BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA METABOLIČKA STABILNOST LEKOVA

Transcript

1 BITRAFRMAIJA LEKVA METABLIČKA TABILT LEKVA D. DR BJA MARKVIĆ REAKIJE BITRAFRMAIJE LEKVA METABLIZAM (BITRAFRMAIJA) LEKVA VIŠETEPEI PRE KJIM E LEK, EZIMKI KATALIZVAIM EMIJKIM REAKIJAMA, PREVDI U JEDA ILI VIŠE METABLITA VI ILJ: METABLITI - PRIZVDI REAKIJA BITRAFRMAIJE LEKVA RAZLIČITE BIE D BIA PLAZG LEKA: PLARIJA, IDRLUBILIJA JEDIJEJA, JIZVAIJA PRI FIZILŠKM p, MAJE VEZAA ZA PRTEIE PLAZME I TKIVA, MAJE DEPVAA U MATIMA, TEŽE PRLAZE ĆELIJKE MEMBRAE, LAKŠE E ELIMIIŠU 1

2 ZAČAJ METABLIZMA LEKVA ZAVRŠETAK DELVAJA LEKA (BIIAKTIVAIJA, DETKIKAIJA, ELIMIAIJA) BIAKTIVAIJA LEKA (AKTIVI METABLITI, PRDRUG, TKIFIKAIJA) ITERAKIJE LEKA TEREELEKTIVT KTRLA METABLIZMA ZAČAJ AJ METABLIZMA LEKVA LIPFILI LEKVI (E IZLUČUJU UJU E) IDRFILI METABLITI (IZLUČUJU UJU E) RATVRLJIVI U VDI PVEĆAJE REALE EKKREIJE i MAJEJE TUBULARE REAPRPIJE LIPFILI LEKVA 2

3 KJUGAIJA A GLUKURKM KIELIM ELIMIAIJA URIM 9 -TETRAIDRKAABIL / 9 -T, zavisno od numeracije, poznat i kao 1 -T / psihoaktivni sastojak marihuane FARMAKLŠKI AKTIVI isto (slično) delovanje l 3 hidroksilacija -demetilovanje l METABLITI FARMAKLŠKI IAKTIVI (proces detoksikacije) o DIAZEPAM KAZEPAM različito delovanje ( 3 ) 2 -dealkilovanje 2 FEL farmakološki aktivan sulfokonjugat farmakološki inaktivan rastvorljiv u vodi, brza renalna ekskrecija iproniazid antidepresiv toksični 3 izoniazid antituberkulotik FEAETI 2 5 -hidroksi derivat 3

4 EMIJKI APEKT METABLIZMA /BITRAFRMAIJE/ LEKVA REAKIJE PRVE FAZE (FUKIALIZAIJA, TJ. DERIVATIZAIJA) UVĐEJE VI PLARI FG (KIDAIJA/IDRKILAIJA), ZAMEA PTJEĆI FG (REDUKIJA), DEMAKIRAJE PTJEĆI PLARI GRUPA (IDRLIZA) REAKIJE DRUGE FAZE (KJUGAIJA REAKIJE DETKIKAIJE) DEŠAVAJU E A AMM LEKU ILI A JEGVIM METABLITIMA I FAZE (ILJ - PVEĆAJE EKKREIJE LEKA) PREGLED AJVAŽIJI IJI REAKIJA BITRAFRMAIJE LEKVA REAKIJE I FAZE KIDAIJE I KIGEAIJE: oksidacije alkohola i aldehida IDRKILAIJE (KIGEAIJE) - alifatičnih - cikličnih i - aromatičnih jedinjenja deaminacije dealkilovanje dehalogenacije REDUKIJE: aldehida i ketona azo grupe nitro grupe dehalogenacije IDRLIZE: estara amida karbamata epoksida fosfata REAKIJE II FAZE KJUGAIJE sa: glukuronskom kiselinom (glukuronidacije) sulfatnom grupom (sulfokonjugacije) metil grupom (metilovanje) acetil grupom (acetilovanje) glicinom, glutaminom i drugim amino kiselinama glutationom-stvaranje merkapturnih kiselina 4

5 LEK I FAZA oksidacija, redukcija, hidroliza METABLIT I FAZE II FAZA konjugacija KJUGAT APIRI ALIILA KIELIA GLUKURID REALA EKKREIJA PAIVA DIFUZIJA ITEMKA IRKULAIJA JETRA BILIJARA EKKREIJA ETEREPATIČA IRKULAIJA ŽUČ TAK REV 5

6 UDBIA LEKA U RGAIZMU i ULGA REAKIJA BITRAFRMAIJE LEK (ksenobiotik) UDBIA LEKA APRPIJA APRPIJA BITRAFRMAIJA DITRIBUIJA ELIMIAIJA R A P D E L A vodena faza IDRFILI LEKVI LIPFILI LEKVI lipidna faza LIPFILT I METABLIZAM ELIMIAIJA (izlučivanje) reakcije II faze reakcije I faze 2 2 VIK LIPFILI LEKVI - BIMA METABLIZAM IKLIPFILI (IDRFILI) LEKVI - METABLIZAM U BUBREZIMA B I T R A F R M A I J A APRPIJA, DITRIBUIJA, METABLIZAM, EKKREIJA /ADME/ želudac dvanaestopal. crevo APRPIJA portalna vena EKKREIJA BUBREZI REVA JETRA sistemska cirkulacija DITRIBUIJA METABLIZAM 6

7 srce pluća jetra METABLIZAM PRVG PRLAZA GIT bubrezi EFEKAT T PRVG PRLAZA LEKA PREITEMKI METABLIZAM (FIRT-PA EFFET) GIT JETRA ITEMKA IRKULAIJA PRIMER LEKA, KJI E ZBG EFEKTA PRVG PRLAZA, E MŽE PRIMEITI RAL: LIDKAI 3 GATRITETIALI TRAKT GIT i ZID REVA ZBG EFEKTA PRVG PRLAZA, IMAJU ZAČAJ MAJEU BIRAPLŽIVT: ITRGLIERI (VAZDILATATR) LIDKAI ATIARITMIK PRPRALL (ATIIPERTEZIV) PETIDI (ARKTIČKI AALGETIK 7

8 METABLIZAM LEKVA EKTRAEPATIČI MIKRZMI EZIMI (KIDAIJA, KJUGAIJA) EPATIČI MIKRZMI EZIMI (KIDAIJA, KJUGAIJA) EPATIČI EMIKRZMI EZIMI (AETILVAJE, ULFVAJE, ALKL/ALDEID DEIDRGEAZE, IDRLIZE, X/RED) EZIMI REAKIJE I FAZE REAKIJE II FAZE ITRM P-450 FLAVI MKIGEAZE PERKIDAZE MAMIKIDAZE ALKL DEIDRGEAZE ALDEID DEIDRGEAZE ALD-KET REDUKTAZE KATI DEIDRGEAZE ALDEID KIDAZE UDP GLUKURIL TRAFERAZE -AETIL TRAFERAZE G--TRAFERAZE AIL-oA GLII TRAFERAZE ULFTRAFERAZE TRAMETILAZE (METILTRAFERAZE) 8

9 ITRM P-450P smešten u endoplazmatičnom retikulumu (jetra i druge ćelije) elektron transportni sistem - oksidacija, monooksigenaze hem protein + flavoprotein sposoban za oksidaciju mnogih različitih ksenobiotika ystein Fe 3+ EMIAL REVIEW Volume 104, Issue 9 (eptember 8, 2004) Mechanism of xidation Reactions atalyzed by ytochrome P450 Enzymes Bernard Meunier, amuël P. de Visser, and ason haik < ADP 2 2 ADP- YP450 reduktaza e P450 ADP + YP MEKLATURA FAMILIJE - YP + ARAPKI BRJ, PR. YP1) UBFAMILIJA PR. YP1A UBFAMILIJA DDATI ARAPKI BRJ KADA JE IDETIFIKVA VIŠE D JEDE UBFAMILIJE, PR. YP1A2 9

