βάσει του νέου Υπαλληλικού Κώδικα. ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΕΣΩΤΕΡΙΚΩΝ, ΔΗΜΟΣΙΑΣ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΑΠΟΚΕΝΤΡΩΣΗΣ ΓΕΝΙΚΗ ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ ΔΗΜΟΣΙΑΣ ΔΙΟΙΚΗΣΗΣ ΚΑΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΔΙΑΚΥΒΕΡΝΗΣΗΣ Αθήνα, 14 Μαϊου 2007 Αριθμ. Πρωτ.: ΔΙΔΑΔ/Φ.51/538/12254

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ ΜΑΘΗΜΑ: ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΥ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟΥ ΔΙΚΑΙΟΥ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ : Γεώργιος Κ. Πατρίκιος, Δικηγόρος, Μ.Δ.Ε., Υπ. Δ.Ν Οι κοινές πολιτικές στα πλαίσια της Ευρωπαϊκής Ένωσης : Οικονομική και Νομισματική Πολιτική,

Διαβάστε περισσότερα

ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ στη ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ & ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΚΕΝΤΡΟ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ & ΕΡΕΥΝΑΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟΥ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΘΝΙΚΟ ΜΕΤΣΟΒΙΟ ΠΟΛΥΤΕΧΝΕΙΟ ΣΧΟΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ

ΕΘΝΙΚΟ ΜΕΤΣΟΒΙΟ ΠΟΛΥΤΕΧΝΕΙΟ ΣΧΟΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ ΕΘΝΙΚΟ ΜΕΤΣΟΒΙΟ ΠΟΛΥΤΕΧΝΕΙΟ ΣΧΟΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ ΤΟΜΕΑΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ ΚΑΙ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΥΛΙΚΩΝ Σχεδίαση και Ανάλυση Κατανεμημένων Αλγορίθμων σε Ασύρματα

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΚΟΛΛΙΝΤΖΑ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ: Ιωάννης Πέντας, Πολιτικός Επιστήμων Θέματα 1 ης Συνάντησης 1) Αναφερθείτε στην έννοια του έθνους και συνδυάστε την με τις έννοιες δημόσιο και γενικό συμφέρον. 2) Ποιες οι θέσεις Μαξ Βέμπερ για

Διαβάστε περισσότερα

ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΗΣ ΚΡΗΤΙΚΗΣ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑΣ ΠΟΤΩΝ ΚΑΙ ΤΡΟΦΙΜΩΝ

ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΗΣ ΚΡΗΤΙΚΗΣ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑΣ ΠΟΤΩΝ ΚΑΙ ΤΡΟΦΙΜΩΝ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΗΣ ΚΡΗΤΙΚΗΣ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑΣ ΠΟΤΩΝ ΚΑΙ ΤΡΟΦΙΜΩΝ ΣΥΓΓΡΑΦΙΚΗ ΟΜΑΔΑ: Δημήτριος Σαμψών Ελευθερία Πατρικαλάκη Αντώνης Μαραγκάκης Ηλίας Σπανάκης Χημικός Μηχανικός Μηχανικός Περιβάλλοντος Μηχανολόγος

Διαβάστε περισσότερα

ΑΙΤΙΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ Αίτια πριν τη γέννηση

ΑΙΤΙΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ Αίτια πριν τη γέννηση ΝΟΗΤΙΚΗ ΥΣΤΕΡΗΣΗ Ο ορισμός που δίνεται από το DSM IV και το ICD 10 ορίζει τη νοητική υστέρηση ως την ύπαρξη νοητικού πηλίκου μικρότερου από 70, όπως αυτό ορίζεται από τα ψυχομετρικά τεστ. Πρέπει επίσης

Διαβάστε περισσότερα

Περιεχόμενο: Τυπικές τεχνικές αναθεώρησης λογισμικού

Περιεχόμενο: Τυπικές τεχνικές αναθεώρησης λογισμικού Περιεχόμενο: Τυπικές τεχνικές αναθεώρησης λογισμικού ΤΥΠΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ (ΤΤΑ) (FORMAL TECHNICAL REVIEWS) Η ΤΤΑ είναι μια δραστηριότητα εξασφάλισης της ποιότητας του λογισμικού που πραγματοποιείται

Διαβάστε περισσότερα