NAH Membered Rings Containing 1 Heteroatom 4 Μελείς Δακτύλιοι με 1 Ετεροάτομο

Transcript

1 4 Membered ings Containing 1 eteroatom 4 Μελείς Δακτύλιοι με 1 Ετεροάτομο A013 Less train & Less eactive than 3 membered analogues Λιγότερη Τάση & Λιγότερο Δραστικοί από τους 3-μελείς xetane Azetidine Preparation: - Παρασκευή: 1) Intramolecular 2 type rxn - Ενδομοριακή 2 τύπου αντίδραση Possible competing rxns... - Πιθανές ανταγωνιστικές αντιδράσεις... πχ Ts K Ts Trans Coplanar elationship Τρανς Ομοεπίπεδες Αλληλεπιδράσεις

2 Azetidines similarly prepared A014 Br Ts 2 a Ts 2 a Ts Ts Also Photochemical π 2s π 2s CA rxns CA rxns of C= and olefins (Paterno-Buchi eaction) X hv X X =,,,? β-lactam Antibiotics (Penicillin, Cephalosporin) Based on azetidinone structure: istory of Penicillin: Fleming, observed microbial antagonism in penicillium fungii. Isolated by Florey & Chain tructural Elucidation by obinson (xford) &. B. Woodward (arvard). eg. Penicillin G a Ph : C 2 a otes: 1) β-lactam ring 2) fused 5 membered ring containing. Συμπυκνωμένοι 5-μελείς δακτύλιοι που περιέχουν. 3) V-shaped; convex and concave faces V-σχήματος.κυρτές και κοίλες μορφές

3 eactivity of β-lactams (Azetidin-2-ones) Δραστικότητα β-λακταμών (Αζετιδιν-2-όνες) When is an amide T an amide? Πότε ένα αμίδιο Δεν είναι αμίδιο; A015 ormal amides: ydrolysis not easy; C- bond strong, strong resonance contribution Κανονικά αμίδια: Όχι εύκολη υδρόλυση. Δυνατός C- δεσμός, ισχυρή συνεισφορά δεσμών συντονισμού double bond character 1 1 & Planar owever: Όμως: β - lactam ring β - λακταμικός δακτύλιος Χαρακτήρας διπλού δεσμού & Επίπεδο A Double bond introduces extra IG TAI. tructure B not a mojor contributor Ο διπλός δεσμός προκαλεί επιπλέον ΤΑΣΗ ΔΑΚΤΥΛΙΟΥ. Δομή Β, μικρή συνεισφορά. β-lactam are "amino-ketones" rather than amides: Οι β-λακτάμες συμπεριφέρονται ως "άμινο-κετόνες" αντί ως αμίδια: Alkaline conditions: xn of Penicillin G with Dilute aq. a Αλκαλικές συνθήκες: Αντίδραση Πενικιλίνης G με Αραιωμένο υδ. a G C 2 a 2 x a a 2 C uffer ing opening Υποφέρουν από διάσπαση δακτυλίου B G 5-Membered ring assists ring opening due to added strain. Οι 5-μελείς δακτύλιοι βοηθούν τη διάσπαση δακτυλίου λόγο αυξημένης τάσης. This is over come by 6-membered ring: eg. Cephalosporins C Αυτό ξεπερνιέται με τον 6-μελή δακτύλιο: πχ. Κεφαλοσπορίνη C C 2 a Enzymes called β-lactamases destroy β-lactam ring; mechanism for developing resistance to Penicillin. educed ing strain of 6-membered Cephalosporins makes β-lactam ring less susceptible to ring opeining. Τα ένζυμα β-λακταμάσες καταστρέφουν το β-λακταμικό δακτύλιο, μηχανισμός ανάπτυξης αντίστασης στη Πενικιλίνη. Η μειωμένη τάση δακτυλίου των 6-μελών Κεφαλοσπορινών κάνει το β-λακταμικό δακτύλιο ευάλωτο στη διάσπαση δακτυλίου. G C 2 a

4 With Acids - Με Οξέα GP Amide - GP Αμίδιο A016 Bn C 2 Me Bn C 2 2 C Bn C 2 ynthesis of β-lactams - Σύνθεση β-λακταμών 1) Intramolecular Cyclisation of β-hydroxy acids and esters fails (too strained!) 1) Η ενδομοριακή κυκλοποίηση β-υδροξύ οξέων και εστέρων αποτυγχάνει (μεγάλη τάση!) C 2 Me Intermolecular amide formation major pathway Διαμορικός σχηματισμός αμιδίου κύρια μέθοδος Template directed cyclisation cf.b. Woodward synthesis of Cephalosporin C Κατευθυνόμενη κυκλοποίηση πχ σύνθεση.b. Woodward Κεφαλοσπορίνης C tbu 2 C Al 3 Me 2 C 2 tbu 2 C tbu 2 C Me Al Tri(isobutyl) aluminium coordinates to both C= and 2 and acts as reagent (base) and template! Το τρι(ισοβουτυλικο)αλουμίνιο συμπλοκοποιείται με το C= και το 2 και δρα ως αντιδραστήριο (βάση) και υπόστρωμα!

5 2) Cycloaddition eactions (π 2s, π 2a ) Thermally Allowed Αντιδράσεις Κυκλοποίησης (π 2s, π 2a ) Θερμικός Επιτρεπτές A017 a) Vertical Approach - Κάθετη Προσέγγιση 3 3 C 2 Me 3 C ketene (reactive intermediate) κετένιο (δραστικό ενδιάμεσο) C 2 Me b) orizontal Approach - Οριζόντια Προσέγγιση C 2 2 B: Markownikoff rientation ΝΒ: Προσανατολισμός Markownikoff ac 3 / a 2 2 3, 2

6 3) Penicillin - Cephalosporin ring expansion Πενικιλίνη - Κεφαλοσπορίνη διεύρυνση δακτυλίου A018 via sulfoxide pyrrolysis μέσω πυρόλυση σουλφοξειδίου Penicillin G CEAP (microbiological fermentation) ideal starting material Πενικιλίνη G ΦΘΗΝΟ (μικροβιολογική ζύμωση) ιδανικό αρχικό αντιδραστήριο GP Amide - tep 1 - Στάδιο 1 Bonds with I 4 GP Aμιδικοί - C C 2 Me ai 4 p 6-8 tep 2 eat with trace of and Py Στάδιο 2 Θερμένεται με ίχνη και Py C C 2 Me C Δ 3 P 4, Py C C 2 Me Δεσμοί με I 4 more hindred β sulfoxide is formed. Tetrahedral, o interconversion. Σχηματίζεται ένα πιο παρεμποδισμένο β σουλφοξείδιο. Τετράεδρο, Καθόλου μετατροπή. C 2 Me [2,3] sigmatropic [2,3] σιγματοτροπική via ulfenic acid μέσω Σουλφενικού οξέος C C 2 Me C C 2 Me C Py C 2 Me

7