10 ITRM P-450P ALIFATIČA IDRKILAIJA ARMATIČA IDRKILAIJA DEALKILVAJE (-, - i -) -KIDAIJA I -KIDAIJA DEAMIAIJA DEALGEVAJE TALI (E YP-450) KIDAIJE MA ALKL- I ALDEID-DEIDRGEAZE KATI-KIDAZE FM IDRLIZE KJUGAIJE 10

11 METABLIZAM LEKVA REAKIJE I FAZE BITRAFRMAIJA LEKVA U PLARE METABLITE mnoge FG učestvuju kao supstrati osnovni mehanizmi: KIDAIJA, REDUKIJA I IDRLIZA prva faza metabolizma lekova dešava se već u toku apsorpcije leka, najčešće pre nego što lek dospe u sistemsku cirkulaciju. ITRM P glavni enzimski sistem za reakcije I faze monoaminooksidaza (MA), alkohol dehidrogenaza, ksantin oksidaza... PREGLED AJVAŽIJI METABLIČKI REAKIJA I FAZE KIDAIJE (BI-KIDAIJE) KIDAIJE) KIDAIJE ALKLA I ALDEIDA - primarni alkoholi - sekundarni alkoholi (alifatični i ciklični) - aldehidi IDRKILAIJE (MKIGEAIJE) UGLJEIKV ATM (-ATM) - oksidacija (hidroksilacija) aromatičnih prstenova - oksidacija olefina - oksidacija benzilnih, alilnih -atoma i -atoma u α-položaju u odnosu na karbonilnu i imino grupu - oksidacija alifatičnih i alicikličnih -atoma 11

12 KIDAIJE (BI-KIDAIJE) nastavak... KIDAIJE KJE UKLJUČUJU UGLJEIK-ETERATM ITEM UGLJEIK-AZT (-) alifatični i aromatični amini; REAKIJE KIDAIJE BEZ EPAJA - VEZE (proizvodi: hidroksilamin, oksim, nitronijum jon, imino, nitrozo i nitro gr.) REAKIJE A EPAJEM - VEZE: KIDATIVE -DEALKILAIJE /terc. amini, supstit.amidi.../ KIDATIVE DEAMIAIJE /prim. amini/ UGLJEIK-KIEIK (-) REAKIJE KIDAIJE UZ EPAJE - VEZE /-DEALKILAIJE/ (etri u alkohole + aldehide) UGLJEIK-UMPR (-) REAKIJE KIDAIJE BEZ EPAJA - VEZE ILI -KIDAIJE (sulfidi u sulfokside i sulfone, tioli u disulfide i sulfonske kiseline) REAKIJEKIDAIJE UZ EPAJE - VEZA ILI -DEALKILAIJE ( tioetri u tiole i aldehide) TALE KIDAIJE - aromatizacije steroidnih hormona BITRAFRMAIJA LEKVA KIDAIJM -KIDAIJA KIDAIJA ALIFATIČI I ALIIKLIČI ATMA ( 2 ) 14 3 heksadekan oksidacija 3 ( 2 ) 14 2 heksadekanol oksidacija 3 ( 2 ) 14 palmitinska kiselina MEGA (ω)-idrkilaija 12

13 PRIMER: KIDAIJA /ω,/ ω-1 ω-1 ω -KIDAIJA PRIMERI: MEGA (ω)-idrkilaija 3 7 oksidacija valproinska kiselina ω ω IDRKI... GLUKURIDAIJA, KIDA. 4-IDRKI... 3 ω R 3 pentobarbiton 4 R 3 cis R 3 trans 13

14 -KIDAIJA KIDAIJA BEZILG ATMA 3 2 KIDAIJA ALILG ATMA 3 3 -glukuronid 3 3 keton heksobarbiton -KIDAIJA PRIMER: KIDAIJA BEZILI I ALILI -ATMA 1 BEZILI I 3 ALILA PLŽAJA 9-TETRAIDRKAABIL 14

15 -KIDAIJA KIDAIJA α ATMA U DU A KARBILU I IMI GRUPU 3 3 DIAZEPAM 3-IDRKI DIAZEPAM KAZEPAM (AKT. METAB.) -KIDAIJA KIDAIJA LEFIA karbamazepin akt. metabolit KIRA stabilniji od arenoksida DIL 15

16 -KIDAIJA ARMATIČA IDRKILAIJA IDRKILA GRUPA koja zamenjuje vodonik u aromatičnom prstenu potiče od MLEKULKG KIEIKA, a E D VDE. Ar + ADP Ar + ADP oksepin benzen arenoksid dihidrodiol KLAIČI PRIMER KIDAIJE ARMATIČG PRTEA JE KIDAIJA BEZEA U FEL fenol -KIDAIJA PŠTE PRAVIL: REAKIJE ARMATIČE IDRKILAIJE E LAK DEŠAVAJU U AKTIVIRAIM ARMATIČIM PRTEVIMA /KJI ADRŽE EDG - BGATI ELEKTRIMA/, DK U DEAKTIVIRAI ARMATIČI PRTEVI /KJI ADRŽE EAG -l, - + R 3,, 2 R/ LAB REAKTIVI ILI REZITETI PREMA KID. Klonidin probenecid 16

17 -KIDAIJA EDG EAG FAVRIZVAA IDRKILAIJA IIBIRAA IDRKILAIJA -KIDAIJA: ARMATIČA IDRKILAIJA fenobarbiton p-položaj amfetamin 3 l l l l l diazepam TETRAIDRDIBEZDIKI EMA KIDAIJE! 17

18 KIDAIJ IJA ETERATMA -KIDAIJA METABLIČKA BITRAFRMAIJA LEKVA KJI ADRŽE AZT UKLJUČUJE -KIDAIE REAKIJE, U KJIMA E DLAZI D EPAJA VEZE -, ALI I E U KJIMA E TA VEZA RAKIDA. D RAKIDAJA VEZE E DLAZI KD PRIMARI ARMATIČI I ETERIKLIČI ARMATIČI JEDIJEJA AZTM, A BIČ E RAKIDA KD ALIFATIČI AMIA I -ALKILARILAMIA VDIKM A α-ugljeikvm ATMU. -KIDAIJA oksim R nitronijum-jon R imino grupa nitrozo grupa nitro grupa -KIDAIJM 1 o i 2 o ALIFATIČI AMIA ATAJU -IDRKILAMII, KIMI, ITRIJUM-JI, IMI-JEDIJEJA, ITRZ- I ITR-PRIZVDI. 18

19 -KIDAIJA KIDAIJA PRIMARI ALIFATIČI AMIA R- 2-2 R- 2 - R-=- primarni amin hidroksilamin oksim KIDAIJA PRIMARI ARMATIČI AMIA (-ARIL- IDRKILAMII) sulfanilamid 2 2 p-hidroksiaminofenilsulfonamid ksidacija sekundarnih amina - hidroksilamini, a zatim -oksidi ksidacija tercijarnih amina - -oksidi, koji se mogu dealkilovati ili redukovati -KIDAIJA KIDATIVA BITRAFRMAIJA TER. AMIA R3 R1 R3 B D R2 R1 : A R1 : R2 A = terc. amini, dealkilovanje B = terc.amini, -oksidacija = -oksid, redukcija i dealkilovanje D = -oksid, redukcija R2 19

20 -KIDAIJA 3 o ALIFATIČI AMII: -KIDI l l hlorfeniramin -KIDAIJA METABLIČKA KIDAIJA A sp 2 AZTU ZWITTER-I IMI-KID 20

21 KIDAIJA -ETERATM (,, ) KIDAIJ IJA α ATMA oksidativna dealkilacija i oksidativna deaminacija KIDAIJA - (-DEALKILAIJA) α R 1 -- R 1 -- sp. R- + = R 2 R 2 R 2 3 o amin karbinolamin 2 o amin aldehid, keton vi amini sa α - vezama podležu α hidroksilaciji. Male alkil grupe, najlakše prva. KIDATIVA -DEALKILAIJA 21

22 PRIMERI: KIDATIVA -DEALKILAIJA imipramin desipramin (akt. met.) bisdemetil imipramin 3 α α o amin propranolol 2 o amin KIDATIVA DEAMIAIJA 1 o AMII - REAKIJA METABLIČKE DEAMIAIJE (ATAJU ALDEIDI ILI KETI) EZIMI: MAMIKIDAZE (MA) I DIAMIKIDAZE (DA) = PRIMER: DEAMIAIJA RADREALIA (REPIEFRIA) 2-2 MA

23 DEALKILAIJA ILI DEAMIAIJA? DEAMIAIJA DEALKILAIJA- ALDEID 1 AMI α α KIDAIJA - (-DEALKILAIJA) α R-- R-- hemiacetal R- + = alkohol fenol aldehid keton fenacetin paracetamol trimetoprim demetil metabolit 23

24 -DEALKILAIJA kodein odeine Morphine morfin PRIMER: -DE DEMETILVAJE -DEALKILAIJA KIDAIJA - (-DEMETILAIJA) RETK! metiltiopurin 6-merkaptopurin DEULFURAIJA Tiopental Pentobarbital 24

25 -KIDAIJA sulfid sulfoksid sulfon l l LRPRMAZI l PRIMER: -KIDAIJA R ulfoksid R ulfon 3 Tioridazin R Mezoridazin 3 R ulforidazin 3 25

26 REAKIJE REDUKIJE (BIREDUKIJE) REDUKIJE KARBILE GRUPE redukcija aldehida u 1 o alkohole redukcija ketona u 2 o alkohole oksidacije i redukcije steroidnih hormona REDUKIJE GRUPA A AZTM redukcije nitro grupe (alifatične i aromatične) redukcija azo-grupe (-=-) redukcija azido-grupe ( 3 ) redukcija -oksida REDUKIJA TALI GRUPA redukcija disulfidne grupe redukcija sulfoksida u sulfid REDUKTIVA I KIDATIVA DEALGEAIJA reduktivna - zamena atoma halogena vodonikom i uklanjanje 2 halogena uz nastajanje = veze oksidativna - zamena halogena i vodonika kiseonikom (nastajanje acilhalogenida ili aldehida, zavisno od strukture) BITRAFRMAIJA LEKVA REDUKIJM VAŽA METABLIČKI PUT ZA EKLIK GRUPA JEDIJEJA: - ALDEIDI I KETI - ALKEI - AZ JEDIJEJA i ITRDERIVATI - ALGEVAI KEBITII REDUKIJA ALDEIDA I KETA 2 R R R=-, -l, - 2,

27 PRIMER: REDUKIJA KETA REDUKIJA ALKEA REDUKIJA AZ JEDIJEJA R 1 -=-R 2 R 1 ---R 2 R1-2+ R 2-2 ARMATIČ AZ JEDIJEJE IDRAZ JEDIJEJE 27

28 METABLIČKA REDUKIJA AZ GRUPE PRIMER: METABLIČKA REDUKIJA AZ GRUPE bakterijske reduktaze u crevima LALAZI 5-AMIALIILA KIELIA AKTIVI METABLIT 28

29 REDUKIJA AZID JEDIJEJA R R ZIDVUDI /antivirotik (AID)/ 3 -Azido-3 -deoksitimidin REDUKIJA ITR JEDIJEJA R- 2 R- 2 ARMATIČA ITR JEDIJEJA REDUKUJU E D AMIA (PREK ITRZ- I IDRKIAMI-ITERMEDIJERA 2-2 nitrobenzen nitrozobenzen fenilhidroksilamin anilin 29

30 PRIMERI: l 2 l hloramfenikol 2 2 l l KLAZEPAM TALE REDUKIJE: - REDUKIJA -KIDA - REDUKIJA ULFKIDA Metabolička redukcija ULIDAK AKTIVI METABLIT PRIMER: REDUKIJA ULFKIDA 30

31 REAKIJE IDRLIZE UPTRATI KJI PDLEŽU IDRLIZI: ETRI KARBKILI KIELIA,TIETRI, ETRI FFRE KIELIE, AMIDI /1,2 I 3 AMIDI, LAKTAMI, UREIDI, IDRAZIDI / EZIMI IDRLIZA ETARA EZIMI ETERAZE IDRLIZA AMIDA EZIMI AMIDAZE IDRLITIČKA RAZGRADJA LEKVA TIPA ETARA VAŽA METABLIČKI PRE: - MAJEJE BILŠKE AKTIVTI, - PREVĐEJE LABIJE AKTIVI (ILI EAKTIVI) BLIKA LEKVA (PRDRUG) U AKTIVE BLIKE R 1 --RR 2 R R 2 EZIMKI KATALIZVAA IDRLIZA ETARA JE LIČA IDRLIZI U ALKALJ REDII. 31

32 MEAIZAM IDRLIZE REAKIJE IDRLIZE R 1 R 2 R 1 + R Aspirin alicilna kiselina sirćetna kiselina Primeri: PRKAI, APIRI, BEZKAI, ALL, ETRADILBEZAT IDRKRTIZ AETAT, PIVAMPIILI IDRLAZE ETERAZE (RAZLIKUJU E P AKTIVTI I P PEIFIČTI PREMA UPTRATIMA) VELIKI BRJ LEKVA TIPA ETARA I AMIDA BITRAFRMIŠE E EZIMKM ILI EEZIMKM IDRLIZM. 32

33 IDRLITIČKA RAZGRADJA LEKVA TIPA AMIDA PRIMARI, EKUDARI I TERIJARI AMIDI, LAKTAMI, UREIDI, IDRAZIDI IDRLIZA - VEZE (PRIJA D IDRLIZE -) R 1 R 2 R 1 + R 2 2 IKLIČI AMIDI I IMIDI U RAZLIČIT TABILI I VIV BRZIA IDRLIZE ZAVII D ELEKTRKI I TERI FAKTRA PRIMERI: LIDKAI, PRKAIAMID, LRAMFEIKL, ALIILAMID, ULFAETAMID, AETAILID, IZIAZID PRIMERI REAKIJE IDRLIZE AMIDAZE 3 2 Prokainamid 3 pora hidroliza ETERAZE Brza hidroliza 2 Prokain 33

34 IZIAZID IDRAZID 4-PIRIDIKARBKILE KI. IDRAZID IZIKTIKE KIELIE 3 LIDKAI 2-(dietilamino)-n-(2,6-dimetilfenil)acetamid METABLIZAM LEKVA REAKIJE II FAZE DETKIKAIJA KJUGAIJA LEK ili METABLIT I FAZE GLUKURKA KIELIA, GLII, ULFAT, GLUTATI... * lat. conjugare ujediniti, združiti 34

35 REAKIJE II FAZE BITRAFRMAIJE (KJUGAIJE) REAKIJA GLUKURIDAIJA ULFKJUGAIJA METILVAJE AETILVAJE ITEZA MERKAPTURI KIELIA ITEZA IPURE KIELIE AGE glukuronska kiselina sulfat - 3 grupa (metionin) sirćetna kiselina cistein, glutation glicin FUKIALA GRUPA - (fenolna, alkoholna), (aromatična, alifatična), - 2 (aromatična, sulfonamidska) - (fenolna, alkoholna), - 2 (aromat. amini) - 2, -, -, (u aminima, hidrazinima i aminokiselinama) -supstitucija, F, l, Br, 2, u alifatičnim i aromatičnim ugljovodonicima - (aromatična) EZIMI TRAFERAZE REAKIJE KJUGAIJE GLUKURIDAIJA pka oko 4 AJUČETALIJA i AJVAŽIJA LEK - ETARKI GLUKURIDI, - ETARKI GLUKURIDI, - GLUKURIDI GLUKURIDI - GLUKURIDI 35

36 KJUGAIJA A GLUKURKM KIELIM KARAKTERITIČA ZA UPTAE KJE U TRUKTURI ADRŽE: grupu /fenolnu, enolnu, alkoholnu (1 o, 2 o i 3 o ), hidroksilnu grupu u ugljenim hidratima/, karboksilnu grupu u aromatičnim i alifatičnim strukturama amino i imino grupu u alifatičnim, aromatičnim i heterocikličnim strukturama sulfhidrilnu grupu Glavni enzim GLUKURIL-TRAFERAZA /unutar mikrozoma/ 1) inteza aktivnog koenzima 2) Transfer glukuronske kiseline na supstrat α-d-udpgk Glucose glukoza 2 X UDP-glukuronat UDP-Glucuronate R P P 2 X R Aktivni koenzim β-glukuronid Uridin-5`-difosfo-α-D-glukuronska kiselina (α-d-udpgk) - koenzim donor, posrednici (enzimi katalizatori) - glukuronil-transferaze (identifikovano 15 različitih) RX: ksenobiotik / metabolit 1 faze GLUKURIDAIJA JEDE FG JE DVLJA DA E BEZBEDI EFIKAA EKKREIJA KJUGATA, DIGLUKURIDAIJA E E JAVLJA!!! 36

37 KJUGATI MAJE TKIČI I IDRLUBILIJI D LEKA MGI KEBITII U LIPLUBILI (REAPRPIJA U BUBREŽIM TUBULIMA) LIPLUBILI BEZE IDRFILI KJUGAT KJUGAIJA [] BEZE FEL (pka 10) p 7,4 0,25% jonizovan FEILGLUKURID (pka 3,4) p 7,4 99,9% jonizovan 4 9 -glukuronid fenilbutazona 3 -GLUKURID Glu fenilbutazon γ -hidroksifenilbutazon 4 9 oksifenbutazon GLUKUR. 3 PRIMER: METABLIZAM FEILBUTAZA 37

38 orto-hinon 3 -DEMETILVAJE MRFI-6-GLUKURID (aktivan metabolit) 2,3-katehol minimalno MRFI-3-GLUKURID (glavni metabolit, neaktivan) PRIMER: METABLIZAM MRFIA PRIMERI: morfin I faza II faza diazepam 38

39 ULFKJUGAIJA ALTERATIVI METABLIČKI PUT GLUKURIDAIJI DMIIRA KD IKI KETRAIJA KEBITIKA MALI JEDTAVI EMIJKI TRUKTURA, /glukuronidacija - hem. složenije supstance, u većim koncentrac./ RAPLŽIVT ULFATA U RGAIZMU JE RELATIV MALA I GRAIČEA AKTIVI BLIK 3-FFADEZI-5-FFULFAT (PAP) EZIMI ULFTRAFERAZE /u citoplazmi jetre i ekstrahepatičkim tkivima/ KATALIZUJU PRE ULFATE GRUPE A IDRKILE I AMI GRUPE UPTRATA TRAFRMAIJA U RGAKE METRE UMPRE KIELIE LAK IZLUČIVAJE i PTPUI GUBITAK FARMAKLŠKG DEJTVA KJUGVAG LEKA R R 1) inteza aktivnog koenzima 2) Transfer sulfata na supstrat 2 ATP P P PAP 3-fosfo adenozin-5-fosfosulfat (PAP) 39

40 PRIMER: ULFKJUGAIJA i GLUKURIDAIJA a 3 Konjugovanje steroidnih struktura sa sulfatima a Estriol-3-sulfat-16-glukuronid Paracetamol glukuronid PARAETAML -(4-hidroksifenil)acetamid 3 -sulfat R 3 R hidroksilamin R sulfatni konjugat R + 3 R 3 nitrenijum jon MEAIZAM TKIČTI ARMATIČI AMIA 40

41 KJUGAIJE A AMIKIELIAMA UČETVUJU UGLAVM ARMATIČE KARBKILE GRUPE, KJE A AMI GRUPAMA AMIKIELIA GRADE AMIDE VEZE GLII + 2 Benzoeva kiselina Glicin ipurna kiselina AJČEŠĆE - GLII, ITEI, GLUTAMIKA KIELIA I METII EŠT REĐE - ARGII I ERI KJUGAIJE A AMIKIELIAMA graničena raspoloživost aminokiselina upstrat: uglavnom aromatične karboksilne grupe (amidske veze) Glukuronidacija je kompetitivan proces e konvertuju se u koenzime, prethodna aktivacija supstrata! ATP 2 oa- 2 AMP 2 --oa 2 --R R=- glicin R=- 2 2 glutamin Acil-oA kompleks + oa R konjugat 41

42 PRIMER: hidroliza I faza II faza KJUGAT ALIILE KIELIE A GLIIM KJUGAIJA A GLUTATIM (ITEZA MERKAPTURI KIELIA) UKLEFIL GLUTAMIKA KIELIA ITEI GLII GLUTATI 42

43 KJUGAIJA A GLUTATIM: DETKIKAIJA Glutation-transferaza Glutation Urin METILVAJE PRE (TRAFER) METIL GRUPE A -ADEZILMETIIA (AM) UZ UČEŠĆE EZIMA METILTRAFERAZA α-metildopa MT = katehol--metiltransferaza 43

44 REAKIJE METILVAJA metiltransferaza Ar- Ar-- 3 AM metiltransferaza R- R-- AM 3 R 2 metiltransferaza R 2-3 AM R E - metiltransferaza -adenozilmetionin R + 3 -METIL, -METIL ILI -METIL METABLITI REAKIJE METILVAJA VAŽE ZA METABLIZAM EDGEI UPTAI (KATELAMIA) -METILVAJE ADREALIA I RADREALIA TVARAJE IAKTIVI METABLITA MT- selektivno -metilovanje samo fenolne grupe na pol adrenalin noradrenalin IKADA DIMETILVAJE! 44

45 Izoproterenol terbutalin Dobar supstrat za MT podleže -metilovanju nije supstrat za MT ne podleže -metilovanju REAKIJE AETILVAJA GLAVI METABLIČKI PRE IAKTIVAIJE MGI KEBITIKA KJI ADRŽE Ar- 2 ILI 2 GRUPE (npr. IZIAZID, ULFAMIDI, p-amialiila KIELIA) AETILVAJE AMI GRUPE JE ČET KJUGAII PRE reakcije acetilovanja i grupa nisu uobičajene AMIGRUPE KJE E AETILUJU MGU E RAZVRTATI U EKLIK PDGRUPA: ARMATIČE, Ar- 2 ALIFATIČE, R- 2 α-ami, R-() 2 IDRAZI i IDRAZID, R- 2 i R-- 2 ULFAMID, Ar- 2 2 TRAFER AETIL GRUPE EZIM -AETILTRAFERAZA KFAKTR AETILKEZIM A (DR AETIL GRUPE) AKEPTR AETIL GRUPE 1 o AMI GRUPA 45

46 AETILVAJE -AETIL TRAFERAZA i AETIL oa AETIL-oA -acetiltransferaza AETILVAJE 2 3 idroliza Izoniazid -Acetilizoniazid Acetilhidrazin Izonikotinska kiselina -oksidacija itohrom P-450 štećenje jetre Kovalentne veze 3, 3 AETILAII PLIMRFIZAM! Biološko poluvreme: min, min Reaktivni intermedijeri 46

47 TABILT LEKVA BRZIA IDRLITIČKE RAZGRADJE: ELEKTRKI I TERI FAKTRI Kombinovani sterni i elektronski efekt PVEĆAJE EMIJKE I METABLIČKE TABILTI 2 PRKAI 2 2 Et LIDKAI 2 Et 2 lokalni anestetik osetljiv na esteraze kratko delovanje orto metil grupe - sterne smetnje amid mnogo stabilniji od estra (elektronski efekt) produženo delovanje TERI I ELEKTRKI FAKTRI TABILT LEKVA BLKATRI METABLIZMA BRAZLŽEJE Metabolizam lekova se često dešava na specifičnim položajima. Uvođenje grupa u osetljive položaje da bi se sprešila reakcija Povećanje metaboličke stabilnosti i biološkog poluvremena Me Me Me Me Me Me Me Me 6 Megestrol Acetate 6 Me Metabolism Blocked Metabolic xidation ralni kontraceptiv kratako biološkopoluvreme 47

48 TABILT LEKVA UKLAJAJE/ZAMEA ETLJIVI METABLIČKI GRUPA ZAMEA A METABLIČKI TABILIJM GRUPM - 3 sa -l osetljiva grupa Me neosetljiva, metabolički stabilna l Metabolism TLBUTAMIDE Metabolism BRZA EKKREIJA KRATAK PLUŽIVT TABILT LEKVA IFTIG ETLJIVI METABLIČKI GRUPA ALBUTAML neosetljiva osetljiva grupa 2 Me Me Me hift Group Me 2 Me Me albutamol Me 2 Inactive atechol -Methyl Transferase Me Me Me atechol -Methyl Transferase 48

49 TABILT LEKVA UVĐEJE ETLJIVI METABLIČKI GRUPA BRAZLŽEJE koristi se za smanjenje metaboličke stabilnost i poluživota leka kod lekova koji se veoma dugo zadržavaju u telu i dovode do neželjenih efekata uvođenje grupa za koje se zna da su podložne I ili II fazi metaboličkih reakcija 2 Me 2 Me l l 2 L L Resistant to metabolism Excessively long half life Metabolically susceptible 2 ATI-ARTRITII AGE TABILT LEKVA UVĐEJE ETLJIVI METABLIČKI GRUPA PRIMER: ATIATMATIK 4 3 Me Me romakalim 2 Et labile Me 4 3 Me Me UK labile 2 UK Me Me Me dovodi do neželjenih kardiovaskularnih efekata, kada dospe u krvotok uvode se metabolički nestabilne grupe, tako da se jedinjenje brzo metaboliše 49

50 TEREEMIJKI APEKTI METABLIZMA LEKVA MLEKULI LEKVA + BIMLEKULI = BILŠKI DGVR BIMLEKULI - IRALI /PRAVE RAZLIKU IZMEĐU IZMERA MLEKULA LEKA /IZMERI - JEDAK AKTIVI, AM JEDA IZMER JE AKTIVA ILI JEDA IZMER DELUJE KA ATAGIT DRUGM TEREEMIJKI FAKTRI IMAJU ZAČAJU AJU ULGU U METABLIZMU LEKVA JER U U RGAIZMU UVEK PRIUTI AIMETRIČI MLEKULI, A E JIVE RAEMKE MEE. KADA PTIČKI AKTIVA MAKRMLEKUL (PR. EZIM) REAGUJE A RAEMKM MEM EKG IRALG LEKA ATAJU DVA RAZLIČITA KMPLEKA KJA IMAJU RAZLIČITE FIZIČKE, EMIJKE BIE, A AMIM TIM I RAZLIČITU BILŠKU AKTIVT KEPT: TRI META VEZIVAJA TEREEMIJKI APEKTI METABLIZMA LEKVA LUČAJEVI KADA JE AM JEDA EATIMER LEK, A IRALI LEKVI E PRIMEJUJU KA RAEMKE MEE VELIKI BRJ LEKVA DELUJE AM PREK JEDG IZMERA, ALI E U TERAPIJI PRIMEJUJU U BLIKU RAEMATA (npr. KD β-adreergički BLKATRA DELUJU LEVAKTIVI IZMERI) JER E IZMERI TEŠK RAZDVAJAJU. RAEMAT TREBA DAVATI U LUČAJEVIMA KADA IZMEĐU DVA IZMERA PTJE AM KVATITATIVE RAZLIKE U TERAPIJKJ AKTIVTI, A MAJE AKTIVA IZMER IJE DGVRA ZA EŽELJEE EFEKTE. AK EŽELJEE REAKIJE LEKA IZAZIVA MAJE AKTIVA IZMER (AK JE AGLAŠEA TEREELEKTIVT) DA U TERAPIJI TREBA PRIMEJIVATI DGVARAJUĆI PREPARAT IZMERA, A E RAEMKU MEU. 50

51 ZAČAJ AJ METABLIZMA LEKVA PRIMER: ibuprofen AKTIVA METABLIČKA ITERKVERZIJA R-ibuprofen EAKTIVA PTIČKA IZMERIJA I BILŠKA AKTIVT PREMA PRELG-u RAZLIKUJU E DVA VA TIPA TEREPEIFIČTI, D. TEREELEKTIVTI: TEREELEKTIVT UPTRATA (LEKA) KADA E DVA TEREIZMERA JEDG AIMETRIČG UPTRATA (LEKA) METABLIŠU RAZLIČITIM BRZIAMA (AMFETAMI I LIČA JEDIJEJA...) TEREELEKTIVT PRIZVDA (METABLITA) KADA E AIMETRIČI ETAR TVARA TKM PREA METABLIZMA, PA E RAZLIČITIM BRZIAMA MGU FRMIRATI DVA MGUĆA TEREIZMERA (VELIKI BRJ RAZLIČITI REAKIJA REDUKIJE) 51

52 PRIMER: TEREELEKTIVT PRIZVDA (-)-izomer /aktivniji/ Podleže aromatičnoj hidroksilaciji u položaju 7 * VARFARI-a R(+)-enantiomer /manje aktivan/ keto grupa se redukuje u sek. alkoholnu, nastaje novi asimetrični centar u metabolitu (R,) predominantno nastaje jedan stereoizomerni alkohol TEREELEKTIVT PRIZVDA glavni metabolit u plazmi velike razlike u metaboličkim profilima dva enantiomera varfarina PRIMER: REGIELEKTIVT -demetilovanje metoksi grupe u položaju 4 PAPAVERI 52

53 EZIMKA IDRLIZA TEREPEIFIČA - ELEKTIVA ZA DREĐEI RGA 3 * 3 PRILKAI oba izomera imaju lokalno anestetičko dejstvo R(-) izomer - hidrolizuje do toluidina, koji dovodi do methemoglobinemije (+) izomer, ne hidrolizuje, ne dovodi do ovog neželjenog efekta KMPETITIVI METABLIZAM R- i -ETMIDATA Et b 3 Ph P450 a esteraze Ph 3 Ph 3 Ph Et Ph + 3 Et stereoselektivnost enantiomeri hipnotika etomidata - metabolišu se različitim putevima. Aktivni R(+)izomer mnogo brže hidrolizuje od (-) (-)izomer mnogo brže hidroksiluje od R(+) TALIDMID TALIDMID, 2-(2,6-diokso-3-piperidinil)-1-izoindol-1,3(2)-dion BILŠKI ZAČAJ EATIMERA -izomer R-izomer EFIKAA I BEZBEDA PRBLEM TKM ITEZE ATAJAJE MEE IZMERA 53

54 KEBITII/LEKVI KJI E PDLEŽU U METABLIČKIM REAKIJAMA VEĆIA LEKVA, U RAZLIČITM TEPEU, PDLEŽE METABLIČKIM PRMEAMA U RGAIZMU. EKI KEBITII (LEKVI) E IZ RGAIZMA IZLUČUJU EPRMEJEI (E METABLIŠU E U TEPEU KJI E MŽE DETEKTVATI) VEMA U PLARI VEMA IDRLUBILI IMAJU MALE VREDTI KEFIIJETA RAPDELE (log P) saharin VEŠTAČKI ZALAĐIVAČ PRI FIZILŠKM p - PTPU JIZVA pka = 1,6 1,2-benzizotiazol-3(2)-on-1,1-dioksid /o-sulfobenzimid/ FAKTRI KJI UTIČU U A METABLIZAM LEKVA UUTRAŠJI JI VRTA, GEETIČKI FAKTRI (GEET. PLIMRFIZAM) TART, PL, RMI, BLETI... PLJAŠJI IRAA, DIJETA, RAZA REDTVA ZA UŽIVAJE (alkohol, duvan...) FAKTRI KLIE-KRUŽEJA (TM, industrijski zagađivači, insekticidi, herbicidi...) 54

55 REAKIJE BITRAFRMAIJE LEKVA (PREGLED P FUKIALIM GRUPAMA) D. DR JAMIA BRBRIĆ ALKAI IDRKILAIJA ω ili ω-1 I VITR I VIV nema reakcije nema reakcije ω-1 IDRKILAIJA YP ( 2 ) Izuzeci od pravila ω 1 3 METABLIZAM MEPRBAMATA 55

56 ALKEI Metaboličke reakcije molekula koji sadrže alkensku jedinicu (dvostruku vezu) su: - EPKIDAIJA (epoksid-oksiran) - GRAĐEJE PERKIDA i - REDUKIJA YP-450 oksiran + 2 peroksid R- 2 -=---oa redukcija R oa PRIMER: METABLIČKA KIDAIJA = VEZE (GRAĐEJE EPKIDA) 2 KARBAMAZEPI 2 KARBAMAZEPI-10,11-EPKID 2 KARBAMAZEPI-10,11-DIL 56

57 ARMATIČI UGLJVDII ARMATIČA IDRKILAIJA benzen naftalen antracen fenantren R R R R + ema reakcije 3 in vitro 2 3 I VIV (YP 450) Aromatična hidroksilacija Aktivni ili neaktivni metaboliti nema pravila konjugacija sa glukuronskom kiselinom ili sulfokonjugacija II faza konjugacija ETERIKLIČI PRTEVI sulfid sulfoksid sulfon X α X α X + X =,, R R α hidroksilacija -oksid laktam 57

58 ALGEVAI UGLJVDII KIDATIVA ILI REDUKTIVA DEALGEAIJA nema reakcije I VITR nestabilnost F Br F l F ALTA I VIV nestabilnost nema reakcije metabolizam (human) F 3 Br P450 l halotan [F 3 Brl] -Br F 3 Br l F 3 F 3 2 l F 3 F 3 l trifluorosirćetna kis. ALKLI REAKIJE KIDAIJE I KJUGAIJE sekundarni alkohol ciklični ugljovodonik 2 primarni alkohol tercijarni alkohol aromatični ugljovodonik alkohol dehidrogenaza R- 2 R- R- R R 1 - alkohol dehidrogenaza R R 1 58

59 ALKLI KIDAIJA keton Ketone oxidizing agent 4 oxidizing agent arboxylic acid karboksilna kis KJUGAIJA ULFKJUGAT GLUKURID ili 3 3 FELI 2 2 ARMATIČA Aromatic hydroxylation IDRK. 2 METILVAJE Methylation 3 KIDAZE xidase IDRKILAIJA KJUGAIJA (GLUKURIDAIJA i ULFKJUGAIJA) METILVAJE 59

60 MT PRIMER: METABLIZAM KATELETILAMIA ETRI KIDATIV DEALKILVAJE R-- α-hidroksilacija R-- R- + aldehid ili keton fenacetin paracetamol primer: -DEALKILVAJE FEAETIA + 3 etanal 60

61 KJUGAIJA A GLUTATIM: DETKIFIKAIJA Glutation-transferaza Glutation Urin KARBILA JEDIJEJA ALDEIDI I KETI R- oksidacija R- E- ksantin oksidaze, aldehid oksidaze, aldehid dehidrogenaze redukcija R- 2 Ketoni su otporni na oksidaciju, metabolišu se redukcijom R R - R 1 R 1 E- keto reduktaze stereohemija! 61

62 + KARBKILE KIELIE β α R 2 2 R 2 ---oa BETA KIDAIJA ALIFATIČI KARBKILI KIELIA R oa 2 atoma manje od polaznog jedinjenja ( 2 ) 6 - ( 2 ) ( 2 ) 4 3 ( 2 ) 4 3 KARBKILE KIELIE R-- glukuronska kiselina glicin --R R glutamin R---()-( 2 ) METABLIČKA KJUGAIJA KARBKILI KIELIA 62

63 ETRI IDRLIZA ETARA A i LAKTA ETILMETAAT METAKA KI. ETAL METILETAAT ETAKA KI METAL EZIMI ETERAZE suprotna reakcija od esterifikacije ETAR + VDA KARBKILA KI. + ALKL PRIMER ZA ATAJAJE IAKTIVG METABLITA REAKIJM ITRAMLEKULKE ETERIFIKAIJE (ATAJAJE LAKTA) esteraze 3-2 LAKT IAKTIVA METABLIT 63

64 DERIVATI KARBKILI KIELIA AMIDI I i LAKTAMI IDRLIZA R-R > R- + R 1-2 EZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZE I VIV AMIDI U ZAČAJ AJ TABILIJI D ETARA VAŽI EZIMI KJI UČETVUJU U REAKIJAMA BITRAFRMAIJE PEIILIA i EFALPRIA: ETERAZE, AMIDAZE i β-laktamaze 6 α 4 5 AMIDAZE β-laktamaze PRIMER: EFALPRI ETERAZE, +, - 64

65 Ph penicilinaze 2 Penicillin G 3 3 K Ph K K amidaze YP450 3 Penicilin G YP PRIMER: BEZILPEIILI KARBATI KARBAMATI UREA ugljena kiselina -R -R' -R R' R'' karbonat karbamat derivati uree: relativno nereaktivni u rastvorima kiselina ili baza R1 R2 R3 R4 urea ( R 1 =R 2 =R 3 =R 4 = ) -R -R' karbonat -R R' karbamat / 2 ili / 2 ETERAZE / 2 ili / 2 --R 1 + R--- R- + 2 nestabilan R R 1 --R Moguća i reakcija II faze, konjugacija sa glukuronskom kiselinom /primer: meprobamat/ EZIMKI KATALIZVAA IDRLIZA KARBATA I KARBAMATA 65

66 AMII 1 o R R 1 R- 2 R- R-= R- 2 2 R + 2 R 1 R R 1 - R = R 1 2 o R R 1 R R 1 - R R + 3 R 1 R 1 3 o R R R 1 R 1 R 2 R KIDAIJA ALIFATIČI AMIA (YP-450 i FM) AMII REAKIJA -DEALKILVAJA R R 1 R R 1 R R 1 + amini sa α-- nestabilni intermedijer karbinolamin citohrom P ( 3 ) imipramin dezipramin + formaldehid METABLIČKA DEMETILAIJA TERIJARI I EKUDARI AMIA 66

67 AMII REAKIJA METABLIČKE DEAMIAIJE ATAJU ALDEIDI ILI KETI na ugljeniku vezanom za azot mora da postoji najmanje jedan vodonik EZIMI - MAMIKIDAZE (MA) 2-2 MA RADREALI ARMATIČI AMII 3 o Ar amin 3 3 -oksid. -dealk R -oksid. 2 o Ar amin 2 R idroksilamin (2 o ) + R - nitron 2 = 1 o Ar amini hidroksilamini nitrozo ksidacija 1 0 Ar amina je minoran put u odnosu na -acetilovanja i - Ar oksidac. 67

68 AMII REAKIJA METILVAJA Važan primer - BIITEZA ADREALIA IZ RADREALIA R- 2 R-- 3 enzim : feniletanolamin--metil-transferaza RADREALI ADREALI METABLIČK METILVAJE AMIA AMII REAKIJE KJUGAIJE konjugacija konjugacija značajno povećana rastvorljivost u vodi acetilovanje acetiloa -- 3 smanjena rastvorljivost u vodi METABLIČKA KJUGAIJA PRIMARG AMIA GRAĐEJE GLUKURIDA, ULFKJUGATA i AETILVAJE (REAKIJE II FAZE) 68

69 ULFAMIDI 2 ulfanilamid 2 EUPTITUIAI (M- I DIUPTITUIAI) 2 ulfatiazol -acetilovanje Me erastvorljiv ULFAILAMID 2 2 Aryl hydroxylation 2 2 onjugation onjugation onjugation PVEĆAA RATVRLJIVT 2 PVEĆAA RATVRLJIVT MAJEA RATVRLJIVT METABLIZAM ULFAILAMIDA I RATVRLJIVT METABLITA 69

70 TIETRI R--R 1 -demetilovanje - 3 l ( 3 ) 2 hlorpromazin 6-metiltiopurin PRIMERI LEKVA A TIETARKM GRUPM l l ( 3 ) 2 hlorpromazin sulfoksid ( 3 ) 2 sulfon METABLIZAM TIETARA JEDIJEJA A ITR GRUPM ITRGRUPA E METABLIŠE REDUKIJM D AMIA. Redukcioni intermedijeri - kao što je hidroksilamin - mogući karcinogeni primeri lekova sa nitro grupom: LRAMFEIKL METRIDAZL metronidazol METABLIZAM JEDIJEJA A ARILITR GRUPM 70

71 PRIMERI REAKIJA BITRAFRMAIJE (METABLIZMA) LEKVA PRIMERI METABLIZMA: ALIILA KIELIA I DERIVATI REAKIJE II FAZE 2 Glu Glu o-hidroksi--benzoilglicin KJUGAIJA sa glicinom Derivati salicilne kiseline Glukuronid (acetal) Glukuronid (acilal) KJUGAIJA sa glukuronskom kiselinom KIDAIJA Gentizinska kiselina 2,3-dihidroksibenzoeva kiselina 2,3,5-trihidroksibenzoeva kiselina REAKIJE I FAZE 71

72 PARAETAML I p-amifeli AETAILID (visoka toksičnost) % % 2 5 -(4-etoksifenil)acetamid FEAETI (nefrotoksičan, methemoglobinemija) PARAETAML acetaminofen AKTIVA METABLIT acetanilida i fenacetina PARAETAML ~60% ~35% YP2E1* YP1A2 YP3A *indukovan etanolom, izoniazidom KIDATIVI TRE, TKIČT -acetil-p-benzohinon imin 72

73 PRIMERI REAKIJA BITRAFRMAIJE LEKVA PRKAIAMID nepromenjen u urinu, 59% 2 24% brzo 17% sporo 3% nepromenjen u urinu, 85% 1% 0.3% (22%) -dealkilovanje 3 3 -demetilovanje - Demetilovanje (6%) 3 3 PRIMER: METABLIZAM VERAPAMILA demetilovanje - Demetilovanje i i-dealkilovanje - Dealkilovanje (3-4%) Demetilovanje (7%) -demetilovanje demetilovanje - Demetilovanje i -dealkilovanje i -Dealkilovanje i -demetilovanje - i - Demetilovanje (7%) 73

74 PRIMER -dealkilovanje p-hidroksilacija 3`-hidroksilacija ( 3 ) 3 -glukuronidacija -oksidacija 3`-hidroksilacija METABLIZAM IDIAVIRA -dealkilovanje -oksidacija -dealkilovanje AALG IDIAVIRA 3 3 REZITETA A -DEALKILVAJE ( 3 ) 3 PRIMER: GLAVE REAKIJE BITRAFRMAIJE AMFETAMIA (α-metilbezeetaami; 1-FEIL-2-AMIPRPA) p-hidroksiamfetamin = = AMFETAMI = 3 * 2-3 fenilizopropanol karbinolamin fenilaceton 74

75 PRIMER: METABLIZAM LIDKAIA /2-(dietilamino)--(2,6-dimetilfenil)acetamid/ LIDKAI 2,6-dimetilanilin [] [] [] l l sulfoksid sulfon [] [] 3 [] [] 3 -oksid fenol l [] [] l 3 3 -demetilacija -demetil 3 Aktivni metaboliti [] difenol l fenol BITRAFRMAIJA LRPRMAZIA 75

76 I 2 5 aromatična hidroksilacija II glukuronidacija 2 5 II 2 5 sulfokonjugacija 2 5 METABLIZAM FEBARBITA GLUKURIDAIJA ARMATIČA IDRKILAIJA GLUKURIDAIJA METABLIZAM PRPRALLA 76

77 Primer: metabolizam diltiazema -DEMETILVAJE IDRLIZA IAKTIVA METABLIT -DEMETILVAJE AKTIVA METABLIT AKTIVA METABLIT PRIMER: METABLIZAM IFEDIPIA I VITR I I VIV KIDAIJA, ARMATIZAIJA -2 [] IDRKILAIJA IDRLIZA I VIV LAKT (ITRAIKLIČI ETAR) 77

78 PRIMER : Predvidite pomoću hem. struktura, proizvode koji se mogu očekivati kao posledica in vitro i in vivo nestabilnosti aldosterona. 2 ALDTER oxidation oksidac. oksidaze oxidase redukcija 2 konjugacija oksidaze oxidase 2 2 ili

79 PRIMER : a) Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje? b) Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno jedinjenje? 3 ARM. IDRKIL. YP PVEĆAA RATVR. U VDI - 2 3IDRLIZA /ETERAZE/ 3 DEMETILVAJE BLAG PVEĆAA RATVRLJ. U VDI PVEĆAA RATVRLJ. U VDI 2 2 građenje soli p slaba baza PRKAIAMID l = kisela sredina jaka kiselina IDRLIZA amidaze Amidase DEALKILVAJE Dealkylation 2 5 or KJUGAIJA onjugation IDRKILA. ydroxylation

80 PRIMER: a) značite i imenujte FG u prikazanom jedinjenju. FG - neutralne, kisele ili bazne? 3 3 b) Pomoću hemijskih struktura, predvidite in vivo nestabilnost datog jedinjenja. Koji enzimi će katalizovati ovu reakciju?. 3 ETERAZE Esterase 3 Pomoću hemijskih struktura, predvidite in vivo nestabilnost datog jedinjenja. Koji enzimi katalizuju ove reakciju?. 3 ETERAZE Esterase 3 AMIDAZE Amidase 3 ETARKA, AMIDA I KARBATA FG PDLEŽU IDRLIZI 80

81 PRIMER: značite i imenujte FG u tiroksin-a. avedite koje grupe su neutralne, kisele ili bazne. I I 2 2 a I Tiroksin-a I I I 2 2 a I I Tiroksin-a Predvidite, pomoću hemijskih struktura, moguće in vitro i in vivo nestabilnosti tiroksin-natrijuma. I I I I konjugacija I konjugacija I I I tiroksin 2 2 konjugacija konjugacija

82 Reakcije I faze sastoje se iz: deaminacije 1 0 amina i aromatične hidroksilacije. Dva neočekivana metabolita: reakcija gubitka joda (dejodovanje) i reakcija dekarboksilacije I I Aromatična hidroksilacija I I I I 2 2 dezaminacija 2 tiroksin dejodinacija dekarboksilacija I I trijodtironin (T 3 ) I I I PRIMER: Predvidite i napišite strukture proizvoda koji mogu nastati zbog in vitro i in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja In vitro ( 2 ) 2 2 In vivo građenje peroksida aromatična hidroksilacija II II faza faza metabolizma metabolizma KJUGAIJA KJUGAIJA 82

83 PRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje? 3 3 Aromatic Aromat. hydroxylation hidroks. (YP450) 3 3 ompound B Methylation metilovanje Dok se hidroksilacijom poboljšava rastvorljivost u vodi, metilovanjem se rastvorljivost u vodi smanjuje Konjugacijom sa glukuronskom kiselinom nastaje glukuronid, dok konjugacijom sa sumpornom kiselinom nastaje sulfo konjugat. 3 3 onjugation konjug. 3 onjugation konjug. 3 glukuronid ompound B 3 3 ulfokonjugacija 3 vim reakcijama II faze dobijaju se proizvodi sa povećanom rastvorljivošću u vodi. 83

84 PRIMER: bjasniti kojim metaboličkim reakcijama podleže dato jedinjenje. ( 2 ) 5 3 ompound D (exylresorcinol) heksilrezorcinol ( 2 ) 5 3 Aromatic aromat. hydroxylation hidroksil. 3 ( 2 ) 5 3 Methylation metilovanje ( 2 ) 5 3 konjugacija onjugation PRIMER: bjasniti kojim metaboličkim reakcijama podleže dato jedinjenje onjugation konjug. onjugation konjug. 2 2 Reduction redukcija

85 KRIŠĆEA LITERATURA Thomas L. Lemke Review of rganic Functional Groups, Introduction to Medicinal rganic hemistry, Lippincott Williams & Wilkins, Wilson and Gisvold`s Textbook of rganic Medicinal and Pharmaceutical hemistry, 12th Ed., David A. Wiliams, Thomas L. Lemke Foye s Principles of Medicinal hemistry Lippincott Williams & Wilkins, sixth edition, Graham L. Patrick An Introduction to Medicinal hemistry xford University Press, fourth edition, 2009 Gareth Thomas, Medicinal hemistry An Introduction, John Wiley & ons, Ltd, Prof. dr D. Radulović, Prof. dr. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, Prof. dr. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-takić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, Vujić Z, Brborić J, Čudina, Erić, Ivković B, Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, Rendić, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutskobiokemijski fakultet, veučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/

86 PRIMERI ZA VEŽBAJE PRIMERI ZA VEŽBAJE Koje od navedenih reakcija pripadaju reakcijama I faze metabolizma? a) -metilovanje b) konjugacija tiola c) oksidacija alkil grupa d) -acetilovanje e) redukcija -oksida f) alifatična hidroksilacija g) hidroliza laktama Koji od navedenih enzima nisu uključeni u katalizu reakcija I faze metabolizma? a) flavinmonooksigenaze b) monoaminooksidaze (MA) c) glukuroniltransferaze d) esteraze 86

87 PRIMERI ZA VEŽBAJE KJE D AVEDEI REAKIJA E PRIPADAJU REAKIJAMA I FAZE METABLIZMA? A) REDUKIJA KETA B) ULFKJUGAIJA FELA ) KIDAIJA ALKILGRUPA D) IDRLIZA KARBAMATA E) AETILVAJE F) REDUKIJA AZ GRUPE G) REAKIJA DEAMIAIJE KJE D AVEDEI REAKIJA E PRIPADAJU REAKIJAMA II FAZE METABLIZMA? A) METILVAJE FELA B) GRAĐEJE -KIDA ) KIDAIJA ALKIL GRUPA D) AETILVAJE AMIGRUPE E) REDUKIJA ITRGRUPE F) KIDATIVA DEALGEAIJA G) KJUGAIJA A GLUTATIM d navedenih metaboličkih reakcija za amfetamin zaokružite one koje su moguće: a) aromatična hidroksilacija b) hidroksilacija alifatičnog lanca c) reakcija -oksidacije d) oksidativna deaminacija e) sve navedene metaboličke reakcije su moguće 87

88 Prikažite reakciju deaminacije noradrenalina (norepinefrina) 2 noradrenalin Prikažite metaboličke reakcije etanola i enzime koji katalizuju ove reakcije Prikažite metabolizam toluena (metilbenzena) PRIMER: Za koju od sledećih reakcija se može predvideti da će se odigrati kao posledica in vitro nestabilnosti prikazanog jedinjenja? A. oksidacija ketona B. oksidacija aldehida. oksidacija alkil grupe D. aromatična hidroksilacija E. građenje peroksida PRIMER : Za koje od sledećih reakcija se može predvideti daće se odigrati kao posledica in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja? A. Konjugacija B. Aromatična hidroksilacija. ksidacija aldehida D. ksidacija ketona E. Jedinjenje je stabilno 88

89 PRIMER: Kojim vrstama metaboličkih reakcija podleže funkcionalna grupa označena brojem 2 u jedinjenju A? A. konjugaciji sa sumpornom kis. B. konjugaciji sa glukuronskom kis. metilovanju D. hidrolizi E. konjugaciji sa glutaminom 2 1 F F 3 4 PRIMER: bjasnite vrste metaboličkih reakcija kojima pripadaju prikazane reakcije? a) 2 2 b) 89

90 PRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama pripadaju prikazane reakcije? a) l l b) c) d) 3 + PRIMER: upstrati za reakciju metilovanja su: PRIMER: Metil grupa se prenosi na supstrat uz učešće kofaktora (koenzima) koji se naziva Enzimi odgovorni za katalizovanje ovih reakcija su: Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno jedinjenje? PRIMER: Prikažite najmanje dve metaboličke reakcije kojima podleže prikazano jedinjenje. 3 90

91 PRIMER: Prikazati reakciju konjugacije ibuprofena sa glukuronskom kiselinom. ibuprofen PRIMER: Prikazati reakciju benzoeve kiseline sa glicinom; kom tipu metaboličkih reakcija pripada, koji tip veze nastaje; kakva je rastvorljivost nastalog konjugata? PRIMER: apišite i ukratko objasnite dve metaboličke reakcije za prikazano jedinjenje. 2 PRIMER: Kom tipu metaboličkih reakcija pripada prikazana reakcija? 2 2 PRIMER: Prikazati neke od mogućih metabolita p-aminosalicilne kiseline (4-amino-2-hidroksibenzoeve kiseline). PRIMER: Prikazana metabolička reakcija je l 2 l hloramfenikol 91

92 PRIMER: 2 Kojoj vrsti metaboličkih reakcija pripada prikazana reakcija? Dešava se uz katalitičko učešće Da li se rastvorljivost u vodi ovog metaboličkog proizvoda povećala ili smanjila? PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije? PRIMER: bjasnite metaboličke reakcije za prikazano jedinjenje 92

93 PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu reakcija biotransformacije pripada prikazana reakcija? Prikazati reakciju metilovanja nastalog metabolita uz učešće enzima. PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije? odeine Morphine PRIMER: za data jedinjenja prikazati proizvode: a) -dealkilovanja b) -dealkilovanja - 3 c) ω i ω-1 hidroksilacije 93

94 avesti moguće reakcije biotransformacije za prikazana jedinjenja i strukturnim formulama prikazati odgovarajuće metabolite. ZA PRIKAZA JEDIJEJE BJAITE KJI U METABLIČKI PUTEVI MGUĆI: ZA PRIKAZAA JEDIJEJA, BJAITE KJI U METABLIČKI PUTEVI MGUĆI: 94

95 BJAITE KJI U METABLIČKI PUTEVI MGUĆI: Prikazati 3 različite reakcije II faze biotransformacije (konjugacije) kojima podleže sledeće jedinjenje i imenovati enzime koji učestvuju u ovim reakcijama: Prikažite 2 proizvoda reakcija II faze biotransformacije p-aminosalicilne kiseline, koji će biti manje rastvorljivi u vodi od polaznog jedinjenja. Imenujte dve reakcije biotransformacije lekova koje za rezultat imaju smanjenu rastvorljivost metabolita u vodi u odnosu na polazno jedinjenje Za prikazano jedinjenje navedite sve moguće reakcije biotransformacije i napišite strukturne formule po 2 metabolita I i II faze. 95